Monografia substancji czynnej
Kobicystat
Cobicistatum
Informacje przedstawione w monografii substancji zostały opracowane na podstawie wybranych Charakterystyk Produktów Leczniczych (ChPL) leków zawierających tę substancję. W związku z tym, że niektóre sekcje różnych produktów leczniczych mogą nieść niekoniecznie spójne informacje na temat tej substancji, aktualna ChPL danego preparatu pozostaje zawsze ostatecznym i wiążącym źródłem informacji o leku. Po najechaniu na zdanie pojawiają się przypisy ze źródłem ChPL produktu.
Monografia
Kobicystat jest selektywnym inhibitorem cytochromów P450 należących do podrodziny CYP3A. Farmakologiczny wzmacniacz (booster): hamowanie metabolizmu zależnego od CYP3A zwiększa ekspozycję układową substratów CYP3A (np. atazanawiru lub darunawiru), które mają ograniczoną biodostępność po podaniu doustnym i krótki okres półtrwania z powodu metabolizmu zależnego od CYP3A. Sam nie wykazuje aktywności przeciwwirusowej: nie ma wykrywalnego działania przeciwwirusowego przeciwko HIV-1, HBV lub HCV i nie antagonizuje działania przeciwwirusowego inhibitorów HIV.
Wzmacnianie farmakokinetyki (booster) inhibitorów proteazy HIV-1: jako środek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne atazanawiru w dawce 300 mg raz na dobę lub darunawiru w dawce 800 mg raz na dobę jako część przeciwretrowirusowej terapii skojarzonej u zakażonych HIV-1 dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej. Ograniczenia masy ciała: co najmniej 35 kg w przypadku równoczesnego podawania z atazanawirem lub co najmniej 40 kg w przypadku równoczesnego podawania z darunawirem.
Wyłącznie w skojarzeniu z atazanawirem lub darunawirem; konieczne zapoznanie się z charakterystyką atazanawiru lub darunawiru. Droga podania: doustnie, raz na dobę, z pożywieniem; tabletki nie żuć ani nie rozgniatać. Dorośli: dawka 150 mg raz na dobę; z atazanawirem 300 mg raz na dobę lub darunawirem 800 mg raz na dobę. Młodzież ≥12 lat i o masie ≥35 kg: 150 mg raz na dobę w skojarzeniu z atazanawirem 300 mg raz na dobę lub darunawirem 800 mg raz na dobę. Pominięta dawka: jeśli od zwykłej pory minęło mniej niż 12 godzin – przyjąć jak najszybciej z pożywieniem i powrócić do schematu; jeśli minęło więcej niż 12 godzin – pominąć i powrócić do zwykłego schematu. Niewydolność nerek: nie jest konieczne dostosowanie dawki, również w ciężkiej niewydolności nerek. Brak zaleceń u pacjentów dializowanych (nie badano). Nie rozpoczynać przy klirensie kreatyniny poniżej 70 ml/min, jeśli którykolwiek jednocześnie podawany lek (np. emtrycytabina, lamiwudyna, dizoproksyl tenofowiru lub adefowir) wymaga dostosowania dawki wg klirensu kreatyniny. Niewydolność wątroby: nie jest konieczne dostosowanie dawki w lekkiej (Child-Pugh A) i umiarkowanej (Child-Pugh B) niewydolności wątroby. Nie zaleca się stosowania w ciężkiej niewydolności wątroby (Child-Pugh C) – nie badano. Podeszły wiek: brak danych pozwalających na zalecenia dotyczące dawkowania powyżej 65 lat. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności z atazanawirem u dzieci w wieku od 0 do poniżej 12 lat lub o masie mniejszej niż 35 kg; z darunawirem – u dzieci w wieku od 0 do poniżej 12 lat lub o masie mniejszej niż 40 kg.
Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne stosowanie z lekami o klirensie silnie zależnym od CYP3A, których wzrost stężenia w osoczu grozi ciężkimi lub zagrażającymi życiu działaniami niepożądanymi - alfuzosyna - amiodaron i chinidyna - pochodne sporyszu (dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina) - lowastatyna i symwastatyna - pimozyd i lurazydon - syldenafil w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego - midazolam doustny i triazolam - silne induktory CYP3A z uwagi na ryzyko utraty skuteczności terapeutycznej - karbamazepina, fenobarbital, fenytoina - ryfampicyna - dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) - eteksylan dabigatranu (substrat glikoproteiny P) Ostrożnie: - ciężka niewydolność wątroby (stopień C wg Child-Pugha) – brak badań, stosowanie niezalecane - nie rozpoczynać terapii przy klirensie kreatyniny poniżej 70 ml/min, gdy równocześnie podawane leki wymagają dostosowania dawki wg klirensu kreatyniny (np. emtrycytabina, lamiwudyna, dizoproksyl tenofowir, adefowir) - nie rozpoczynać terapii w ciąży (w II i III trymestrze zmniejszona ekspozycja na atazanawir lub darunawir, ryzyko niepowodzenia wirusologicznego i przeniesienia HIV na dziecko) - jednoczesne stosowanie z innymi produktami zawierającymi kobicystat lub z rytonawirem - stosowanie jako środek wzmacniający inne inhibitory proteazy HIV-1 lub inne leki przeciwretrowirusowe wymagające wzmocnienia - przejście z rytonawiru na kobicystat – ostrożność w pierwszych dwóch tygodniach, zwłaszcza gdy dawki leków współpodawanych dostosowywano podczas stosowania rytonawiru - jednoczesna antykoncepcja estrogenowa – zmniejszenie stężenia etynyloestradiolu, zaleca się alternatywne lub dodatkowe metody antykoncepcji - jednoczesne podawanie drospirenonu/etynyloestradiolu – ryzyko hiperkaliemii, wskazane monitorowanie kliniczne
Profil działań niepożądanych kobicystatu (jako środka wzmacniającego farmakokinetykę atazanawiru) zdominowany przez objawy związane ze zwiększonymi stężeniami bilirubiny. Bardzo często: zażółcenie białkówek oczu; nudności; żółtaczka. Często: hiperglikemia, zwiększony apetyt; bezsenność, niezwykłe sny; ból głowy, zawroty głowy, senność, zaburzenia smaku; wymioty, biegunka, niestrawność, ból brzucha, rozdęcie brzucha, wzdęcia, suchość w jamie ustnej; hiperbilirubinemia; wysypka; zmęczenie. Niezbyt często: depresja, zaburzenia snu; świąd; ból mięśni; kamica nerkowa, krwiomocz, białkomocz; gorączka, astenia. Zaburzenia nerek: kobicystat zmniejsza oszacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania kanalikowego wydzielania kreatyniny. Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy wynikające wyłącznie z działania hamującego kobicystatu zazwyczaj nie przekracza 0,4 mg/dl. Zmniejszenie oszacowanego klirensu kreatyniny następuje w początkowym okresie leczenia, po czym ulega stabilizacji. Wpływ na wątrobę: hiperbilirubinemia (>1 x górnej granicy normy) występowała bardzo często – u 97,7% pacjentów w grupie atazanawiru wzmocnionego kobicystatem przez 144 tygodnie leczenia. Zwiększenie >3 x górnej granicy normy aktywności aminotransferazy alaninowej lub asparaginianowej odnotowano u 12,8% pacjentów w grupie wzmocnionej kobicystatem.
Ciąża: dane kliniczne dotyczące stosowania u kobiet w ciąży są bardzo ograniczone lub niedostępne; w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Skojarzenie z atazanawirem lub darunawirem w ciąży zmniejsza ekspozycję na te leki, co może zwiększać ryzyko niepowodzenia wirusologicznego oraz przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko; z tego względu takiego skojarzenia nie należy rozpoczynać w ciąży, a w razie zajścia w ciążę podczas terapii należy zastąpić je alternatywnym schematem leczenia. Laktacja: przeciwwskazany – przenikanie do mleka ludzkiego nie jest znane, natomiast w badaniach na zwierzętach wykazano przenikanie kobicystatu/metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci, dlatego nie należy stosować podczas karmienia piersią. Ponadto w celu uniknięcia przeniesienia HIV zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły piersią. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi; w badaniach na zwierzętach nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność.
Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. W trakcie stosowania schematów zawierających kobicystat obserwowano zawroty głowy.
Wchłanianie: po podaniu doustnym z pożywieniem maksymalne stężenia w osoczu osiągane po ok. 4 h. Ekspozycja nieliniowa, większa niż proporcjonalna do dawki w zakresie 50–400 mg, zgodnie z profilem inhibitora CYP3A. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza 97–98%; stosunek stężenia w osoczu do stężenia we krwi średnio 2. Metabolizm: utlenianie przez CYP3A (w większym stopniu) i CYP2D6 (w mniejszym stopniu); bez glukuronidacji. Postać niezmieniona stanowi 99% radioaktywności krążącej we krwi. Metabolity występują w małych stężeniach w moczu i kale i nie przyczyniają się do hamowania CYP3A. Eliminacja: głównie z kałem – 86% dawki odzyskiwane w kale, 8,2% w moczu. Mediana końcowego okresu półtrwania w osoczu ok. 3–4 h. Niewydolność nerek: w badaniu u osób z ciężką niewydolnością nerek (szacowany klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic farmakokinetycznych względem osób zdrowych, co odpowiada małemu klirensowi nerkowemu. Niewydolność wątroby: głównie metabolizowany i wydalany przez wątrobę. Przy umiarkowanej niewydolności (klasa B wg Child-Pugha) brak klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych; nie ma konieczności dostosowania dawki w lekkiej lub umiarkowanej niewydolności. Brak danych dla ciężkiej niewydolności wątroby (klasa C wg Child-Pugha). Populacje szczególne: farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku (≥65 lat) nie została w pełni oceniona. Brak istotnych klinicznie różnic farmakokinetycznych zależnych od płci i pochodzenia etnicznego.