Kobimetynib

Lek przeciwnowotworowy z grupy inhibitorów kinazy białkowej (kod ATC L01EE02). Kobimetynib jest odwracalnym, selektywnym, allosterycznym inhibitorem podawanym doustnie, który hamuje szlak kinazy MAP (MAPK) poprzez działanie skierowane na kinazy MEK1 i MEK2, co skutkuje zahamowaniem fosforylacji kinaz ERK1 i ERK2. Poprzez hamowanie węzła sygnalizacyjnego MEK1/2 hamuje proliferację komórki aktywowaną przez szlak MAPK. Skojarzenie z wemurafenibem: w modelach przedklinicznych jednoczesne działanie skierowane przeciwko zmutowanym białkom BRAFV600 i białkom MEK w komórkach czerniaka hamuje reaktywację szlaku MAPK poprzez MEK1/2, co powoduje silniejsze hamowanie sygnalizacji wewnątrzkomórkowej i mniejsze namnażanie komórek guza.

Nieresekcyjny lub przerzutowy czerniak z mutacją V600 genu BRAF u dorosłych – w skojarzeniu z wemurafenibem.

Stosowany w skojarzeniu z wemurafenibem; leczenie powinno być wdrażane i nadzorowane przez wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem należy potwierdzić zwalidowanym testem obecność mutacji BRAF V600 w komórkach czerniaka. Dawka: 60 mg (3 tabletki po 20 mg) raz na dobę, w cyklach 28-dniowych; raz na dobę przez 21 kolejnych dni (dni 1–21 – okres leczenia), po czym siedmiodniowa przerwa (dni 22–28); każdy kolejny cykl rozpoczyna się po zakończeniu tej przerwy. Droga podania: doustnie; tabletki połyka się w całości, popijając wodą, niezależnie od posiłku. Czas trwania: do czasu utraty korzyści z leczenia lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Dawka pominięta/wymioty: pominiętą dawkę można przyjąć do 12 godzin przed kolejną, aby zachować schemat raz na dobę. W razie wymiotów po podaniu nie przyjmuje się w danym dniu dodatkowej dawki; następnego dnia kontynuacja wg zaleceń. Modyfikacja dawki – zasady ogólne: decyzja o zmniejszeniu dawki jednego lub obu leków zależy od oceny bezpieczeństwa i tolerancji u danego pacjenta; modyfikacja kobimetynibu jest niezależna od modyfikacji wemurafenibu. Dawki pominiętej z powodu toksyczności nie uzupełnia się, a zmniejszonej dawki nie zwiększa się później. Toksyczność wg CTC-AE: stopień 1. lub tolerowany stopień 2. – bez redukcji, kontynuacja 60 mg raz na dobę. Nietolerowany stopień 2. lub stopień 3./4.: pierwsze wystąpienie – przerwać do złagodzenia objawów do stopnia ≤1., wznowić 40 mg raz na dobę (2 tabletki); drugie wystąpienie – przerwać do stopnia ≤1., wznowić 20 mg raz na dobę (1 tabletka); trzecie wystąpienie – rozważyć zaprzestanie stosowania. Krwotok: zdarzenia stopnia 4. lub krwotok mózgowy – przerwać leczenie; definitywnie zakończyć w razie krwotoku przypisywanego leczeniu. Stopień 3. – przerwać leczenie na czas oceny; wznowienie zależnie od oceny sytuacji klinicznej (brak danych o skuteczności modyfikacji dawki w przypadku krwotoku). Zaburzenie czynności lewej komory: należy rozważyć zakończenie terapii, jeśli objawy sercowe w ocenie lekarza wiążą się z leczeniem i nie ustępują po czasowej przerwie. W przypadku objawowego zmniejszenia LVEF – przerwanie leczenia na 4 tygodnie, a przy wznowieniu redukcja dawki (pierwsze wystąpienie 40 mg, drugie 20 mg, trzecie – zakończenie leczenia). Rabdomioliza i zwiększenie CPK: rabdomioliza lub objawowe zwiększenie aktywności CPK – przerwać leczenie; jeśli nasilenie nie zmniejszy się w ciągu 4 tygodni, definitywnie zakończyć. Jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się o co najmniej jeden stopień w ciągu 4 tygodni, można wznowić w dawce zmniejszonej o 20 mg, jeśli istnieją wskazania kliniczne, z uważną obserwacją. Bezobjawowe zwiększenie CPK: stopień 4. – przerwać; jeśli aktywność CPK nie zmniejszy się do stopnia ≤3. w ciągu 4 tygodni, definitywnie zakończyć. Po poprawie do stopnia ≤3. w ciągu 4 tygodni – wznowić w dawce zmniejszonej o 20 mg, jeśli istnieją wskazania kliniczne, z uważną obserwacją. Stopień ≤3. – po wykluczeniu rabdomiolizy modyfikacja dawki nie jest konieczna. Nieprawidłowe parametry wątrobowe: stopień 1. i 2. – kontynuacja w przepisanej dawce. Stopień 3. – kontynuacja w przepisanej dawce. Stopień 4. – przerwać; po poprawie do stopnia ≤1. w ciągu 4 tygodni wznowić w dawce zmniejszonej o 20 mg. Zakończyć leczenie, jeśli w ciągu 4 tygodni nie nastąpi poprawa do stopnia ≤1. lub gdy dojdzie do nawrotu toksyczności stopnia 4. po wstępnej poprawie. Nadwrażliwość na światło: stopień ≤2. (tolerowany) – leczenie podtrzymujące. Stopień 2. nietolerowany lub ≥3. – przerwać do złagodzenia objawów do stopnia ≤1.; wznowienie bez zmiany dawki. Wysypka: stopień ≤2. (tolerowany) – leczenie podtrzymujące, kontynuacja bez modyfikacji dawki. Wysypka trądzikopodobna stopnia 2. nietolerowana lub ≥3. – postępowanie wg ogólnych zaleceń modyfikacji dawki. Wysypka nietrądzikopodobna lub grudkowo-plamista stopnia 2. nietolerowana lub ≥3. – można kontynuować bez zmian, jeśli istnieją wskazania kliniczne. Wydłużenie QT: przy QTc powyżej 500 ms modyfikacja dawki kobimetynibu nie jest konieczna. Populacje szczególne: wiek ≥65 lat – bez dostosowania dawki. Łagodne lub umiarkowane zaburzenie czynności nerek – modyfikacja niezalecana. Ciężkie zaburzenie czynności nerek – zachować ostrożność. Zaburzenie czynności wątroby jakiegokolwiek stopnia – bez dostosowania dawki, lecz z zachowaniem ostrożności. U dzieci i młodzieży poniżej 18 lat brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - ryzyko zdarzeń krwotocznych, w tym dużych krwotoków, zwłaszcza przy przerzutach do mózgu oraz jednoczesnym stosowaniu leków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych - retinopatia surowicza, w tym chorioretinopatia i odwarstwienie siatkówki - zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory - nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych, zwłaszcza wzrost AlAT, AspAT i ALP - rabdomioliza u pacjentów otrzymujących leczenie - zwiększenie aktywności CPK stopnia 3. i 4., w tym bezobjawowe, przy skojarzeniu z wemurafenibem - ciężka biegunka stopnia ≥3. - jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A - wydłużenie odstępu QTc powyżej 500 ms - dziedziczna nietolerancja galaktozy, wrodzony niedobór laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Metabolizm i transport: kobimetynib jest metabolizowany przez CYP3A oraz jest substratem glikoproteiny P (P-gp). Kobimetynib jest metabolizowany przez CYP3A; u zdrowych osób AUC dla kobimetynibu zwiększyło się około siedmiokrotnie w obecności silnego inhibitora CYP3A (itrakonazolu); stopień tej interakcji może być potencjalnie mniejszy u pacjentów. Inhibitory CYP3A: należy unikać podawania silnych inhibitorów CYP3A w czasie stosowania kobimetynibu. Do silnych inhibitorów CYP3A należą m.in. rytonawir, kobicystat, telaprewir, lopinawir, itrakonazol, worykonazol, klarytromycyna, telitromycyna, pozakonazol, nefazodon oraz sok grejpfrutowy. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A i kobimetynibu, bezpieczeństwo powinno być uważnie monitorowane. Przy krótkotrwałym stosowaniu takiego inhibitora (7 dni lub krócej) należy rozważyć przerwanie leczenia kobimetynibem podczas przyjmowania inhibitora. Ostrożność wymagana także przy umiarkowanych inhibitorach CYP3A – należą do nich m.in. amiodaron, erytromycyna, flukonazol, mikonazol, diltiazem, werapamil, delawirdyna, amprenawir, fosamprenawir, imatynib – z uważnym monitorowaniem bezpieczeństwa pacjentów. Natomiast kobimetynib może być podawany ze słabymi inhibitorami CYP3A bez dostosowywania dawki. Induktory CYP3A: jednoczesne podanie silnego induktora CYP3A prawdopodobnie powoduje zmniejszenie ekspozycji na kobimetynib. Należy unikać jednoczesnego stosowania kobimetynibu i umiarkowanych lub silnych induktorów CYP3A (np. karbamazepiny, ryfampicyny, fenytoiny i dziurawca zwyczajnego); warto rozważyć substancje alternatywne o minimalnej indukcji lub bez indukcji CYP3A, gdyż znaczące zmniejszenie stężenia kobimetynibu może osłabić jego skuteczność. Inhibitory P-gp: jako substrat glikoproteiny P, kobimetynib może osiągać wyższe stężenia w osoczu przy jednoczesnym przyjmowaniu inhibitorów P-gp, takich jak cyklosporyna i werapamil. Wpływ kobimetynibu na inne leki: w badaniu klinicznym u pacjentów z rakiem stężenia midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A) i dekstrometorfanu (wrażliwego substratu CYP2D6) nie zmieniły się pod wpływem kobimetynibu. Dane in vitro sugerują natomiast, że kobimetynib może być induktorem CYP1A2, a zatem może zmniejszać ekspozycję na substraty tego enzymu, np. teofilinę. Ponadto kobimetynib jest umiarkowanym inhibitorem białka oporności raka piersi (BCRP) – nie można wykluczyć istotnego klinicznie hamowania BCRP w jelitach. W badaniach in vitro wykazano też, że kobimetynib jest słabym inhibitorem wątrobowych transporterów wychwytu OATP1B1, OATP1B3 i OCT1, choć znaczenie kliniczne tego nie zostało dotychczas zbadane. Skojarzenie z wemurafenibem: brak dowodów na klinicznie istotną interakcję między kobimetynibem a wemurafenibem u pacjentów z nieresekcyjnym lub przerzutowym czerniakiem, dlatego nie jest zalecane dostosowywanie dawki.

Bardzo często: biegunka, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej; nadwrażliwość na światło (obejmująca reakcje nadwrażliwości na światło, oparzenia słoneczne, posłoneczne zapalenie skóry, elastozę posłoneczną); wysypka, wysypka plamistogrudkowa, trądzikowe zapalenie skóry, hiperkeratoza, świąd, suchość skóry; retinopatia surowicza, nieostre widzenie; nadciśnienie, krwotok; gorączka, dreszcze, obrzęki obwodowe; niedokrwistość. W badaniach diagnostycznych: zwiększenie aktywności CPK we krwi, zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, gammaglutamylotransferazy (GGT) oraz ALP we krwi. Często: rak kolczystokomórkowy skóry, rogowiak kolczystokomórkowy; odwodnienie, hipofosfatemia, hiponatremia, hiperglikemia; zaburzenia widzenia; zapalenie płuc; zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi. Niezbyt często: rabdomioliza. Krwotok: krwawienia zgłaszano częściej w grupie skojarzenia z wemurafenibem (13% wobec 7%); w większości zdarzenia stopnia 1. lub 2. i inne niż ciężkie. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano poważne zdarzenia krwotoczne, w tym krwawienie śródczaszkowe i z przewodu pokarmowego. Ryzyko krwotoku może wzrastać przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych. Nadwrażliwość na światło: częstsza w grupie skojarzonej (47% wobec 35%), w większości stopnia 1. lub 2., zdarzenia stopnia ≥3. u 4% pacjentów. W monoterapii kobimetynibem nie obserwowano oznak nadwrażliwości na światło. Retinopatia surowicza: obejmuje chorioretinopatię i odwarstwienie siatkówki; w razie nowych lub nasilających się zaburzeń widzenia zalecane badanie okulistyczne. Zaburzenia czynności lewej komory: odnotowano zmniejszenie LVEF względem stanu wyjściowego. Nieprawidłowe parametry czynności wątroby: obserwowano nieprawidłowe wartości, w szczególności aktywności AlAT, AspAT i ALP. Częściej raportowano bezobjawowe zwiększenie aktywności CPK w grupie skojarzonej niż w grupie z wemurafenibem i placebo.

Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach obserwowano obumieranie zarodków oraz wady rozwojowe dużych naczyń krwionośnych i czaszki u płodów. Nie należy stosować w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne, po dokładnym rozważeniu korzyści dla matki i ryzyka dla płodu. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy kobimetynib przenika do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) niemowląt. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub leczenia podejmuje się, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Antykoncepcja: u kobiet w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie dwóch skutecznych metod antykoncepcji (np. prezerwatywa lub inne metody barierowe, z substancją plemnikobójczą, jeżeli dostępna) w trakcie leczenia oraz przez co najmniej trzy miesiące po jego zakończeniu. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi; nie prowadzono badań płodności u zwierząt, choć obserwowano niepożądane działanie na narządy rozrodcze. Znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Kobimetynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W badaniach klinicznych zgłaszano zaburzenia widzenia u niektórych pacjentów leczonych kobimetynibem. Zaleca się powstrzymanie od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn w razie wystąpienia zaburzeń widzenia lub jakichkolwiek innych działań niepożądanych mogących wpłynąć na te czynności.

Wchłanianie i biodostępność: po podaniu doustnym wchłanianie umiarkowanie szybkie, mediana Tmax ~2,4 h; biodostępność bezwzględna ~45,9%. Frakcja wchłonięta ~88%, co wskazuje na duże wchłanianie i nasilony efekt pierwszego przejścia. Współczynnik kumulacji w stanie stacjonarnym ~2,4. Farmakokinetyka liniowa w zakresie dawek ~3,5–100 mg. Pokarm (posiłek wysokotłuszczowy) nie zmienia farmakokinetyki; może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza ~94,8% in vitro; brak preferencyjnego wiązania z erytrocytami (stosunek krew/osocze 0,93). Pozorna objętość dystrybucji u pacjentów z rakiem ~806 l. Substrat P-gp in vitro. Metabolizm: główne szlaki to utlenianie z udziałem CYP3A oraz glukuronidacja przez UGT2B7. Związkiem dominującym w osoczu jest niezmieniony kobimetynib; nie stwierdzono metabolitów utleniania >10% radioaktywności ani metabolitów swoistych dla człowieka. Wydalanie w postaci niezmienionej z kałem i moczem odpowiednio 6,6% i 1,6% dawki – nasilony metabolizm, minimalne wydalanie nerkowe. In vitro nie hamuje OAT1, OAT3 ani OCT2. Eliminacja: w znacznym stopniu metabolizowany i wydalany z kałem. W ciągu 17 dni odzyskano średnio 94% dawki. Średni pozorny klirens u pacjentów z rakiem po dawce doustnej 60 mg ~13,8 l/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu doustnym ~43,6 h (zakres 23,1–69,6 h). Całkowita eliminacja z krążenia po zakończeniu leczenia może trwać do 2 tygodni. Zaburzenia czynności nerek: substancja jest w znacznym stopniu metabolizowana, a przez nerki wydalana minimalnie. Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają na ekspozycję; dotyczy to klirensu kreatyniny 60 do <90 ml/min (łagodne) oraz 30 do <60 ml/min (umiarkowane). Dane dotyczące ciężkich zaburzeń czynności nerek są nieliczne. Zaburzenia czynności wątroby: po dawce pojedynczej ekspozycja na całkowitą dawkę podobna przy łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach (Child-Pugh A i B) w porównaniu z osobami zdrowymi. Przy ciężkich zaburzeniach (Child-Pugh C) ekspozycja na całkowitą dawkę mniejsza (stosunek średnich geometrycznych AUC0-∞ 0,69), różnicy nie uznano za klinicznie istotną. Ekspozycja na kobimetynib niezwiązany podobna przy łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach, natomiast przy ciężkiej niewydolności wątroby ~2-krotnie większa. Populacje szczególne: płeć, rasa, pochodzenie etniczne oraz wyjściowy stan sprawności ECOG nie wpływają na farmakokinetykę; wiek i masa ciała okazały się statystycznie istotne (odpowiednio dla klirensu i objętości dystrybucji), lecz bez klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję w stanie stacjonarnym. U pacjentów w wieku ≥65 lat wiek nie wpływa na ekspozycję.