Kofeina

Psychoanaleptyk, pochodna ksantyny (metyloksantyna); strukturalnie zbliżona do teofiliny i teobrominy. Większość działań wynika z antagonizmu receptorów adenozynowych, zarówno podtypu A1, jak i A2A, wykazanego w badaniach wiązania receptorowego w stężeniach zbliżonych do terapeutycznych. Działanie farmakodynamiczne: głównym efektem jest pobudzenie OUN. Stanowi to podstawę skuteczności w bezdechu wcześniaków; proponowane mechanizmy obejmują: stymulację ośrodka oddechowego, zwiększenie wentylacji minutowej, obniżenie progu reakcji na hiperkapnię, nasilenie odpowiedzi na hiperkapnię, zwiększenie napięcia mięśni szkieletowych, zmniejszenie zmęczenia przepony, przyspieszenie metabolizmu oraz zwiększenie zużycia tlenu.

Bezdech pierwotny u wcześniaków.

Leczenie inicjowane i prowadzone pod nadzorem lekarza doświadczonego w intensywnej opiece noworodków, wyłącznie na oddziale intensywnej opieki noworodków wyposażonym w urządzenia do nadzoru i monitorowania. Noworodki urodzone przedwcześnie (bezdech wcześniaków): Wcześniej nieleczeni – dawka nasycająca 20 mg cytrynianu kofeiny/kg mc. w wolnej infuzji dożylnej trwającej 30 minut, za pomocą pompy infuzyjnej strzykawkowej lub innego urządzenia z możliwością pomiaru. Następnie po przerwie 24-godzinnej dawka podtrzymująca 5 mg/kg mc. co 24 godziny w wolnej infuzji trwającej 10 minut. Alternatywnie dawki podtrzymujące 5 mg/kg mc. doustnie co 24 godziny, np. przez sondę nosowo-żołądkową. Przeliczenie: dawka kofeiny stanowi połowę dawki cytrynianu kofeiny (20 mg cytrynianu kofeiny odpowiada 10 mg kofeiny). Niedostateczna reakcja kliniczna: u noworodków urodzonych przedwcześnie przy niedostatecznej reakcji na zalecaną dawkę nasycającą można po 24 godzinach podać drugą dawkę nasycającą maks. 10–20 mg/kg mc. W razie niewystarczającej reakcji można rozważyć większą dawkę podtrzymującą 10 mg/kg mc., z uwzględnieniem możliwości kumulacji kofeiny w związku z jej długim okresem półtrwania u wcześniaków oraz narastającej zdolności metabolizowania kofeiny wraz z wiekiem noworodka liczonym od daty ostatniej miesiączki przed zapłodnieniem. Stężenie kofeiny w osoczu należy monitorować, jeśli jest to klinicznie wskazane. Przy braku odpowiedniej reakcji na drugą dawkę nasycającą lub dawkę podtrzymującą 10 mg/kg/dobę rozpoznanie bezdechu wcześniaków może wymagać ponownej weryfikacji. Modyfikacja dawki i monitorowanie: okresowe monitorowanie stężenia kofeiny w osoczu może być konieczne przy niepełnej reakcji klinicznej lub objawach toksyczności. Zmiana dawki może być wymagana po rutynowym monitorowaniu stężeń kofeiny w osoczu w sytuacjach ryzyka, m.in. u wcześniaków urodzonych znacznie przed terminem. Sposób podania: możliwe podanie w infuzji dożylnej lub doustnie; niedopuszczalne podanie domięśniowe, podskórne, dooponowe oraz wewnątrzotrzewnowe. Podanie dożylne wyłącznie w kontrolowanej infuzji za pomocą pompy infuzyjnej strzykawkowej lub innego urządzenia z możliwością odmierzania dawki. Można stosować bez rozcieńczania lub rozcieńczony w jałowych roztworach do infuzji, takich jak roztwór glukozy 50 mg/ml (5%), roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) lub roztwór glukonianu wapnia 100 mg/ml (10%), bezpośrednio po pobraniu z ampułki.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - noworodki z napadami drgawkowymi, gdyż kofeina pobudza ośrodkowy układ nerwowy, a przy przedawkowaniu opisywano drgawki - noworodki z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową - nietypowe zaburzenia rytmu w zapisie kardiotokograficznym przed urodzeniem - wcześniaki z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby - ryzyko martwiczego zapalenia jelita cienkiego i okrężnicy u wcześniaków, wymagające ścisłego monitorowania - niemowlęta z refluksem żołądkowo-przełykowym, który leczenie może nasilać

U noworodków urodzonych przedwcześnie dochodzi do wzajemnej przemiany kofeiny i teofiliny, dlatego nie wolno stosować tych substancji jednocześnie. Metabolizm: głównym enzymem uczestniczącym w metabolizmie kofeiny u ludzi jest CYP1A2. Potencjalne interakcje z substancjami będącymi substratami CYP1A2 oraz z inhibitorami lub induktorami tego enzymu; jednak u noworodków urodzonych przedwcześnie metabolizm kofeiny jest ograniczony ze względu na niedojrzałość układu enzymów wątrobowych. Modyfikacja dawki: może być konieczne zmniejszenie dawki po jednoczesnym podaniu substancji zmniejszających wydalanie kofeiny (np. cymetydyna, ketokonazol), natomiast większe dawki mogą być potrzebne po podaniu substancji zwiększających wydalanie kofeiny (np. fenobarbital, fenytoina). W razie wątpliwości co do możliwych interakcji zaleca się kontrolę stężenia kofeiny w osoczu. Leki hamujące wydzielanie kwasu żołądkowego: jednoczesne podawanie z antyhistaminowymi inhibitorami receptora H2 oraz inhibitorami pompy protonowej może teoretycznie zwiększać ryzyko martwiczego zapalenia jelita cienkiego i okrężnicy. Doksapram: jednoczesne stosowanie z doksapramem może nasilać stymulujące działanie obu substancji na układ sercowo-oddechowy i ośrodkowy układ nerwowy; przy takim skojarzeniu należy bardzo dokładnie monitorować rytm serca i ciśnienie krwi.

Profil bezpieczeństwa przewidywalny na podstawie farmakologii metyloksantyn. Stymulacja OUN: drgawki, rozdrażnienie, niepokój, drżenie; wpływ na serce: częstoskurcz, arytmia, nadciśnienie, zwiększona objętość wyrzutowa; zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hiperglikemia. Nasilenie wprost proporcjonalne do dawki; może wymagać oznaczania stężenia w osoczu i redukcji dawki. Często: hiperglikemia; częstoskurcz; zapalenie żył w miejscu podania infuzji, stan zapalny w miejscu podania infuzji. Niezbyt często: drgawki; arytmia. Rzadko: reakcja nadwrażliwości. Częstość nieznana: posocznica; hipoglikemia, brak prawidłowego rozwoju i wzrostu, nietolerancja pokarmowa; rozdrażnienie, drżenie, niepokój, uszkodzenie mózgu; głuchota; zwiększenie frakcji wyrzutowej lewej komory i zwiększenie objętości wyrzutowej; zwracanie, zwiększenie aspiracji żołądkowej, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy powodujące martwicę; zwiększenie wydalania moczu, zwiększenie stężenia sodu i wapnia, zmniejszenie hemoglobiny, zmniejszenie stężenia tyroksyny. Zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy z martwicą: istnieją doniesienia o możliwym związku metyloksantyn z jego rozwojem, jednak nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy kofeiną i innymi metyloksantynami a tym powikłaniem. Zaleca się ścisłą obserwację wcześniaków w kierunku tego powikłania. Kofeina może hamować syntezę erytropoetyny, zmniejszając stężenie hemoglobiny przy długotrwałym leczeniu. Przemijające zmniejszenie stężenia tyroksyny (T4) obserwowano u niemowląt na początku leczenia, nieutrzymujące się w leczeniu podtrzymującym. Uszkodzenie mózgu, drgawki i głuchotę obserwowano częściej w grupie placebo. U wcześniaków z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek: działania niepożądane występowały częściej niż u niemowląt bez zaburzeń narządowych; najczęściej zgłaszano zaburzenia serca – częstoskurcz, w tym jeden izolowany przypadek arytmii.

Dane dotyczące ciąży ograniczają się do modeli zwierzęcych: w badaniach na zwierzętach wykazano, że kofeina podawana w dużych dawkach działa embriotoksycznie i teratogennie. Działania te nie mają znaczenia dla krótkotrwałego podawania kofeiny wcześniakom. Podobnie wpływ na zdolności rozrodcze obserwowany u zwierząt nie ma znaczenia dla wskazań u noworodków urodzonych przedwcześnie. Laktacja: ograniczone – kofeina przenika do mleka kobiecego oraz łatwo pokonuje barierę łożyskową, docierając do krążenia płodowego. Matki karmiące piersią, których noworodki leczone są kofeiną, powinny unikać żywności, napojów i leków zawierających kofeinę. U noworodków matek spożywających przed porodem duże ilości kawy wskazane jest oznaczenie wyjściowego stężenia kofeiny w osoczu przed rozpoczęciem leczenia cytrynianem kofeiny.

Brak danych w dostarczonych dokumentach.

Cytrynian kofeiny w roztworze wodnym ulega łatwej dysocjacji, a cytrynian jest szybko metabolizowany po podaniu dożylnym lub doustnym. Wchłanianie: początek działania kofeiny następuje w ciągu kilku minut od rozpoczęcia infuzji. Po podaniu doustnym 10 mg zasady kofeiny/kg mc. noworodkom urodzonym przedwcześnie maksymalne stężenie w osoczu wynosiło 6–10 mg/l, a czas do jego osiągnięcia 30 min–2 h; pokarm nie wpływa na zakres wchłaniania, ale może wydłużać czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego. Dystrybucja: kofeina szybko przenika do mózgu, a jej stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym u noworodków przedwcześnie urodzonych są zbliżone do stężeń w osoczu. Średnia objętość dystrybucji u niemowląt (0,8–0,9 l/kg) jest nieco większa niż u dorosłych (0,6 l/kg). Brak danych o wiązaniu z białkami osocza u noworodków i niemowląt; u dorosłych wiązanie in vitro wynosi ok. 36%. Kofeina łatwo przenika przez łożysko do krążenia płodowego oraz do mleka kobiecego. Metabolizm: u noworodków przedwcześnie urodzonych metabolizm jest bardzo ograniczony wskutek niedojrzałości wątrobowych układów enzymatycznych, a większość substancji czynnej wydala się z moczem. U starszych pacjentów w metabolizmie kofeiny uczestniczy izoenzym CYP1A2. U noworodków przedwcześnie urodzonych opisano interkonwersję między kofeiną a teofiliną – po podaniu teofiliny stężenie kofeiny wynosi ok. 25% teofiliny, a ok. 3–8% podanej kofeiny ulega przekształceniu do teofiliny. Eliminacja: u małych niemowląt wydalanie jest znacznie wolniejsze niż u dorosłych z powodu niedojrzałości czynności wątroby i (lub) nerek, a u noworodków klirens odbywa się niemal całkowicie drogą nerkową. Okres półtrwania oraz frakcja wydalana w postaci niezmienionej w moczu są odwrotnie proporcjonalne do wieku ciążowego/od ostatniej miesiączki. U noworodków okres półtrwania wynosi ok. 3–4 dni, a frakcja wydalana w moczu ok. 86% (w ciągu 6 dni). Po 9. miesiącu życia metabolizm zbliża się do obserwowanego u dorosłych (okres półtrwania 5 h, frakcja wydalana w moczu 1%). Zaburzenia czynności nerek/wątroby: nie prowadzono badań farmakokinetyki u noworodków z niewydolnością wątroby lub nerek. W ciężkim zaburzeniu czynności nerek, z uwagi na większe ryzyko kumulacji, konieczne jest zmniejszenie dobowej dawki podtrzymującej i modyfikacja dawki zależnie od stężenia kofeiny we krwi. U wcześniaków z cholestatycznym zapaleniem wątroby stwierdzono wydłużony okres półtrwania i zmienne zwiększenie stężenia w osoczu ponad prawidłową granicę, co nakazuje ostrożność w dawkowaniu.