Kryzotynib

Grupa: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej; kod ATC: L01ED01. Mechanizm: kryzotynib to selektywny drobnocząsteczkowy inhibitor receptorowej kinazy tyrozynowej ALK i jej wariantów onkogennych – fuzji ALK oraz wybranych mutacji ALK. Ponadto hamuje receptorową kinazę tyrozynową czynnika wzrostu hepatocytów (HGFR, c-Met), ROS1 (c-ros) oraz kinazę tyrozynową receptora RON. Działanie molekularne: zależne od stężenia hamowanie aktywności kinaz ALK, ROS1 i c-Met w testach biochemicznych oraz hamowanie fosforylacji i modulowanych kinazowo fenotypów w testach komórkowych. Wykazuje silne, selektywne hamowanie wzrostu i indukcję apoptozy w liniach komórek nowotworowych z fuzją ALK (m.in. EML4-ALK i NPM-ALK), fuzją ROS1 lub amplifikacją locus genu ALK bądź MET. Aktywność in vivo: wykazuje skuteczność przeciwnowotworową, w tym cytoredukcyjną, u myszy z ksenoprzeszczepami guzów z ekspresją białek fuzyjnych ALK; skuteczność zależna od dawki i skorelowana z hamowaniem fosforylacji białek fuzyjnych ALK w guzach. Podobnie w modelach ksenoprzeszczepowych z ekspresją fuzji ROS1 aktywność zależała od dawki i korelowała z hamowaniem fosforylacji ROS1 in vivo.

Monoterapia w onkologii. Dorośli: ALK-dodatni zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca – leczenie pierwszego rzutu; wcześniej leczony ALK-dodatni zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca; ROS1-dodatni zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca. Dzieci i młodzież (≥1 do <18 lat): nawracający lub oporny na leczenie ALK-dodatni układowy chłoniak anaplastyczny z dużych komórek (ALCL); nawrotowy lub oporny na leczenie ALK-dodatni nieoperacyjny zapalny guz miofibroblastyczny (IMT).

Terapię powinien rozpoczynać i prowadzić lekarz doświadczony w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Przed rozpoczęciem leczenia należy potwierdzić obecność ALK-dodatniego NDRP, ROS1-dodatniego NDRP, ALK-dodatniego ALCL lub ALK-dodatniego IMT. Dorośli (ALK-dodatni lub ROS1-dodatni zaawansowany NDRP): zalecany schemat to 250 mg dwa razy na dobę (500 mg na dobę), przyjmowane w sposób ciągły. Dzieci i młodzież (ALK-dodatni ALCL lub ALK-dodatni IMT): dawkę początkową ustala się na podstawie powierzchni ciała (BSA). Zalecana dawka to 280 mg/m2 pc. doustnie dwa razy na dobę, do momentu wystąpienia progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności. Postać kapsułek twardych (200 mg, 250 mg) dla BSA ≥ 1,34 m2: 1,34–1,51 m2 – 400 mg dwa razy na dobę (dobowo 800 mg); 1,52–1,69 m2 – 450 mg (dobowo 900 mg); ≥ 1,70 m2 – 500 mg (dobowo 1000 mg). Postać granulatu (20 mg, 50 mg, 150 mg): 0,38–0,46 m2 – 120 mg (dobowo 240 mg); 0,47–0,51 m2 – 140 mg (dobowo 280 mg); 0,52–0,61 m2 – 150 mg (dobowo 300 mg); 0,62–0,80 m2 – 200 mg (dobowo 400 mg); 0,81–0,97 m2 – 250 mg (dobowo 500 mg); 0,98–1,16 m2 – 300 mg (dobowo 600 mg); 1,17–1,33 m2 – 350 mg (dobowo 700 mg); nie ustalono zalecanego dawkowania u pacjentów z powierzchnią ciała mniejszą niż 0,38 m2. Podawanie dzieciom i młodzieży powinno odbywać się pod nadzorem osoby dorosłej. Dostosowanie dawki: w zależności od indywidualnego profilu bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczna przerwa w leczeniu i (lub) zmniejszenie dawki. U dorosłych zmniejszanie dawki (od 250 mg dwa razy na dobę): pierwsze zmniejszenie – 200 mg doustnie dwa razy na dobę; drugie zmniejszenie – 250 mg doustnie raz na dobę; odstawienie na stałe, jeżeli pacjent nie jest w stanie tolerować dawki 250 mg doustnie raz na dobę. Zmniejszanie dawki u dzieci i młodzieży (kapsułki, BSA ≥ 1,34 m2): 1,34–1,69 m2 – pierwsze zmniejszenie 250 mg dwa razy na dobę (dobowo 500 mg), drugie 200 mg (dobowo 400 mg); ≥ 1,70 m2 – pierwsze zmniejszenie 400 mg (dobowo 800 mg), drugie 250 mg (dobowo 500 mg). Przy nietolerancji po dwukrotnym zmniejszeniu dawki leczenie należy całkowicie przerwać. Dla postaci granulatu przewidziano analogiczne dwustopniowe zmniejszenia dawki zależne od BSA. Modyfikacje w działaniach hematologicznych (dorośli): stopień 3. – odstawić do uzyskania stopnia ≤ 2., następnie powrócić do tego samego schematu dawkowania; stopień 4. – odstawić do uzyskania stopnia ≤ 2., następnie powrócić do kolejnej mniejszej dawki. Modyfikacje w działaniach niehematologicznych (dorośli): przy zwiększeniu AlAT lub AspAT stopnia 3. lub 4. ze zwiększeniem bilirubiny całkowitej stopnia ≤ 1. – odstawić do stopnia ≤ 1. lub wartości początkowej, następnie powrócić do 250 mg raz na dobę i zwiększyć do 200 mg dwa razy na dobę przy tolerancji klinicznej. Przy zwiększeniu AlAT lub AspAT stopnia 2., 3. lub 4. z jednoczesnym zwiększeniem bilirubiny całkowitej stopnia 2., 3. lub 4. (przy braku cholestazy lub hemolizy) – odstawić na stałe. W przypadku podejrzenia ILD/zapalenia płuc odstawić, a przy rozpoznaniu ILD/zapalenia płuc związanego z leczeniem – odstawić na stałe. Wydłużenie odstępu QTc stopnia 3. – odstawić do stopnia ≤ 1., sprawdzić i w razie potrzeby skorygować stężenia elektrolitów, następnie powrócić do kolejnej mniejszej dawki; stopnia 4. – odstawić na stałe. Bradykardia stopnia 2. lub 3. (objawowa, może być ciężka i istotna klinicznie) – odstawić do uzyskania stopnia ≤ 1. lub częstości rytmu serca 60 lub więcej, ocenić jednocześnie stosowane leki powodujące bradykardię i leki przeciwnadciśnieniowe; bradykardia stopnia 4. (zagrażająca życiu) – odstawić na stałe, jeśli nie ustalono, który z jednocześnie stosowanych produktów jest przyczyną. Zaburzenia widzenia (utrata wzroku) stopnia 4. – odstawić w przypadku rozpoznania ciężkiej utraty wzroku. Modyfikacje hematologiczne u dzieci i młodzieży: zmniejszenie liczby neutrofili stopnia 4. – przy pierwszym wystąpieniu odstawić do stopnia ≤ 2., następnie wznowić kolejną mniejszą dawką; przy nawrocie powikłanym gorączką neutropeniczną lub zakażeniem – odstawić na stałe. Zmniejszenie liczby płytek krwi stopnia 3. (z jednoczesnym krwawieniem) – odstawić do uzyskania stopnia ≤ 2., a następnie wznowić tą samą dawką; stopnia 4. – odstawić do stopnia ≤ 2., wznowić kolejną mniejszą dawką, a przy nawrocie odstawić na stałe. Niedokrwistość stopnia 3. – odstawić do stopnia ≤ 2., wznowić tą samą dawką; stopnia 4. – odstawić do stopnia ≤ 2., wznowić kolejną mniejszą dawką, a przy nawrocie odstawić na stałe. Modyfikacje niehematologiczne u dzieci i młodzieży: zwiększenie AlAT lub AspAT stopnia 3. lub 4. ze zwiększeniem bilirubiny całkowitej stopnia ≤ 1. – odstawić do stopnia ≤ 1., wznowić kolejną mniejszą dawką. Wydłużenie odstępu QTc stopnia 3. – odstawić do wartości początkowej lub do QTc mniejszego niż 481 ms, następnie wznowić kolejną mniejszą dawką; stopnia 4. – odstawić na stałe. Nudności stopnia 3. (pomimo leczenia) – odstawić do ustąpienia objawów, wznowić kolejną mniejszą dawką; wymioty stopnia 3. lub 4. (pomimo leczenia) – odstawić do ustąpienia objawów, wznowić kolejną mniejszą dawką. Biegunka stopnia 3. lub 4. (pomimo leczenia) – odstawić do ustąpienia objawów, wznowić kolejną mniejszą dawką. Zaburzenia widzenia stopnia 2. – rozważyć zmniejszenie dawki. Zaburzenia widzenia stopnia 3. lub 4. (utrata wzroku, znaczne pogorszenie widzenia) – odstawić na czas diagnostyki ciężkiej utraty wzroku, a jeśli nie stwierdzono innej przyczyny – odstawić na stałe. Monitorowanie hematologiczne: morfologia krwi z rozmazem co tydzień przez pierwszy miesiąc leczenia, następnie co najmniej raz w miesiącu; częściej przy nieprawidłowościach w wynikach badań, gorączce lub zakażeniu stopnia 3. lub 4. Zaburzenia czynności wątroby: cząsteczka jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, stąd należy ją stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dorośli – przy łagodnych zaburzeniach czynności wątroby nie zaleca się dostosowania dawki początkowej; przy umiarkowanych zaburzeniach dawka początkowa 200 mg dwa razy na dobę; przy ciężkich zaburzeniach dawka początkowa 250 mg raz na dobę. Dzieci i młodzież – przy łagodnych zaburzeniach nie zaleca się dostosowania dawki początkowej; przy umiarkowanych – dawka odpowiadająca pierwszemu zmniejszeniu wg BSA; przy ciężkich – dawka odpowiadająca drugiemu zmniejszeniu wg BSA. Nie badano dostosowania dawki wg klasyfikacji Child-Pugh. Sposób podania: doustnie. Można przyjmować po posiłku lub na czczo. Należy unikać grejpfrutów i soku grejpfrutowego, gdyż mogą zwiększać stężenie kryzotynibu w osoczu, a także ziela dziurawca zwyczajnego, gdyż może zmniejszać stężenie kryzotynibu w osoczu. Kapsułki twarde 200 mg i 250 mg połyka się w całości, najlepiej popijając wodą; nie należy ich kruszyć, rozpuszczać ani otwierać. Granulatu w kapsułkach do otwierania nie należy żuć, rozgniatać ani posypywać na żywność. Pominięta dawka: należy ją przyjąć jak tylko pacjent lub opiekun przypomni sobie o tym, chyba że do następnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin – wówczas dawki pominiętej nie przyjmuje się; nie należy przyjmować 2 dawek jednocześnie. Leczenie wspomagające u dzieci i młodzieży: przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia zaleca się stosowanie leków przeciwwymiotnych, aby zapobiec nudnościom i wymiotom. W leczeniu toksyczności ze strony przewodu pokarmowego stosuje się standardowe leki przeciwwymiotne i przeciwbiegunkowe oraz leczenie wspomagające – dożylne lub doustne płyny nawadniające, suplementację elektrolitów i wspomaganie żywieniowe, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Bezwzględne przeciwwskazania: - dziedziczna nietolerancja fruktozy, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedobór sacharazy-izomaltazy (postać granulatu z sacharozą) Ostrożnie: - ryzyko hepatotoksyczności, w tym przypadków prowadzących do zgonu, z koniecznością monitorowania AlAT, AspAT i bilirubiny - ryzyko ciężkiej, zagrażającej życiu lub śmiertelnej śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc, wymagające odstawienia przy podejrzeniu - wydłużenie odstępu QTc z ryzykiem tachyarytmii komorowej lub nagłego zgonu - wcześniej występująca bradykardia - wydłużenie odstępu QTc w wywiadzie lub predyspozycja do niego - jednoczesne przyjmowanie leków przeciwarytmicznych lub innych wydłużających odstęp QT - współistniejąca choroba serca i (lub) zaburzenia elektrolitowe - ryzyko objawowej bradykardii (omdlenie, zawroty głowy, niedociśnienie tętnicze) - jednoczesne stosowanie z lekami spowalniającymi czynność serca (beta-adrenolityki, niedihydropirydynowe blokery kanału wapniowego jak werapamil i diltiazem, klonidyna, digoksyna) - ryzyko ciężkiej, zagrażającej życiu lub śmiertelnej niewydolności serca - ryzyko neutropenii oraz leukopenii stopnia 3. i 4. - ryzyko perforacji przewodu pokarmowego, m.in. przy zapaleniu uchyłków jelita w wywiadzie, przerzutach do przewodu pokarmowego lub jednoczesnym stosowaniu leków o znanym ryzyku perforacji - ryzyko zwiększenia stężenia kreatyniny, niewydolności nerek oraz ostrej niewydolności nerek - czynniki ryzyka lub zaburzenia czynności nerek w wywiadzie - ciężkie zaburzenia czynności nerek niewymagające dializy otrzewnowej lub hemodializy (konieczne dostosowanie dawki) - ryzyko zaburzeń widzenia, w tym ubytku pola widzenia z utratą wzroku wskutek zaniku lub zaburzeń nerwu wzrokowego - ryzyko nadwrażliwości na światło, z zaleceniem unikania długotrwałej ekspozycji na słońce - jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub silnymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A4 - jednoczesne stosowanie z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym - grejpfruty i sok grejpfrutowy - ryzyko ciężkiej toksyczności ze strony układu pokarmowego (wymioty, biegunka) u dzieci i młodzieży

Substancje zwiększające stężenie kryzotynibu: silne inhibitory CYP3A podnoszą jego ekspozycję ogólnoustrojową – ketokonazol zwiększał AUCinf i Cmax kryzotynibu odpowiednio ok. 3,2- i 1,4-krotnie, a itrakonazol zwiększał AUCtau i Cmax w stanie stacjonarnym odpowiednio 1,6- i 1,3-krotnie. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A (m.in. atazanawir, rytonawir, kobicystat, itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, klarytromycyna, telitromycyna, erytromycyna), chyba że korzyść przeważa nad ryzykiem; wówczas konieczne ścisłe monitorowanie działań niepożądanych. Umiarkowane inhibitory CYP3A, diltiazem lub werapamil, mogą zwiększać AUC kryzotynibu w stanie stacjonarnym o ok. 17%, dlatego przy ich jednoczesnym stosowaniu zaleca się ostrożność. Grejpfrut i sok grejpfrutowy również mogą zwiększać stężenia kryzotynibu i należy ich unikać. Substancje zmniejszające stężenie kryzotynibu: silny induktor CYP3A4 ryfampicyna zmniejszał AUCtau i Cmax kryzotynibu w stanie stacjonarnym odpowiednio o 84% i 79%. Należy unikać silnych induktorów CYP3A, w tym karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfampicyny i ziela dziurawca zwyczajnego. Nie ustalono wpływu induktorów umiarkowanych, takich jak efawirenz czy ryfabutyna, dlatego również należy unikać ich łączenia z kryzotynibem. Leki zwiększające pH soku żołądkowego: rozpuszczalność kryzotynibu zależy od pH, ale wpływ inhibitorów pompy protonowej okazał się nieistotny klinicznie – ezomeprazol zmniejszał AUCinf kryzotynibu w kapsułkach o ok. 10% bez wpływu na Cmax, co nie było uznane za istotne klinicznie. Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej przy jednoczesnym stosowaniu leków zwiększających pH soku żołądkowego (inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2, leki zobojętniające). Wpływ kryzotynibu na inne leki: jako umiarkowany inhibitor CYP3A kryzotynib zwiększał AUCinf doustnego midazolamu 3,7-krotnie. Należy unikać jego łączenia z substratami CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym – alfentanyl, cyzapryd, cyklosporyna, pochodne ergotaminy, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus; przy konieczności skojarzenia wymagane ścisłe monitorowanie kliniczne. Jako inhibitor CYP2B6 kryzotynib może zwiększać stężenia leków metabolizowanych tym enzymem (np. bupropion, efawirenz). Kryzotynib może indukować enzymy regulowane przez PXR i CAR (m.in. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1), choć indukcji in vivo z midazolamem nie obserwowano; zaleca się ostrożność przy substratach tych enzymów. Skuteczność jednocześnie stosowanych doustnych leków antykoncepcyjnych może się zmniejszyć. Jako słaby inhibitor UGT1A1 i UGT2B7 może zwiększać stężenia substratów tych enzymów – UGT1A1 (np. raltegrawir, irynotekan) oraz UGT2B7 (np. morfina, nalokson). Hamowanie jelitowej P-gp może nasilać efekt i toksyczność jej substratów (np. digoksyna, dabigatran, kolchicyna, prawastatyna), wymagane ścisłe monitorowanie kliniczne. Jako inhibitor OCT1 i OCT2 może zwiększać stężenia substratów tych transporterów (np. metformina, prokainamid). Interakcje farmakodynamiczne: kryzotynib wydłuża odstęp QT, dlatego jego łączenie z lekami wydłużającymi QT lub mogącymi wywoływać Torsades de pointes (leki przeciwarytmiczne klasy IA – chinidyna, dyzopiramid, i klasy III – amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid, a także metadon, cyzapryd, moksyfloksacyna, neuroleptyki) wymaga starannego rozważenia i monitorowania odstępu QT. Z uwagi na ryzyko bradykardii ostrożności wymaga skojarzenie z lekami zwalniającymi czynność serca (niedihydropirydynowe blokery kanału wapniowego, jak werapamil i diltiazem, beta-adrenolityki, klonidyna, guanfacyna, digoksyna, meflochina, inhibitory cholinoesterazy, pilokarpina).

Najcięższe: hepatotoksyczność, śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc, neutropenia i wydłużenie odstępu QT. Dorośli (ALK-dodatni lub ROS1-dodatni zaawansowany NDRP): najczęstsze (≥25%): zaburzenia widzenia, nudności, biegunka, wymioty, obrzęk, zaparcie, zwiększenie aktywności aminotransferaz, zmęczenie, zmniejszenie apetytu, zawroty głowy i neuropatia. Bardzo często: neutropenia (22%), niedokrwistość (15%), leukopenia (15%); zmniejszenie apetytu (30%); neuropatia (25%), zaburzenia smaku (21%); zaburzenia widzenia (63%); zawroty głowy (26%), bradykardia (13%); wymioty (51%), biegunka (54%), nudności (57%), zaparcie (43%), ból brzucha (21%); zwiększenie aktywności aminotransferaz (32%); wysypka (13%); obrzęk (47%), zmęczenie (30%). Często: hipofosfatemia (6%); niewydolność serca (1%), wydłużenie odstępu QT w EKG (4%), omdlenia (3%); śródmiąższowa choroba płuc (3%); zapalenie przełyku (2%), niestrawność (8%); zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi (7%); torbiel nerki (3%), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (8%); zmniejszenie stężenia testosteronu we krwi (2%). Niezbyt często: perforacja przewodu pokarmowego; nadwrażliwość na światło; ostra niewydolność nerek. Hepatotoksyczność: u 0,1% z 1722 dorosłych pacjentów z NDRP zgłaszano wywołaną przez lek hepatotoksyczność prowadzącą do zgonu. Jednoczesne zwiększenie AlAT i (lub) AspAT ≥3 × GGN oraz stężenia całkowitej bilirubiny ≥2 × GGN bez istotnego zwiększenia fosfatazy zasadowej (≤2 × GGN) obserwowano u mniej niż 1% pacjentów. Zwiększenie AlAT lub AspAT do stopnia 3. lub 4. obserwowano u odpowiednio 11% i 6% dorosłych pacjentów. Zaburzenia widzenia: u dorosłych występowały z częstością 4 do 7 dni w tygodniu, trwały do 1 minuty i miały umiarkowany wpływ lub nie miały wpływu na codzienną aktywność. Żadne z zaburzeń widzenia nie okazało się związane ze zmianami dotyczącymi najlepiej skorygowanej ostrości wzroku, ciała szklistego, siatkówki ani nerwu wzrokowego. Wpływ na układ nerwowy: neuropatię odnotowano u 25% z 1722 dorosłych pacjentów; zaburzenia smaku zgłaszano bardzo często, o nasileniu głównie stopnia 1. Torbiele nerek: torbiele złożone nerek zgłoszono u 3% dorosłych pacjentów, a u niektórych obserwowano występowanie torbieli poza nerkami. Neutropenia: neutropenię 3. lub 4. stopnia obserwowano u 12% dorosłych pacjentów, a mediana czasu do wystąpienia neutropenii jakiegokolwiek stopnia wynosiła 89 dni. Dzieci i młodzież (dowolny typ nowotworu, N=110) – bardzo często: neutropenia (71%), leukopenia (63%), niedokrwistość (52%), małopłytkowość (21%); hipofosfatemia (30%), zmniejszony apetyt (39%); neuropatia (26%), zaburzenia smaku (10%); zaburzenia widzenia (44%); bradykardia (14%), zawroty głowy (16%); wymioty (77%), biegunka (69%), nudności (71%), zaparcia (31%), niestrawność (10%), ból brzucha (43%); zwiększenie aktywności aminotransferaz (87%), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi (19%); zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (45%); obrzęk (20%), zmęczenie (46%). Często: wydłużenie odstępu QT w EKG (4%); zapalenie przełyku (4%); wysypka (3%). U dzieci i młodzieży działania niepożądane stopnia 3. lub 4., takie jak neutropenia, leukopenia i biegunka, zgłaszano z większą częstością (różnica ≥10%) niż u dorosłych. Ponadto u jednego pacjenta z IMT zgłoszono uszkodzenie nerwu wzrokowego stopnia 3.

Może działać szkodliwie na płód. Kryzotynib może uszkadzać płód podczas podawania kobiecie w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Brak danych o stosowaniu u kobiet w ciąży. Nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety bezwzględnie wymaga leczenia. Kobiety w ciąży lub te, które zaszły w ciążę w trakcie terapii, a także leczonych mężczyzn, których partnerki są w ciąży, należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym: należy unikać zajścia w ciążę w czasie leczenia. Antykoncepcja: u mężczyzn i kobiet skuteczne metody zapobiegania ciąży w trakcie terapii oraz przez co najmniej 90 dni po jej zakończeniu. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy kryzotynib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Z uwagi na możliwe szkodliwe działanie na niemowlę, w czasie leczenia należy unikać karmienia piersią. Płodność: na podstawie nieklinicznych danych dotyczących bezpieczeństwa może upośledzać płodność u mężczyzn i kobiet. Przed rozpoczęciem terapii zarówno mężczyźni, jak i kobiety powinni zasięgnąć porady dotyczącej zachowania płodności.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zalecana ostrożność, ponieważ mogą wystąpić objawowa bradykardia (omdlenie, zawroty głowy, niedociśnienie tętnicze), zaburzenia widzenia lub zmęczenie.

Wchłanianie: po podaniu doustnym na czczo maksymalne stężenia osiągane w czasie 4–6 godzin (mediana); stan stacjonarny w ciągu 15 dni przy podawaniu dwa razy na dobę. Bezwzględna biodostępność ok. 43% po pojedynczej dawce doustnej 250 mg. Posiłek nieistotnie zmienia ekspozycję – posiłki wysokotłuszczowe zmniejszały AUCinf i Cmax o około 14% po pojedynczej dawce 250 mg; można podawać z pokarmem lub bez pokarmu. Postać granulatu w kapsułkach do otwierania jest biorównoważna z postacią kapsułek na czczo; z posiłkiem wysokotłuszczowym/wysokokalorycznym AUCinf i Cmax mniejsze o odpowiednio ok. 15% i 23% względem podania na czczo. Dystrybucja: geometryczna średnia objętość dystrybucji (Vss) 1772 l po dożylnej dawce 50 mg, co wskazuje na intensywną dystrybucję z osocza do tkanek. Wiązanie z białkami osocza in vitro 91%, niezależne od stężenia. Substrat glikoproteiny P (P-gp) in vitro. Metabolizm: głównymi enzymami klirensu metabolicznego są CYP3A4/5. Główne szlaki u ludzi: oksydacja pierścienia piperydyny do laktamu kryzotynibu oraz O-dealkilacja z następczą koniugacją fazy 2 metabolitów O-dealkilowanych. Zależny od czasu inhibitor CYP2B6 i CYP3A; słaby inhibitor UGT1A1 i UGT2B7. Inhibitor transporterów: P-gp in vitro oraz OCT1 i OCT2 in vitro. Eliminacja: okres półtrwania w osoczu 42 godziny po pojedynczych dawkach. Po pojedynczej dawce 250 mg znakowanej radioaktywnie 63% odzyskiwano w kale i 22% w moczu; w postaci niezmienionej ok. 53% w kale i 2,3% w moczu. Zaburzenia czynności wątroby: kryzotynib jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Przy łagodnych zaburzeniach czynności wątroby nie zaleca się dostosowywania dawki początkowej. Przy umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach czynności wątroby zaleca się dostosowanie dawki. Elektrofizjologia serca: analiza farmakokinetyczna i farmakodynamiczna sugerowała związek między stężeniem kryzotynibu w osoczu a QTc; spowolnienie czynności serca związane ze zwiększonym stężeniem w osoczu, z największym średnim spowolnieniem częstości rytmu o 17,8 uderzeń/min po 8 godzinach w dniu 1. cyklu 2.