Kwas aminolewulinowy

Środek uczulający do terapii fotodynamicznej (fotouczulający prekursor porfiryn); po nałożeniu miejscowym kwas 5-aminolewulinowy jest metabolizowany do protoporfiryny IX (PpIX) – składnika fotoaktywnego gromadzącego się wewnątrzkomórkowo w leczonych zmianach. Wewnątrzkomórkowa PpIX jest związkiem fotoaktywnym, fluoryzującym. Aktywacja następuje przez naświetlanie światłem o odpowiedniej długości fali i energii. W obecności tlenu powstają reaktywne formy tlenu, które niszczą składniki komórkowe i ostatecznie prowadzą do zniszczenia komórek docelowych; uszkadzane są kompartmenty komórkowe naświetlonych komórek, w szczególności mitochondria. Zależnie od protokołu: w terapii z użyciem czerwonego światła PpIX gromadzi się wewnątrzkomórkowo podczas inkubacji pod lekkim opatrunkiem, a późniejsze oświetlenie aktywuje nagromadzone porfiryny, prowadząc do fototoksyczności w naświetlonych komórkach docelowych; w protokołach z naturalnym lub sztucznym światłem dziennym PpIX jest stale wytwarzana i aktywowana podczas ekspozycji, co powoduje stałe działanie mikrofototoksyczne.

Rogowacenie słoneczne o nasileniu łagodnym do umiarkowanego: łagodne do umiarkowanego rogowacenie słoneczne (stopień 1 i 2 w skali Olsena) oraz obszary zagrożone nowotworem u dorosłych; łagodne zmiany typu rogowacenia słonecznego na twarzy lub owłosionej skórze głowy (miejsce nieowłosione) o maksymalnej średnicy 1,8 cm – leczenie jednokrotne. Rak podstawnokomórkowy: powierzchowny i (lub) guzkowy rak podstawnokomórkowy u dorosłych, nienadający się do leczenia chirurgicznego z powodu możliwej chorobowości związanej z leczeniem i (lub) złego wyniku kosmetycznego.

Droga podania: miejscowo na skórę, wyłącznie w skojarzeniu z terapią fotodynamiczną (PDT); stosowany pod kierunkiem lekarza, pielęgniarki lub innej osoby fachowego personelu medycznego z doświadczeniem w terapii fotodynamicznej. Dorośli (w tym w podeszłym wieku): Rogowacenie słoneczne – postać żelu, twarz lub głowa: jedna sesja terapii fotodynamicznej (z wykorzystaniem naturalnego światła dziennego, lampy z czerwonym światłem lub emitującej sztuczne światło dzienne) w przypadku zmian pojedynczych, mnogich lub całych obszarów zagrożonych nowotworem. Rogowacenie słoneczne – postać żelu, tułów, szyja lub kończyny: jedna sesja terapii fotodynamicznej o wąskim spektrum z wykorzystaniem czerwonego światła; skuteczność w tych obszarach wykazano tylko dla PDT o wąskim spektrum, brak danych dla lamp o szerszym spektrum oraz światła naturalnego lub sztucznego światła dziennego. Ocena i ponowne leczenie: zmiany lub obszary ocenia się po trzech miesiącach; zmiany i obszary niecałkowicie wyleczone po 3 miesiącach wymagają ponownego leczenia. Rak podstawnokomórkowy – postać żelu: dwie sesje terapii fotodynamicznej z lampą z czerwonym światłem w przypadku jednej zmiany lub zmian mnogich, w odstępie około jednego tygodnia między sesjami. Ocena po trzech miesiącach; zmiany niewyleczone całkowicie po 3 miesiącach wymagają ponownego leczenia. Zaleca się potwierdzenie reakcji badaniem histologicznym materiału biopsyjnego, jeśli uznane za konieczne, a następnie ścisłe długoterminowe monitorowanie kliniczne, w razie potrzeby z badaniem histologicznym. Rogowacenie słoneczne – postać plastra (wyłącznie twarz/głowa i inne zmiany, PDT światłem czerwonym): w czasie jednej sesji terapii fotodynamicznej można zastosować do sześciu plastrów w sześciu różnych miejscach dotkniętych zmianami chorobowymi. Po czterech godzinach plaster (plastry) zdejmuje się i poddaje zmiany działaniu światła czerwonego ze źródła o wąskim paśmie, o długości fali 630 ± 3 nm i łącznej dawce światła 37 J/cm² na powierzchnię zmiany. Efekty ocenia się po trzech miesiącach; jeśli po tym okresie zmiany nie ustąpią, należy zastosować inny sposób leczenia. Dawka i parametry światła (postać żelu): po oczyszczeniu zmian całą leczoną powierzchnię naświetla się czerwonym światłem – albo o wąskim spektrum o długości fal około 630 nm i dawce około 37 J/cm², albo o szerszym, ciągłym spektrum o zakresie 570–670 nm i dawce 75–200 J/cm². Dla wyższego wskaźnika usunięcia zmian zalecane jest światło o wąskim spektrum. W przypadku nietolerancji źródeł o wąskim spektrum można zastosować światło o szerszym, ciągłym spektrum. Aplikacja żelu i inkubacja (PDT ze światłem czerwonym): żel rozprowadza się na powierzchni zmian lub całych obszarach zagrożenia nowotworem i do około 5 mm otaczającej skóry, warstwą o grubości około 1 mm (powierzchnia ok. 20 cm² na tubę). Po nałożeniu pozostawia się do wyschnięcia na około 10 minut i pokrywa lekko uciskającym opatrunkiem; po 3 godzinach inkubacji opatrunek usuwa się, a pozostały żel ściera. PDT z naturalnym światłem dziennym (żel, twarz/głowa): stosuje się jedynie przy warunkach korzystnych do wygodnego przebywania na zewnątrz przez dwie godziny (temperatura > 10 °C). Nie przeprowadza się jej przy pogodzie deszczowej lub mogącej stać się deszczową. 15 minut przed wstępnym leczeniem zmian nakłada się filtr przeciwsłoneczny; dozwolone są wyłącznie chemiczne filtry o SPF 30 lub większym, natomiast filtry fizyczne (dwutlenek tytanu, tlenek cynku) są niewskazane, bo hamują absorpcję światła i mogą zmniejszać skuteczność. Podczas inkubacji nie jest konieczny opatrunek okluzyjny. Przy korzystnych warunkach należy wyjść na zewnątrz w ciągu 30 minut po nałożeniu żelu i pozostać w pełnym świetle dziennym przez 2 kolejne godziny. Przerwanie czasu pobytu na zewnątrz kompensuje się dłuższym czasem naświetlania. PDT ze sztucznym światłem dziennym (żel): filtr przeciwsłoneczny nie jest potrzebny, ponieważ nie występuje narażenie na promieniowanie ultrafioletowe podczas naświetlania. Całkowity czas leczenia (inkubacja i naświetlanie) powinien wynosić 2 godziny i nie przekraczać 2,5 godziny. Naświetlanie należy rozpocząć w ciągu 0,5 godziny po nałożeniu żelu, aby uniknąć nadmiernego gromadzenia protoporfiryny IX, mogącego nasilać ból. Urządzenia powinny emitować widmo ciągłe lub przerywane obejmujące jeden lub więcej pików/pasm absorpcji protoporfiryny IX w zakresie 400–750 nm. Minimalna dawka na powierzchni zmian nie powinna być mniejsza niż ~14 J/cm². Środki ostrożności przy aplikacji: unika się bezpośredniego kontaktu żelu z oczami i błonami śluzowymi (odstęp 1 cm); w razie przypadkowego kontaktu zaleca się przemycie wodą. Dzieci i młodzież: brak danych klinicznych o leczeniu pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na porfiryny, soję lub orzechy ziemne - porfiria - rozpoznane fotodermatozy o różnej etiologii – zaburzenia metaboliczne (aminoacyduria), idiopatyczne lub immunologiczne (polimorficzna reakcja na światło), genetyczne (kserodermia barwnikowa) oraz choroby wywoływane lub nasilane ekspozycją na światło słoneczne (toczeń rumieniowaty, pęcherzyca rumieniowata) - brak efektu leczniczego przy wcześniejszej terapii fotodynamicznej z użyciem kwasu 5-aminolewulinowego Ostrożnie: - kobiety w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne - jednoczesna terapia immunosupresyjna - wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepnięcia oraz zaburzenia odporności - zmiany krwawiące - skóra z innymi zmianami chorobowymi (stan zapalny skóry, umiejscowione zakażenie, łuszczyca, egzema, nowotwory skóry inne niż wskazane) lub tatuażami - bardzo grube, czerwone, złuszczające zmiany wywołane rogowaceniem słonecznym - skóra ciemnobrązowa lub czarna (typ V–VI w skali Fitzpatricka) - ryzyko podrażnienia błon śluzowych i oczu, unikać kontaktu z nimi - przerwanie terapii promieniowaniem UV przed leczeniem - jednoczesne stosowanie substancji o działaniu fototoksycznym lub fotoalergicznym (dziurawiec, gryzeofulwina, diuretyki tiazydowe, pochodne sulfonylomocznika, fenotiazyny, sulfonamidy, chinolony, tetracykliny) - intensywne przygotowanie zmian (chemiczne złuszczanie, laser ablacyjny) nasilające ból podczas zabiegu

Hiperycyna może nasilać reakcje fototoksyczne wywołane przez PDT, dlatego leki zawierające hiperycynę (ziele dziurawca, Hypericum perforatum) należy odstawić na dwa tygodnie przed zastosowaniem PDT. Przy podaniu miejscowym wchłanianie układowe jest znikome – nałożenie miejscowe nie zwiększa znacząco naturalnego stężenia kwasu 5-aminolewulinowego ani protoporfiryny IX w osoczu.

Terapia fotodynamiczna z użyciem kwasu 5-aminolewulinowego wywołuje przede wszystkim miejscowe reakcje skórne w miejscu podania; u większości leczonych na rogowacenie słoneczne i raka podstawnokomórkowego obserwowano miejscowe reakcje skórne w miejscu nałożenia, czego należy oczekiwać, gdyż zasada terapii fotodynamicznej opiera się na fototoksycznym wpływie protoporfiryny IX syntetyzowanej z substancji czynnej. Nasilenie zmian zależy od rodzaju naświetlania – bardziej nasilone reakcje wiążą się z lampami emitującymi czerwone światło o wąskim spektrum. Większość działań występuje w czasie naświetlania lub wkrótce po jego zakończeniu; objawy mają zwykle nasilenie łagodne do umiarkowanego i utrzymują się od 1 do 4 dni, niekiedy do 1–2 tygodni lub dłużej. Bardzo często (w miejscu nałożenia): rumień, ból (w tym piekący ból), podrażnienie, świąd, obrzęk, strup, złuszczanie, stwardnienie, parestezje; ponadto łuszczenie się skóry. Często: ból głowy; w miejscu nałożenia – pęcherzyki, wydzielina, nadżerki, odczyn, uczucie dyskomfortu, przeczulica bólowa, krwotok, ocieplenie; także przebarwienia/brak pigmentacji skóry, obrzęk, opuchnięcie. Niezbyt często: nerwowość; zaburzenia czucia; obrzęk powiek, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia; uderzenia gorąca; pęcherz, suchość skóry, wybroczyny, uczucie napięcia skóry; ból pleców. W miejscu nałożenia: krosty; odbarwienie, owrzodzenie, obrzęk, zapalenie, zakażona egzema, nadwrażliwość. Poza miejscem nałożenia: wysypka krostkowa; dreszcze, uczucie gorąca, gorączka, ból, zmęczenie, owrzodzenie, obrzęk; a także wydzielina z rany. Reakcja nadwrażliwości w miejscu nałożenia występuje również przed naświetlaniem. Działania o dużym nasileniu zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu: przemijająca amnezja całkowita, w tym splątanie i dezorientacja.

Ciąża: dane dotyczące stosowania kwasu 5-aminolewulinowego u kobiet w ciąży są ograniczone lub ich brak (mniej niż 300 kobiet w ciąży); dane te są niewystarczające. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. W odniesieniu do postaci plastra badania na zwierzętach dotyczące wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu oraz rozwój pourodzeniowy są niewystarczające, a potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. W ramach ostrożności zaleca się unikanie stosowania w okresie ciąży; w postaci plastra nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy kwas 5-aminolewulinowy/metabolity przenikają do mleka ludzkiego; nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. W odniesieniu do postaci plastra nie badano wydzielania kwasu 5-aminolewulinowego do mleka u zwierząt. Czas przerwy w karmieniu zależy od postaci: karmienie piersią należy przerwać na 12 godzin po zastosowaniu żelu, natomiast po zastosowaniu plastra karmienie piersią należy przerwać na 48 godzin. Płodność: brak danych dotyczących wpływu kwasu 5-aminolewulinowego na płodność.

Nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie przezskórne minimalne: w badaniach in vitro na skórze ludzkiej całkowite wchłanianie kwasu 5-aminolewulinowego znakowanego radioizotopem po 24 h wyniosło średnio 0,2% podanej dawki (wraz z nagromadzeniem w skórze). Po miejscowym nałożeniu nie stwierdzono zwiększenia stężeń w surowicy ani w moczu względem wartości endogennych, co wskazuje na brak istotnego wchłaniania ogólnoustrojowego. Po maksymalnej ekspozycji miejscowej: u większości pacjentów stwierdzano 2,5-krotny wzrost wyjściowego stężenia kwasu aminolewulinowego w surowicy w ciągu 3 h, mieszczący się w prawidłowym zakresie stężeń endogennych. Stężenie metabolitu protoporfiryny IX (PPIX) w surowicy było niskie i nie zwiększało się istotnie. Po podaniu w postaci plastra na skórę głowy/twarzy (8 plastrów przez 4 h): skorygowane Cmax egzogennego kwasu 5-aminolewulinowego we krwi wynosiło 16,4 µg/l, AUC0–24 – 101,4 µg×godz./l, a Tmax – 4 godziny. Eliminacja nerkowa niewielka: wydalanie z moczem było małe w ciągu pierwszych 12 h, z maksimum 2,06% dawki łącznej (mediana 1,39%). W osoczu nie wykrywano PPIX. Tworzenie fotoaktywnego metabolitu: swoista fluorescencja PPIX była większa w zmianach skórnych niż w skórze zdrowej i wzrastała proporcjonalnie do czasu ekspozycji, lecz wydłużenie aplikacji plastra powyżej 4 h nie zwiększało już fluorescencji PPIX.