Kwas folinowy

Grupa farmakoterapeutyczna: odtrutki stosowane w leczeniu przeciwnowotworowym (kod ATC V03AF). Folinian wapnia to sól wapniowa kwasu 5-formylo-tetrahydrofoliowego, czynny metabolit kwasu folinowego i koenzym niezbędny w syntezie kwasów nukleinowych podczas terapii cytotoksycznej. Kwas folinowy jest 5-formylową pochodną kwasu tetrahydrofoliowego, czynnej postaci kwasu foliowego. Kalcylewofolinian to sól wapniowa lewoskrętnego izomeru (S) kwasu folinowego, czynnej postaci; stosowany podobnie do folinianu wapnia, w dawkach o połowę mniejszych niż zalecane dla postaci racemicznej. Ochrona przed antagonistami kwasu foliowego: folinian wapnia stosowany do zmniejszania toksyczności i neutralizowania działania antagonistów kwasu foliowego, takich jak metotreksat. Antagoniści kwasu foliowego (np. metotreksat) blokują konwersję kwasu foliowego do tetrahydrofolianu przez wiązanie enzymu – reduktazy dihydrofolianowej. Folinian wapnia i antagoniści kwasu foliowego wykorzystują ten sam przenośnik błonowy i konkurują w transporcie do komórki, stymulując wypływ antagonisty; folinian chroni komórki przez wysycenie puli zredukowanego folianu, dostarczając już zredukowany H4 folian, dzięki czemu omija blokadę wywołaną antagonistą i służy do wytwarzania rozmaitych koenzymów kwasu foliowego. Nie blokuje przeciwbakteryjnego działania antagonistów folianu, takich jak trimetoprim czy pirymetamina, natomiast może zmniejszać ich toksyczność hematologiczną. Modulacja działania fluoropirymidyn: folinian wapnia stosowany do biochemicznego modulowania działania fluoropirymidyny (5-fluorouracyl) i nasilenia jej działania cytotoksycznego. 5-fluorouracyl hamuje aktywność syntazy tymidylowej – kluczowego enzymu biosyntezy pirymidyny; folinian wapnia nasila to hamowanie poprzez zwiększenie wewnątrzkomórkowej puli folianu, stabilizację kompleksu 5-fluorouracyl–syntaza tymidylowa i zwiększenie aktywności. Kwas folinowy zwiększa zarówno działanie przeciwnowotworowe, jak i toksyczność fluorouracylu, zwłaszcza w zakresie przewodu pokarmowego. Uzupełnianie folianu: dożylnie stosowany w zapobieganiu i leczeniu niedoboru folianu, gdy nie można temu zapobiec ani skorygować doustnym kwasem foliowym, np. podczas żywienia pozajelitowego i w ciężkich zaburzeniach wchłaniania.

Antagoniści kwasu foliowego: zmniejszenie toksyczności i neutralizowanie działania antagonistów kwasu foliowego (np. metotreksatu) w terapii cytotoksycznej oraz w przypadku przedawkowania u dorosłych i dzieci; w terapii cytotoksycznej procedura ta określana jest jako „leczenie ochronne folinianem wapnia”. Skojarzenie z 5-fluorouracylem: jednocześnie z 5-fluorouracylem w terapii cytotoksycznej.

Droga podania: dożylnie lub domięśniowo; wyłącznie we wstrzyknięciu domięśniowym lub dożylnym, nie wolno podawać dooponowo; opisywano przypadki zgonów w wyniku dooponowego podania folinianu wapnia po przedawkowaniu metotreksatu podawanego dooponowo. Przy podaniu dożylnym nie należy wstrzykiwać więcej niż 160 mg folinianu wapnia na minutę ze względu na zawartość wapnia w roztworze. Przed infuzją dożylną roztwór może być rozcieńczony 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy. Terapia ochronna w leczeniu metotreksatem Schemat ściśle zależy od dawki i sposobu podania metotreksatu: ponieważ schemat dawkowania folinianu wapnia w terapii ochronnej ściśle zależy od dawkowania i sposobu podawania średnich i dużych dawek metotreksatu, określany jest na podstawie protokołu dawkowania metotreksatu. W celu określenia dawkowania i sposobu podawania folinianu wapnia najlepiej jest odnieść się do stosowanego protokołu średnich lub dużych dawek metotreksatu. Poniższe schematy dotyczą dorosłych, osób w podeszłym wieku i dzieci. Podanie ochronne jest konieczne w przypadku dawek metotreksatu przekraczających 500 mg/m2 powierzchni ciała; należy je również rozważyć w przypadku podawania dawek w zakresie 100-500 mg/m2 pc. Pierwszą dawkę, zwykle 15 mg (6-12 mg/m2 pc.), podaje się w ciągu 12-24 godzin (najpóźniej 24 godziny) po rozpoczęciu infuzji metotreksatu; taką samą dawkę powtarza się co 6 godzin w ciągu 72 godzin. Po parenteralnym podaniu kilku dawek leczenie można zmienić na doustne. Przy zespołach złego wchłaniania lub innych schorzeniach przewodu pokarmowego, kiedy zaburzone jest wchłanianie jelitowe, folinian wapnia w terapii ochronnej należy podawać parenteralnie; ponadto dawki powyżej 25-50 mg należy podawać parenteralnie ze względu na wysycenie jelitowego wchłaniania folinianu wapnia. Postępowanie towarzyszące: podjęcie środków zapewniających szybkie wydalanie metotreksatu (utrzymywanie obfitego tworzenia moczu i alkalizacja moczu) oraz kontrola czynności nerek przez codzienne pomiary stężenia kreatyniny w surowicy. W ciągu 48 godzin od rozpoczęcia infuzji metotreksatu należy wykonać pomiar resztkowego stężenia metotreksatu we krwi; jeśli resztkowe stężenie metotreksatu jest większe niż 0,5 μmol/L, dawkowanie folinianu wapnia należy dostosować. Dodatkowe dawki podaje się co 6 godzin w ciągu 48 godzin lub aż do osiągnięcia stężeń metotreksatu mniejszych niż 0,05 μmol/l: przy stężeniu ≥0,5 μmol/l – 15 mg/m2 pc.; ≥1,0 μmol/l – 100 mg/m2 pc.; ≥2,0 μmol/l – 200 mg/m2 pc. Leczenie skojarzone z 5-fluorouracylem (terapia cytotoksyczna) Stosowane są różne schematy dawkowania i różne dawki, przy czym żadnej z dawek nie uznano za optymalną; poniższe dotyczą leczenia zaawansowanego lub przerzutowego raka jelita grubego u dorosłych i osób w podeszłym wieku – nie ma danych dotyczących stosowania tej kombinacji u dzieci. Schemat dwutygodniowy: folinian wapnia 200 mg/m2 pc. w dwugodzinnej infuzji dożylnej, następnie 5-fluorouracyl 400 mg/m2 pc. w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) i w dawce 600 mg/m2 pc. w 22-godzinnej infuzji przez dwa kolejne dni (w dniu 1. i 2.), co 2 tygodnie. Schemat tygodniowy: folinian wapnia 20 mg/m2 pc. w bolusie dożylnym, lub 200-500 mg/m2 pc. w 2-godzinnej infuzji dożylnej, oraz 5-fluorouracyl 500 mg/m2 pc. w bolusie w trakcie trwania (w środku) lub pod koniec infuzji folinianu wapnia. Schemat miesięczny: folinian wapnia 20 mg/m2 pc. w bolusie dożylnym lub 200-500 mg/m2 pc. w 2-godzinnej infuzji dożylnej i natychmiast 5-fluorouracyl 425 mg/m2 pc. lub 370 mg/m2 pc. w bolusie, przez pięć kolejnych dni. Konieczne mogą być modyfikacje dawek 5-fluorouracylu i przerw w terapii wynikające ze stanu pacjenta, odpowiedzi klinicznej i toksyczności ograniczającej dawkę; nie jest wymagane zmniejszenie dawki folinianu wapnia. Liczba cykli leczenia zależy od decyzji lekarza. Odtrutka na antagonistów kwasu foliowego Trimetreksat – zapobieganie toksyczności: folinian wapnia należy podawać codziennie podczas stosowania trimetreksatu i przez 72 godziny po podaniu ostatniej dawki trimetreksatu. Dożylnie 20 mg/m2 pc. w ciągu 5 do 10 minut, co 6 godzin, do całkowitej dawki dobowej 80 mg/m2 pc., lub doustnie w 4 dawkach po 20 mg/m2 pc. podawanych w jednakowych odstępach czasu; dawki dobowe dostosowuje się w zależności od nasilenia zmian hematologicznych wywołanych przez trimetreksat. Trimetreksat – przedawkowanie: prawdopodobne po dawkach trimetreksatu większych niż 90 mg/m2 pc. bez jednoczesnego zastosowania folinianu wapnia; po zakończeniu podawania trimetreksatu folinian wapnia stosuje się w dawce 40 mg/m2 pc. dożylnie co 6 godzin przez 3 dni. Trimetoprym: po zakończeniu leczenia trimetoprymem stosuje się od 3 mg do 10 mg folinianu wapnia na dobę do powrotu liczby elementów morfotycznych krwi do wartości prawidłowych. Pirymetamina: w przypadku podawania dużych dawek pirymetaminy lub długotrwałego leczenia małymi dawkami należy jednocześnie podawać folinian wapnia w dawce od 5 mg do 50 mg na dobę, w oparciu o wyniki morfologii krwi obwodowej.

Bezwzględne przeciwwskazania: - niedokrwistość złośliwa oraz inne niedokrwistości z niedoboru witaminy B12 Ostrożnie: - zakaz podawania dooponowego (opisywano zgony po podaniu dooponowym w następstwie przedawkowania metotreksatu podanego tą drogą); dopuszczalne wyłącznie wstrzyknięcie domięśniowe lub dożylne - jednoczesne stosowanie z metotreksatem lub 5-fluorouracylem tylko pod ścisłym nadzorem lekarza doświadczonego w chemioterapii przeciwnowotworowej - możliwe maskowanie objawów niedokrwistości złośliwej i innych niedokrwistości z niedoboru witaminy B12 - nieskuteczny w makrocytozie wywołanej cytostatykami hamującymi bezpośrednio lub pośrednio syntezę DNA (hydroksykarbamid, cytarabina, merkaptopuryna, tioguanina) - padaczka leczona fenobarbitalem, fenytoiną, prymidonem lub sukcynoimidami – ryzyko nasilenia napadów wskutek obniżenia stężenia leków przeciwpadaczkowych w osoczu - zwiększenie toksyczności 5-fluorouracylu, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku lub w złym stanie ogólnym - nierozpoczynanie ani niekontynuowanie skojarzenia z 5-fluorouracylem u pacjentów z objawami toksyczności ze strony przewodu pokarmowego do czasu ich ustąpienia - biegunka wymagająca ścisłego monitorowania ze względu na ryzyko gwałtownego pogorszenia stanu prowadzącego do zgonu - osoby w podeszłym wieku oraz po wstępnej radioterapii – konieczne rozpoczęcie od zmniejszonej dawki 5-fluorouracylu - zakaz mieszania z 5-fluorouracylem w tym samym wstrzyknięciu lub infuzji dożylnej - kontrola stężenia wapnia i wyrównywanie niedoborów przy jednoczesnym leczeniu 5-fluorouracylem - brak wpływu na niehematologiczną toksyczność metotreksatu, w tym nefrotoksyczność wynikającą z wytrącania się metotreksatu i jego metabolitów w nerkach - niewydolność nerek (istniejąca lub wywołana metotreksatem) spowalniająca eliminację metotreksatu, mogąca wymagać większych dawek lub dłuższego stosowania - unikanie zbyt dużych dawek zaburzających działanie przeciwnowotworowe metotreksatu, zwłaszcza w guzach OUN, gdzie substancja kumuluje się po kolejnych cyklach - oporność na metotreksat z powodu zmniejszonego transportu błonowego oznacza również oporność na leczenie ochronne folinianem wapnia - malejąca skuteczność neutralizacji toksyczności metotreksatu wraz z wydłużaniem odstępu między jego podaniem a rozpoczęciem leczenia ochronnego

Antagoniści kwasu foliowego: podczas stosowania z antagonistą kwasu foliowego (kotrymoksazol, pirymetamina, inne antybiotyki o właściwościach przeciwfolianowych, metotreksat) skuteczność antagonisty kwasu foliowego może być albo zmniejszona, albo całkowicie zniesiona. Nie należy stosować z antagonistą kwasu foliowego, takim jak metotreksat, gdyż może to znieść działanie antagonisty. Wobec antagonistów folianów, takich jak trimetoprim lub pirymetamina, nie znosi ich działania przeciwdrobnoustrojowego, ale może zmniejszać ich toksyczność hematologiczną. 5-fluorouracyl: jednoczesne podawanie zwiększa zarówno skuteczność, jak i toksyczność 5-fluorouracylu. Nasilenie działania przeciwnowotworowego oraz toksycznego dotyczy zwłaszcza przewodu pokarmowego. Leki przeciwpadaczkowe: może osłabiać działanie fenobarbitalu, fenytoiny, prymidonu i sukcynoimidów i w ten sposób zwiększać częstość napadów padaczkowych; można zaobserwować zmniejszenie stężenia w osoczu induktora enzymatycznego leków przeciwdrgawkowych, ponieważ metabolizm wątrobowy jest zwiększony, gdyż foliany są jednym z kofaktorów.

Wszystkie wskazania: bardzo rzadko reakcje alergiczne, w tym anafilaktoidalne/anafilaktyczne, oraz pokrzywka. Sporadycznie nadwrażliwość, w tym reakcje anafilaktyczne. Niezbyt często gorączka (zgłaszana po podaniu folinianu wapnia w roztworze do wstrzykiwań). Rzadko po podaniu dużych dawek: bezsenność, pobudzenie i depresja. Rzadko zwiększenie częstości napadów drgawkowych u chorych na padaczkę. Rzadko po podaniu dużych dawek zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Z częstością nieznaną zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka – u pacjentów otrzymujących kwas folinowy w połączeniu z innymi lekami związanymi z tymi chorobami; niektóre przypadki mogą być śmiertelne, a udziału kwasu folinowego nie można wykluczyć. Terapia skojarzona z 5-fluorouracylem (profil zależny od schematu i toksyczności 5-fluorouracylu): bardzo często niewydolność szpiku kostnego, w tym przypadki zakończone zgonem. Bardzo często zapalenie błon śluzowych, w tym zapalenie jamy ustnej i zapalenie czerwieni wargowej; zgłaszano przypadki zgonów w wyniku zapalenia błon śluzowych. Często zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej. Z częstością nieznaną hiperamonemia. Schemat miesięczny: bardzo często nudności, wymioty i biegunka; bez nasilenia innych działań toksycznych 5-fluorouracylu (np. neurotoksyczności). Schemat tygodniowy: bardzo często biegunka o dużym nasileniu i odwodnienie wymagające leczenia szpitalnego, a nawet prowadzące do zgonu.

Brak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań klinicznych u kobiet w ciąży i karmiących. Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań klinicznych u kobiet w ciąży lub karmiących piersią; badania na zwierzętach są niewystarczające w odniesieniu do toksycznego wpływu na reprodukcję. Nie dowiedziono niekorzystnego działania folinianu wapnia podawanego podczas ciąży. Stosowanie w połączeniu z antagonistami kwasu foliowego: metotreksat dopuszczony w ciąży tylko w razie wyraźnych wskazań i gdy korzyść dla matki przewyższa ryzyko dla płodu. W razie konieczności stosowania metotreksatu lub innych antagonistów kwasu foliowego w ciąży lub w okresie karmienia – brak ograniczeń dla folinianu wapnia w celu zmniejszenia lub przeciwdziałania toksyczności. Stosowanie w połączeniu z 5-fluorouracylem: 5-fluorouracyl zasadniczo przeciwwskazany w ciąży i przeciwwskazany w okresie karmienia piersią, co odnosi się również do jednoczesnego stosowania folinianu wapnia i 5-fluorouracylu. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy folinian wapnia przenika do mleka kobiecego. Można stosować w okresie karmienia piersią, jeśli jest to konieczne ze względów terapeutycznych. Płodność: folinian wapnia jest produktem pośrednim w metabolizmie kwasu foliowego i występuje naturalnie w organizmie. Nie przeprowadzono badań wpływu folinianu wapnia na płodność u zwierząt.

Brak danych wskazujących na upośledzenie zdolności prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie i konwersja: dobrze wchłaniany po podaniu doustnym i domięśniowym, w odróżnieniu od kwasu foliowego szybko przekształcany do biologicznie czynnych folianów. Wchłanianie doustne jest wysycalne – zaleca się, by dawki doustne nie przekraczały 50 mg. Po podaniu domięśniowym roztworu wodnego dostępność układowa jest porównywalna z podaniem dożylnym, jednak osiągane są niższe wartości Cmax w surowicy. Postać czynna: folinian wapnia to racemat, w którym forma L (L-5-formylotetrahydrofolian, L-5-formylo-THF) jest enancjomerem aktywnym. Maksymalne stężenie w surowicy związku macierzystego (kwasu folinowego) występuje w ciągu 10 minut po podaniu dożylnym. Stężenie nieaktywnego izomeru D jest większe niż L-5-formylotetrahydrofolianu. Dystrybucja: objętość dystrybucji nie jest znana. Folian gromadzi się w wątrobie i płynie mózgowo-rdzeniowym, z dystrybucją do wszystkich tkanek. Metabolizm: głównym metabolitem jest kwas 5-metylotetrahydrofoliowy (5-metylo-THF), powstający głównie w wątrobie i śluzówce jelita. Eliminacja: okres półtrwania w fazie eliminacji aktywnej formy L wynosi 32–35 minut, a nieaktywnej formy D 352–485 minut. Całkowity okres półtrwania czynnych metabolitów wynosi około 6 godzin (po podaniu dożylnym i domięśniowym). Wydalanie głównie nerkowe – 80–90% wydalane jest w moczu (jako nieaktywne metabolity 5- i 10-formylotetrahydrofoliany), a 5–8% z kałem.