Monografia substancji czynnej
Kwas ibandronowy
Acidum ibandronicum
Informacje przedstawione w monografii substancji zostały opracowane na podstawie wybranych Charakterystyk Produktów Leczniczych (ChPL) leków zawierających tę substancję. W związku z tym, że niektóre sekcje różnych produktów leczniczych mogą nieść niekoniecznie spójne informacje na temat tej substancji, aktualna ChPL danego preparatu pozostaje zawsze ostatecznym i wiążącym źródłem informacji o leku. Po najechaniu na zdanie pojawiają się przypisy ze źródłem ChPL produktu.
Monografia
Bisfosfonian zawierający azot, silnie działający; działa wybiórczo na tkankę kostną, selektywnie hamując aktywność osteoklastów bez wywierania bezpośredniego wpływu na proces syntezy kostnej. Nie wpływa również na mobilizację osteoklastów. Efekt farmakodynamiczny: hamowanie procesu resorpcji kości. U kobiet po menopauzie prowadzi do wzmocnienia struktury masy kostnej i zmniejszenia częstości złamań, dzięki zahamowaniu obrotu metabolicznego kości do poziomu sprzed menopauzy. W badaniach in vivo kwas ibandronowy zapobiega destrukcji kości wywoływanej doświadczalnie poprzez zahamowanie czynności gonad, retinoidy, nowotwory czy wyciągi z tkanek nowotworowych. U młodych szczurów (w okresie szybkiego wzrostu) hamowana jest również endogenna resorpcja kości, co powoduje zwiększenie prawidłowej masy kostnej w porównaniu ze zwierzętami nieotrzymującymi leku. W doświadczeniach na modelu zwierzęcym kwas ibandronowy powodował zmiany biochemiczne, wskazujące na zależne od dawki hamowanie resorpcji kostnej, obejmujące zmniejszenie wydalania w moczu biochemicznych wskaźników degradacji kolagenu kostnego (takich jak deoksypirydynolina, N-końcowe usieciowane telopeptydy kolagenu typu I (NTX)).
Osteoporoza u kobiet po menopauzie ze zwiększonym ryzykiem złamań. Udokumentowano zmniejszenie ryzyka złamań kręgów; nie ustalono skuteczności w zapobieganiu złamaniom szyjki kości udowej.
Doustnie 150 mg raz na miesiąc, tego samego dnia każdego miesiąca. Przyjmowany po całonocnym okresie niejedzenia (co najmniej 6 godz. od ostatniego posiłku), na godzinę przed pierwszym posiłkiem lub napojem innym niż woda w danym dniu bądź jakimkolwiek innym doustnym lekiem lub preparatem uzupełniającym (w tym wapniem). Pominięcie dawki: gdy do następnej zaplanowanej dawki pozostało >7 dni – przyjąć jedną tabletkę następnego dnia rano po przypomnieniu sobie o pominięciu. Następnie powrót do schematu raz na miesiąc. Gdy do następnej dawki pozostało <7 dni – odczekać do najbliższej zaplanowanej dawki i kontynuować przyjmowanie jednej tabletki raz na miesiąc. Nie przyjmować dwóch tabletek w tym samym tygodniu. Suplementacja: wapń i (lub) witamina D przy niedostatecznej podaży w diecie. Czas leczenia: nie określono optymalnego czasu leczenia osteoporozy bisfosfonianami; potrzebę kontynuacji oceniać okresowo indywidualnie na podstawie korzyści i ryzyka, zwłaszcza po 5-letnim lub dłuższym stosowaniu. Szczególne grupy: Nerki: ze względu na ograniczone dane nie zaleca się stosowania przy klirensie kreatyniny poniżej 30 ml/min. W łagodnym i umiarkowanym zaburzeniu czynności nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne, jeśli klirens kreatyniny ≥30 ml/min. Wątroba: dostosowanie dawki niewymagane. Podeszły wiek (>65 lat): dostosowanie dawki niewymagane. Dzieci i młodzież <18 lat: brak zastosowania, stosowania w tej populacji nie badano. Sposób podania: doustnie; tabletki połykać w całości, popijając szklanką wody (180–240 ml), w pozycji wyprostowanej – siedzącej lub stojącej. Nie stosować wody o wysokiej zawartości wapnia; przy podejrzeniu twardej wody zalecana woda o niskiej zawartości soli mineralnych. Woda jest jedynym dozwolonym napojem do popijania. Po przyjęciu nie przyjmować pozycji leżącej przez 1 godzinę. Nie żuć ani nie ssać tabletek ze względu na ryzyko owrzodzeń jamy ustnej i gardła.
Bezwzględne przeciwwskazania: - hipokalcemia - nieprawidłowości przełyku opóźniające jego opróżnianie, np. zwężenie lub skurcz dolnej części przełyku - niemożność utrzymania pozycji stojącej lub siedzącej przez co najmniej 60 minut Ostrożnie: - czynna choroba górnego odcinka przewodu pokarmowego (przełyk Barreta, dysfagia, inne choroby przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, dwunastnicy lub owrzodzenie) - jednoczesne stosowanie z NLPZ - niewyleczone, otwarte zmiany tkanek miękkich w jamie ustnej (odroczyć rozpoczęcie leczenia) - czynniki ryzyka martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy: choroba nowotworowa, choroby współistniejące (niedokrwistość, zaburzenia krzepnięcia, zakażenie), palenie tytoniu, jednoczesne kortykosteroidy, chemioterapia, inhibitory angiogenezy, radioterapia głowy i szyi, zła higiena jamy ustnej, choroba przyzębia, źle dopasowane protezy, inwazyjne zabiegi stomatologiczne - klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min (nie zaleca się stosowania)
Interakcje metaboliczne mało prawdopodobne – nie hamuje większości wątrobowych izoenzymów P-450 u ludzi ani nie indukuje wątrobowego układu cytochromu P-450 u szczurów; wydalany wyłącznie przez nerki, bez biotransformacji w organizmie. Pokarm i kationy wielowartościowe: biodostępność po podaniu doustnym zmniejszona w obecności pożywienia; z badań na zwierzętach wynika, że na wchłanianie mogą mieć wpływ zwłaszcza produkty zawierające wapń, w tym mleko, oraz inne wielowartościowe kationy (glin, magnez, żelazo). Preparaty uzupełniające wapń, leki zobojętniające sok żołądkowy i niektóre inne doustne leki zawierające wielowartościowe kationy (glin, magnez, żelazo) mogą wpływać na wchłanianie – dlatego przez co najmniej 6 godzin przed i co najmniej 1 godzinę po przyjęciu nie należy przyjmować żadnych doustnych leków. Kwas acetylosalicylowy i NLPZ: ze względu na to, że kwas acetylosalicylowy, NLPZ i bisfosfoniany wiążą się z podrażnieniem przewodu pokarmowego, przy jednoczesnym stosowaniu należy zachować ostrożność. Antagoniści receptora H2 i inhibitory pompy protonowej: w badaniu BM16549 (>1500 pacjentów) częstość zdarzeń niepożądanych ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego była podobna u leczonych dawką 150 mg raz na miesiąc i 2,5 mg raz na dobę, niezależnie od przyjmowania antagonistów H2 lub IPP. U zdrowych ochotników płci męskiej i kobiet po menopauzie dożylne podanie ranitydyny zwiększało biodostępność o około 20%, prawdopodobnie wskutek zmniejszenia kwaśności soku żołądkowego, jednak efekt ten mieści się w granicach prawidłowej zmienności biodostępności i nie wymaga zmiany dawkowania przy jednoczesnym stosowaniu z antagonistami H2 lub innymi substancjami zwiększającymi pH żołądka.
Najcięższe: reakcja anafilaktyczna – wstrząs anafilaktyczny, nietypowe złamania kości udowej, martwica kości szczęki i (lub) żuchwy, podrażnienie przewodu pokarmowego, zapalenie gałki ocznej. Najczęstsze: bóle stawów i objawy grypopodobne. Objawy te są zazwyczaj związane z pierwszą dawką, zwykle trwają krótko, są łagodne lub umiarkowane i najczęściej ustępują w trakcie kontynuowania terapii bez konieczności stosowania środków leczniczych. Zaburzenia immunologiczne – niezbyt często: zaostrzenie astmy oskrzelowej; rzadko: reakcje nadwrażliwości; bardzo rzadko: reakcja anafilaktyczna – wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia metabolizmu – niezbyt często: hipokalcemia. Zaburzenia układu nerwowego – często: ból głowy; niezbyt często: zawroty głowy. Zaburzenia oka – rzadko: zapalenie oka. Obejmuje zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie nadtwardówki i twardówki; w niektórych przypadkach zdarzenia te nie ustępują do czasu zakończenia leczenia kwasem ibandronowym. Zaburzenia żołądka i jelit – często: zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy, dyspepsja, biegunka, ból brzucha, nudności; niezbyt często: zapalenie błony śluzowej przełyku w tym owrzodzenia i zwężenia oraz zaburzenia połykania, wymioty, wzdęcia z oddawaniem gazów; rzadko: zapalenie błony śluzowej dwunastnicy. Zaburzenia skóry – często: wysypka; rzadko: obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, pokrzywka; bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, pęcherzowe zapalenie skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe – często: ból stawów, ból mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy, skurcze mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa; niezbyt często: ból pleców; rzadko: nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej; bardzo rzadko: martwica kości szczęki i (lub) żuchwy, martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów); częstość nieznana: nietypowe złamania kości długich innych niż kość udowa. Zaburzenia ogólne – często: objawy grypopodobne; niezbyt często: zmęczenie. Do objawów grypopodobnych zaliczano zdarzenia niepożądane zgłaszane jako reakcje ostrej fazy lub objawy takie jak bóle mięśni, bóle stawów, gorączka, dreszcze, zmęczenie, nudności, utrata apetytu, lub bóle kości. Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy: raportowano przypadki przede wszystkim u pacjentów z rozpoznaniem choroby nowotworowej, leczonych produktami hamującymi proces resorpcji kości, takimi jak kwas ibandronowy; przypadki ONJ zgłaszano po wprowadzeniu do obrotu kwasu ibandronowego. Nietypowe złamania: dowody pochodzące z badań epidemiologicznych sugerują zwiększone ryzyko nietypowych złamań podkrętarzowych i złamań trzonu kości udowej podczas długotrwale stosowanej terapii bisfosfonianami w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej, zwłaszcza po upływie trzech do pięciu lat stosowania. Ryzyko bezwzględne nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości długiej pozostaje bardzo niskie. Reakcja anafilaktyczna/wstrząs – odnotowano przypadki reakcji anafilaktycznej/wstrząsu anafilaktycznego, w tym przypadki śmiertelne w grupie pacjentów leczonych kwasem ibandronowym podawanym dożylnie.
Wskazany wyłącznie u kobiet po menopauzie; nie wolno go stosować u kobiet w wieku rozrodczym. Przeciwwskazany w ciąży – brak odpowiednich danych dotyczących stosowania kwasu ibandronowego u kobiet w ciąży; badania przeprowadzone na szczurach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, a potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane; nie należy go stosować w czasie ciąży. Laktacja: przeciwwskazany, nie wiadomo, czy kwas ibandronowy wydzielany jest z ludzkim mlekiem; w badaniach na szczurach w okresie laktacji wykazano obecność małych stężeń kwasu ibandronowego w mleku po podaniu dożylnym. Płodność: brak odpowiednich danych dotyczących wpływu kwasu ibandronowego na płodność u ludzi. W badaniach na szczurach, którym kwas ibandronowy podawano doustnie, obserwowano zmniejszenie płodności; w badaniach na szczurach po podaniu dożylnym zmniejszenie płodności obserwowano po dużych dawkach dobowych.
Kwas ibandronowy nie wywiera wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn – wynika to z profilu farmakodynamicznego, farmakokinetycznego oraz zgłaszanych działań niepożądanych.
Klasa: bisfosfonian. Wchłanianie: po podaniu doustnym szybkie w górnym odcinku przewodu pokarmowego; stężenie w osoczu rośnie proporcjonalnie do dawki, jeśli nie przekracza ona 50 mg, powyżej tej dawki wzrost jest większy niż proporcjonalny. Cmax osiągane w 0,5–2 h (mediana 1 h) po podaniu na czczo; całkowita biodostępność ok. 0,6%. Przyjęcie ze standardowym śniadaniem zmniejsza biodostępność do około 90% w porównaniu z podaniem na czczo. Przyjęcie na czczo, na 60 min przed pierwszym posiłkiem, nie zmniejsza istotnie biodostępności; posiłki lub napoje w czasie krótszym niż 60 min po przyjęciu zmniejszają biodostępność i przyrost BMD. Dystrybucja: po podaniu ogólnoustrojowym szybko wiązany przez kości lub wydalany do moczu. Pozorna końcowa objętość dystrybucji co najmniej 90 l; do tkanki kostnej dociera 40–50% krążącej dawki. Wiązanie z białkami osocza 85–87%, dlatego ryzyko interakcji przez wypieranie jest małe. Metabolizm: brak dowodów, aby był metabolizowany u zwierząt i ludzi. Wydalanie nie obejmuje znanych kwasowych ani zasadowych układów transportowych uczestniczących w eliminacji innych leków; nie hamuje większości wątrobowych izoenzymów P-450 u ludzi i nie indukuje wątrobowego cytochromu P-450 u szczurów. Eliminacja: frakcja wchłonięta usuwana z krążenia przez wbudowanie do tkanki kostnej (ok. 40–50% u kobiet po menopauzie), pozostała część wydalana w stanie niezmienionym przez nerki. Część niewchłonięta wydalana niezmieniona z kałem. Pozorny końcowy okres półtrwania mieści się zwykle w przedziale 10–72 h; rzeczywisty okres półtrwania jest prawdopodobnie znacznie dłuższy, jak u innych bisfosfonianów. Całkowity klirens jest mały, średnio 84–160 ml/min. Klirens nerkowy (ok. 60 ml/min u zdrowych kobiet po menopauzie) stanowi 50–60% klirensu całkowitego i zależy od klirensu kreatyniny; różnicę między klirensem całkowitym a nerkowym wiąże się z wychwytem kostnym. Zaburzenia czynności nerek: klirens nerkowy jest liniowo związany z klirensem kreatyniny. Przy łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniu (klirens kreatyniny ≥30 ml/min) nie ma konieczności zmiany dawkowania. Przy ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) po doustnym podaniu 10 mg przez 21 dni stężenie w surowicy było 2–3-krotnie większe niż u osób z prawidłową czynnością nerek, a klirens całkowity wynosił 44 ml/min. Po dożylnym podaniu 0,5 mg klirens całkowity, nerkowy i pozanerkowy u chorych z ciężką niewydolnością nerek zmniejszał się odpowiednio o 67%, 77% i 50%, bez zmniejszenia tolerancji przy zwiększonej ekspozycji. Z uwagi na ograniczone dane nie zaleca się stosowania w ciężkich zaburzeniach czynności nerek. Farmakokinetyka nie była oceniana w schyłkowej niewydolności nerek leczonej inaczej niż hemodializą i pozostaje nieznana; w tej populacji nie należy stosować. Zaburzenia czynności wątroby: brak danych farmakokinetycznych; wątroba nie odgrywa istotnej roli w eliminacji, gdyż lek nie jest metabolizowany, lecz wydalany przez nerki i wychwytywany przez kości – dlatego nie ma konieczności zmiany dawkowania. Podeszły wiek: wiek nie był niezależnym czynnikiem wpływającym na parametry farmakokinetyczne; należy go uwzględniać jedynie w kontekście postępującego pogarszania się czynności nerek. Płeć i rasa: biodostępność i farmakokinetyka są podobne u mężczyzn i kobiet. Brak klinicznie istotnych różnic reakcji między rasą azjatycką a kaukaską; dane dla rasy czarnej są bardzo ograniczone. Dzieci i młodzież: brak danych o stosowaniu w tych grupach wiekowych.