Kwas lewofolinowy

Lek zmniejszający toksyczność leków przeciwnowotworowych (antidotum dla antagonistów kwasu foliowego). Kwas l-folinowy to formylowa pochodna kwasu tetrahydrofoliowego – czynna postać kwasu folinowego; biologicznie aktywny l-izomer racemicznego kwasu folinowego. Udział w metabolizmie: uczestniczy m.in. w syntezie puryn, syntezie nukleotydów pirymidynowych oraz w metabolizmie aminokwasów. Ochrona przed antagonistami folianów (np. metotreksatem): stosowany w celu zmniejszenia toksyczności i zapobiegania działaniu antagonistów kwasu foliowego, takich jak metotreksat. Dzieli z antagonistami folianów wspólny nośnik transportujący przez błony komórkowe i konkuruje o wejście do komórki, pobudzając wypływ antagonistów z komórki. Chroni komórki także przez uzupełnianie niedoboru folianów. Nie wymaga redukcji przez reduktazę dihydrofolianu, dzięki czemu stanowi źródło niezredukowanego folianu H4 przed zmniejszeniem, omija blokadę tego enzymu wywołaną przez antagonistów folianów i dostarcza różnych postaci koenzymów kwasu foliowego. Skojarzenie z 5-fluorouracylem: 5-fluorouracyl może hamować syntezę DNA przez wiązanie z syntetazą tymidylanową. Podanie łączne prowadzi do powstania stabilnego kompleksu trzeciorzędowego (syntetaza tymidylanowa + 5-fluorodeoksyurydynomonofosforan + 5,10-metylotetrahydrofolian), co nasila blokadę syntetazy tymidylanowej i hamowanie biosyntezy DNA, zwiększając działanie cytotoksyczne w porównaniu z monoterapią 5-fluorouracylem.

Antagoniści kwasu foliowego: łagodzenie toksyczności i zapobieganie działaniu antagonistów kwasu foliowego (np. metotreksatu) w leczeniu cytotoksycznym oraz w razie przedawkowania – u dorosłych i u dzieci. Terapia skojarzona: z 5-fluorouracylem w leczeniu cytotoksycznym.

Droga podania: dożylnie, bez rozcieńczenia we wstrzyknięciu albo po rozcieńczeniu w infuzji; podanie dooponowe niedozwolone. Nie wymaga redukcji dawki l-folinianu. Skojarzenie z 5-fluorouracylem (rak jelita grubego zaawansowany/z przerzutami; dorośli i pacjenci w podeszłym wieku) – brak jednego optymalnego schematu; poniższe podano przykładowo: Schemat dwumiesięczny: 100 mg/m² pc. kwasu l-folinowego (= 109,3 mg/m² pc. l-folinianu disodu) we wlewie dożylnym trwającym 2 godziny, następnie bolus 400 mg/m² pc. 5-fluorouracylu oraz 22-godzinny wlew 5-fluorouracylu (600 mg/m² pc.) przez 2 kolejne dni, co 2 tygodnie w dniu 1. i 2. Schemat tygodniowy: 10 mg/m² pc. kwasu l-folinowego (= 10,93 mg/m² pc. l-folinianu disodu) w bolusie dożylnym lub 100–250 mg/m² pc. kwasu l-folinowego (= 109,3–273,25 mg/m² pc. l-folinianu disodu) we wlewie dożylnym trwającym 2 godziny, plus 500 mg/m² pc. 5-fluorouracylu w bolusie dożylnym w połowie lub po zakończeniu wlewu l-folinianu. Schemat miesięczny: 10 mg/m² pc. kwasu l-folinowego (= 10,93 mg/m² pc. l-folinianu disodu) w bolusie dożylnym lub 100–250 mg/m² pc. kwasu l-folinowego (= 109,3–273,25 mg/m² pc. l-folinianu disodu) we wlewie dożylnym trwającym 2 godziny, następnie niezwłocznie 425 lub 370 mg/m² pc. 5-fluorouracylu w bolusie dożylnym przez 5 kolejnych dni. Może być konieczna modyfikacja dawki 5-fluorouracylu i przerw między cyklami zależnie od stanu pacjenta, odpowiedzi klinicznej i objawów toksyczności ograniczających dawkę; liczba powtórzonych cykli zależy od decyzji lekarza. Brak danych o takiej terapii skojarzonej u dzieci i młodzieży. Leczenie ochronne w terapii metotreksatem (dorośli, pacjenci w podeszłym wieku, dzieci) – dawkowanie i droga podania zależą od dawki i drogi podania dużych lub średnich dawek metotreksatu. Wskazania do zastosowania: konieczne przy dawkach metotreksatu >500 mg/m² pc.; przy dawkach 100–500 mg/m² pc. należy rozważyć. Droga podania: u pacjentów z zespołem złego wchłaniania lub innymi zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego – pozajelitowo, gdyż wchłanianie jelitowe nie jest gwarantowane; dawki powyżej 12,5–25 mg kwasu l-folinowego – pozajelitowo z uwagi na możliwość nasycenia wchłaniania jelitowego. Dawka: zależnie od schematu metotreksatu, objawów toksyczności i indywidualnej zdolności do wydalania metotreksatu; z zasady dawka początkowa 7,5 mg (3–6 mg/m² pc.) podana 12–24 godz. (najpóźniej 24 godz.) po rozpoczęciu wlewu metotreksatu, powtarzana co 6 godzin przez 72 godziny. Po kilkunastu dawkach pozajelitowych można przejść na podawanie doustne. Opóźnione wydalanie metotreksatu: wywołane m.in. kumulacją płynu w trzeciej przestrzeni (puchlina brzuszna, wysięk opłucnowy), niewydolnością nerek lub niedostatecznym nawodnieniem – wskazane większe dawki l-folinianu lub wydłużone podawanie. Dostosowanie wg stężenia resztkowego metotreksatu: 48 godzin po rozpoczęciu wlewu oznaczyć stężenie resztkowe; przy >0,5 µmol/l dostosować dawkę – dodatkowa dawka kwasu l-folinowego co 6 godzin przez 48 godzin do uzyskania stężenia metotreksatu <0,05 µmol/l: ≥0,5 µmol/l → 7,5 mg/m² pc.; ≥1,0 µmol/l → 50 mg/m² pc.; ≥2,0 µmol/l → 100 mg/m² pc.

Bezwzględne przeciwwskazania: - niedokrwistość złośliwa lub inne niedokrwistości z niedoboru witaminy B12 - istniejące przeciwwskazania do stosowania 5-fluorouracylu (w skojarzeniu z 5-fluorouracylem) - ciężka biegunka (w skojarzeniu z 5-fluorouracylem) - czynne objawy działania toksycznego na przewód pokarmowy o dowolnym nasileniu, aż do ich ustąpienia (skojarzenie z 5-fluorouracylem) - podanie dooponowe, które po dooponowym przedawkowaniu metotreksatu zakończyło się zgonem Ostrożnie: - makrocytoza wtórna do leków cytotoksycznych hamujących syntezę DNA (hydroksykarbamid, cytarabina, merkaptopuryna, tioguanina) - padaczka leczona fenobarbitalem, fenytoiną, prymidonem lub imidami kwasu bursztynowego (ryzyko nasilenia napadów) - pacjenci w podeszłym wieku lub wycieńczeni (nasilenie toksyczności 5-fluorouracylu) - biegunka w trakcie leczenia (ryzyko gwałtownego pogorszenia stanu i zgonu) - wcześniejsza radioterapia (większe ryzyko ciężkich działań toksycznych) - jednoczesne podawanie z przeciwnowotworowymi antagonistami kwasu foliowego, np. metotreksatem, poza leczeniem ich przedawkowania (ryzyko zniesienia działania terapeutycznego) - zaburzenie czynności nerek oraz opóźnione wydalanie metotreksatu (ryzyko odwracalnej niewydolności nerek i nasilonej toksyczności) - guzy w OUN (nadmierne dawki mogą osłabiać przeciwnowotworowe działanie metotreksatu)

Antagoniści kwasu foliowego: łączne podanie z antagonistą kwasu foliowego (np. kotrymoksazol, pirymetamina) może osłabiać lub całkowicie znosić jego działanie. Metotreksat: będąc antidotum antagonistów kwasu foliowego, przy przedawkowaniu po metotreksacie może zmniejszać skuteczność leczenia metotreksatem wskutek nadmiernego działania ochronnego. 5-fluorouracyl: równoczesne stosowanie nasila zarówno skuteczność, jak i toksyczność 5-fluorouracylu. Po dożylnym bolusie 600 mg/m² pc. 5-fluorouracylu podawanym raz w tygodniu w skojarzeniu obserwowano zagrażające życiu biegunki. W terapii skojarzonej częściej niż w monoterapii konieczne jest zmniejszenie dawki 5-fluorouracylu. Leki przeciwpadaczkowe: może osłabiać działanie fenobarbitalu, prymidonu, fenytoiny oraz imidów kwasu bursztynowego i zwiększać częstość napadów padaczkowych – nasilenie wątrobowego metabolizmu tych induktorów enzymatycznych prowadzi do obniżenia ich stężenia w osoczu.

Monoterapia (wszystkie wskazania): bardzo rzadko reakcje uczuleniowe obejmujące reakcje rzekomoanafilaktyczne/anafilaktyczne oraz pokrzywkę; rzadko bezsenność, pobudzenie i depresja po podaniu dużych dawek; rzadko zwiększenie częstości napadów u pacjentów z padaczką; rzadko zaburzenia żołądkowo-jelitowe po podaniu dużych dawek; niezbyt często gorączka. Leczenie skojarzone z 5-fluorouracylem: profil bezpieczeństwa zależy od zastosowanego schematu leczenia 5-fluorouracylem w związku z nasilaniem działań toksycznych wywoływanych przez 5-fluorouracyl. Bardzo często: niewydolność szpiku kostnego, w tym przypadki śmiertelne; zapalenie błony śluzowej, w tym zapalenie jamy ustnej i zapalenie warg – odnotowano przypadki śmiertelne spowodowane zapaleniem błony śluzowej. Często: erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa. Częstość nieznana: hiperamonemia. Schemat miesięczny – bardzo często: wymioty i nudności; brak nasilenia innych działań toksycznych wywołanych stosowaniem 5-fluorouracylu, np. neurotoksyczności. Schemat tygodniowy – bardzo często: biegunka z wyższymi stopniami toksyczności i odwodnienie wymagające hospitalizacji w związku z koniecznością leczenia, a nawet zgon.

Brak kontrolowanych badań u kobiet w ciąży i karmiących; nie prowadzono formalnych badań toksycznego wpływu l-folinianu disodu na reprodukcję u zwierząt. Nie ma doniesień o szkodliwym działaniu kwasu folinowego w ciąży. W terapii skojarzonej z antagonistami folianów: metotreksat dopuszczalny w ciąży wyłącznie przy ścisłych wskazaniach, po rozważeniu korzyści dla matki wobec ryzyka dla płodu; gdy leczenie metotreksatem lub innym antagonistą folianów prowadzone jest mimo ciąży, nie ma ograniczeń dla l-folinianu disodu stosowanego w celu zmniejszenia toksyczności lub zapobiegania działaniu metotreksatu. Natomiast 5-fluorouracyl jest generalnie przeciwwskazany w ciąży i podczas karmienia piersią, co dotyczy również terapii skojarzonej l-folinianu disodu z 5-fluorouracylem. Laktacja: to zależy – nie wiadomo, czy l-folinian disodu przenika do mleka kobiecego. W monoterapii możliwe stosowanie w okresie karmienia piersią, jeśli konieczne zgodnie ze wskazaniami. Metotreksat i 5-fluorouracyl przenikają do mleka i są przeciwwskazane w laktacji – przed takim leczeniem konieczne przerwanie karmienia piersią. Płodność: brak danych o wpływie samego kwasu folinowego na płodność i ogólną zdolność reprodukcyjną.

Brak wpływu lub wpływ nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wiązanie z białkami osocza: kwas l-folinowy wiąże się z białkami osocza w ok. 27%. Objętość dystrybucji ok. 17,5 litra. Metabolizm: czynna postać izomerowa (kwas l-5-formylo-czterohydrofoliowy) jest szybko metabolizowana w wątrobie do kwasu 5-metylo-tetrahydrofoliowego – aktywnego metabolitu; konwersja ta prawdopodobnie nie wymaga reduktazy dihydrofolianu. Eliminacja: po podaniu dożylnym ok. 20% dawki wydalane z moczem w postaci niezmienionej jako kwas l-folinowy. Klirens kwasu l-folinowego ok. 205 ml/min. Okres półtrwania po podaniu dożylnym: kwas l-folinowy ok. 0,5 h, aktywny metabolit (kwas 5-metylotetrahydrofoliowy) ok. 6,5 h. Biorównoważność: l-folinian disodu jest bio-odpowiednikiem l-folinianu wapnia oraz racemicznego folinianu disodu pod względem stężeń osoczowych kwasu l-folinowego i głównego czynnego metabolitu (kwas 5-metylo-tetrahydrofoliowy) po podaniu dożylnym równej dawki molowej czynnego izomeru.