Kwas mykofenolowy

Lek immunosupresyjny (kod ATC L04AA06). Silny, selektywny, niekompetycyjny i odwracalny inhibitor dehydrogenazy inozynomonofosforanu. Hamuje syntezę de novo nukleotydów guaninowych, bez wbudowywania się w strukturę DNA. Proliferacja limfocytów T i B w znacznym stopniu zależy od syntezy puryn de novo, podczas gdy inne typy komórek mogą korzystać z alternatywnej drogi syntezy; stąd cytostatyczne działanie na limfocyty jest silniejsze niż na pozostałe komórki.

Profilaktyka ostrego odrzucania przeszczepu u dorosłych po allogenicznym przeszczepieniu nerki, w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami.

Leczenie powinno być rozpoczynane i kontynuowane przez lekarzy transplantologów z odpowiednim doświadczeniem klinicznym. Dorośli: zalecana dawka wynosi 720 mg dwa razy na dobę (dawka dobowa 1 440 mg). Taka dawka mykofenolanu sodu odpowiada 1 g mykofenolanu mofetylu podawanemu dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g) w zakresie zawartości kwasu mykofenolowego (MPA). Po przeszczepieniu de novo: podawanie należy rozpocząć w ciągu 72 godzin po transplantacji. W podeszłym wieku: zalecana dawka to 720 mg dwa razy na dobę. Zaburzenia czynności nerek: brak konieczności dostosowywania dawkowania u pacjentów z opóźnioną czynnością przeszczepionej nerki po operacji. Zaburzenia czynności wątroby: brak konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z przeszczepem nerki i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Odrzucanie przeszczepu: odrzucanie przeszczepionej nerki nie powoduje zmian farmakokinetyki kwasu mykofenolowego (MPA); nie ma zatem konieczności zmiany dawkowania lub odstawienia. Dzieci i młodzież: brak wystarczających danych potwierdzających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży; dostępne są ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki w populacji dzieci poddanych przeszczepieniu nerek. Sposób podania: można przyjmować z pokarmem lub bez; można wybrać jedną z opcji, jednak ważne jest przestrzeganie przyjętego sposobu stosowania. Tabletek nie należy kruszyć, aby nie doszło do naruszenia otoczki zabezpieczającej przed działaniem soku żołądkowego.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na kwas mykofenolowy lub mykofenolan mofetylu - kobiety w wieku rozrodczym niestosujące wysoce skutecznych metod antykoncepcji - ciąża, o ile istnieje alternatywna metoda zapobiegania odrzucaniu przeszczepu - karmienie piersią Ostrożnie: - skojarzona immunosupresja zwiększa ryzyko chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry, proporcjonalnie do stopnia i czasu trwania immunosupresji - zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, pierwotniakowych), posocznicy i zakażeń śmiertelnych, w tym nefropatii związanej z wirusem BK oraz postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii związanej z wirusem JC - możliwy ciężki przebieg zakażenia COVID-19 z uwagi na cytostatyczne działanie na limfocyty B i T - nawracające zakażenia z hipogammaglobulinemią wymagające kontroli stężenia immunoglobulin - utrzymująca się, klinicznie istotna hipogammaglobulinemia - rozstrzenie oskrzeli oraz śródmiąższowe choroby płuc, zwłaszcza przy uporczywym kaszlu i duszności - reaktywacja zapalenia wątroby typu B lub C – konieczność monitorowania zakażonych pacjentów - wybiórcza aplazja układu czerwonokrwinkowego, ustępująca po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu - nieprawidłowy obraz krwi obwodowej, np. neutropenia lub niedokrwistość – wymóg regularnej kontroli morfologii - dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Acyklowir i gancyklowir: jednoczesne stosowanie może zwiększać stężenie glukuronidu kwasu mykofenolowego (MPAG) oraz acyklowiru/gancyklowiru, prawdopodobnie wskutek konkurencji o sekrecję kanalikową; zmiany farmakokinetyki MPAG są mało prawdopodobne, by miały znaczenie kliniczne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. W zaburzeniach czynności nerek rośnie ryzyko zwiększenia stężeń MPAG i acyklowiru/gancyklowiru w osoczu, co wymaga dostosowania dawki tych leków i starannego monitorowania. Nie badano ryzyka potencjalnego działania hamującego na szpik kostny przy jednoczesnym podaniu z acyklowirem lub gancyklowirem. Leki zobojętniające zawierające magnez i glin: obniżają AUC i Cmax dla MPA o ok. 37% i 25% po podaniu pojedynczej dawki łącznie z kwasem mykofenolowym. Dopuszczalne doraźnie w sporadycznej niestrawności, natomiast długotrwałe, codzienne stosowanie nie jest zalecane ze względu na możliwe zmniejszenie AUC i skuteczności leczenia. Inhibitory pompy protonowej: u zdrowych ochotników nie stwierdzono zmian farmakokinetyki MPA po jednoczesnym podaniu z pantoprazolem 40 mg dwa razy na dobę. Leki wiążące kwasy żółciowe: sekwestranty kwasów żółciowych (cholestyramina) oraz węgiel aktywowany podawany doustnie mogą zmniejszać pole pod krzywą stężeń MPA i osłabiać skuteczność, dlatego wymagana jest ostrożność. Doustne środki antykoncepcyjne: badania z mykofenolanem mofetylu nie wykazały interakcji, a z uwagi na metabolizm MPA interakcje uważa się za mało prawdopodobne. Cyklosporyna: farmakokinetyka cyklosporyny nie ulegała zmianie przy dawkowaniu kwasu mykofenolowego w stanie stacjonarnym u pacjentów po przeszczepieniu ze stabilną czynnością nerek. Jednoczesne stosowanie cyklosporyny może zmniejszać stężenie MPA (o ok. 20% wg danych dla mykofenolanu mofetylu), choć dokładny zakres jest nieznany, gdyż interakcji nie badano. Przy czasowym przerwaniu lub zaprzestaniu podawania cyklosporyny należy ponownie ocenić dawkę, zależnie od stosowanego leczenia immunosupresyjnego. Takrolimus: średnie AUC dla MPA było o 19% większe, a AUC dla MPAG ok. 30% mniejsze u pacjentów leczonych takrolimusem w porównaniu z cyklosporyną, przy podwojeniu zmienności AUC dla MPA po zmianie leczenia. Dawkowanie należy dostosowywać do sytuacji klinicznej, a przy zmianie jednego inhibitora kalcyneuryny na inny prowadzić ścisłą obserwację kliniczną. Szczepionki: u pacjentów z zaburzeniami odpowiedzi immunologicznej przeciwwskazane są żywe szczepionki atenuowane, a odpowiedź w wytwarzaniu przeciwciał na inne szczepionki może być osłabiona.

Nowotwory złośliwe: leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym MPA, zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry. Zakażenia oportunistyczne: u wszystkich pacjentów po przeszczepieniu narządów zwiększa się ryzyko zakażeń oportunistycznych; ryzyko to jest większe, w miarę zwiększania całkowitego działania immunosupresyjnego. Najczęstsze to zakażenia wirusem cytomegalii (CMV), zakażenia drożdżakowe i zakażenia wirusem Herpes simplex. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze – bardzo często: zakażenia wirusowe, bakteryjne i grzybicze; często: zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc; niezbyt często: zakażenia ran, posocznica, zapalenie szpiku. Nowotwory (niezbyt często): brodawczak skóry, rak podstawnokomórkowy, mięsak Kaposiego, choroba limfoproliferacyjna, rak płaskonabłonkowy. Zaburzenia krwi i układu chłonnego – bardzo często: leukopenia; często: niedokrwistość, trombocytopenia; niezbyt często: limfopenia, neutropenia, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych. Zaburzenia układu immunologicznego (częstość nieznana): reakcje anafilaktyczne. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania – bardzo często: hipokalcemia, hipokaliemia, hiperurykemia; często: hiperkaliemia, hipomagnezemia; niezbyt często: jadłowstręt, hiperlipidemia, cukrzyca, hipercholesterolemia, hipofosfatemia. Zaburzenia psychiczne – bardzo często: lęk; niezbyt często: nieprawidłowe sny, urojenia, bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego – często: zawroty głowy, ból głowy; niezbyt często: drżenie. Zaburzenia oka (niezbyt często): zapalenie spojówek, nieostre widzenie. Zaburzenia serca (niezbyt często): tachykardia, dodatkowy skurcz komorowy. Zaburzenia naczyniowe – bardzo często: nadciśnienie; często: niedociśnienie; niezbyt często: torbiel limfatyczna. Zaburzenia układu oddechowego – często: kaszel, duszność; niezbyt często: śródmiąższowe choroby płuc, przekrwienie płuc, sapanie, obrzęk płuc. Zaburzenia żołądka i jelit – bardzo często: biegunka; często: wzdęcie brzucha, ból brzucha, zaparcie, niestrawność, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, zapalenie żołądka, nudności, wymioty; niezbyt często: tkliwość brzucha, krwotok z przewodu pokarmowego, odbijanie się, cuchnący oddech, niedrożność jelita, owrzodzenie wargi, zapalenie przełyku, podniedrożność jelita, przebarwienia języka, suchość jamy ustnej, refluks żołądkowo-przełykowy, przerost dziąseł, zapalenie trzustki, zamknięcie kanału ślinianki, owrzodzenie trawienne, zapalenie otrzewnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych (często): nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – często: trądzik, świąd; niezbyt często: łysienie. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe – bardzo często: bóle stawów; często: bóle mięśni; niezbyt często: zapalenie stawów, ból pleców, kurcze mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych – często: zwiększone stężenie kreatyniny we krwi; niezbyt często: krwiomocz, martwica kanalików nerkowych, zwężenie cewki moczowej. Zaburzenia układu rozrodczego (niezbyt często): impotencja. Zaburzenia ogólne – często: astenia, uczucie zmęczenia, obrzęki obwodowe, gorączka; niezbyt często: objawy grypopodobne, obrzęk kończyn dolnych, ból, dreszcze, pragnienie, osłabienie. Urazy (niezbyt często): stłuczenie. Z okresu po wprowadzeniu do obrotu: agranulocytoza; reakcje nadwrażliwości (w tym anafilaksja); wysypka. Opisywano też ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo, występujący z częstością „niezbyt często", jako paradoksalną reakcję prozapalną, charakteryzującą się gorączką, bólem stawów, zapaleniem stawów, bólem mięśni oraz podwyższonymi markerami stanu zapalnego, z szybką poprawą po odstawieniu. Działania niepożądane przypisywane pochodnym MPA jako efekt klasy – zakażenia: ciężkie, zagrażające życiu zakażenia, w tym zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, infekcyjne zapalenie wsierdzia, gruźlica oraz zakażenia wywołane przez atypowe prątki (Mycobacterium); ponadto nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK oraz postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) związana z zakażeniem wirusem JC. Krew i układ chłonny (efekt klasy): neutropenia, pancytopenia; opisywano także przypadki wybiórczej aplazji układu czerwonokrwinkowego (PRCA) u pacjentów leczonych pochodnymi MPA. Obserwowano pojedyncze przypadki nieprawidłowej morfologii białych krwinek obojętnochłonnych, włączając nabytą anomalię Pelgera-Hueta, przy czym zmiany te nie są powiązane z zaburzoną czynnością białych krwinek obojętnochłonnych, lecz mogą sugerować „przesunięcie w lewo" w dojrzewaniu komórek macierzystych w kierunku neutrofili, co może być błędnie interpretowane jako sygnał infekcji u pacjentów poddanych immunosupresji. Układ immunologiczny (efekt klasy): hipogammaglobulinemia u pacjentów otrzymujących mykofenolan w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Układ oddechowy (efekt klasy): pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc oraz rozstrzenie oskrzeli, przy jednoczesnym stosowaniu innych leków immunosupresyjnych. Żołądek i jelita (efekt klasy): zapalenie okrężnicy, zapalenie żołądka wywołane przez CMV, perforacja jelita, owrzodzenie żołądka, owrzodzenie dwunastnicy. Ciąża i okres okołoporodowy: u pacjentek narażonych na działanie mykofenolanu zgłaszano przypadki samoistnego poronienia, głównie w pierwszym trymestrze; obserwowano też wady wrodzone u dzieci pacjentek narażonych na mykofenolan w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Populacja w podeszłym wieku: pacjenci w podeszłym wieku mogą ogólnie stanowić grupę zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych z powodu immunosupresji.

Silne działanie teratogenne u człowieka. Przeciwwskazany w ciąży, chyba że brak odpowiedniej alternatywnej metody zapobiegania odrzuceniu przeszczepu. Podawany w czasie ciąży zwiększa ryzyko samoistnych poronień i wad wrodzonych; samoistne poronienia zgłaszano u 45–49% kobiet w ciąży narażonych na mykofenolan mofetylu, wobec 12–33% u pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych innymi lekami immunosupresyjnymi. Wady wrodzone występowały w 23–27% przypadków żywych urodzeń przy narażeniu matki w czasie ciąży, wobec 2–3% w populacji ogólnej i ok. 4–5% u pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych innymi lekami immunosupresyjnymi. Charakter wad wrodzonych: obserwowano po wprowadzeniu do obrotu liczne wady rozwojowe u dzieci matek narażonych w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi; najczęściej – nieprawidłowości ucha (nieprawidłowo uformowane lub brak ucha zewnętrznego, zarośnięcie zewnętrznego kanału słuchowego), wady twarzy (rozszczep wargi, rozszczep podniebienia, małożuchwie, hiperteloryzm oczny), nieprawidłowości oka (szczelina, coloboma), wrodzone wady serca (ubytki przegrody przedsionkowej i komorowej), wady palców (polidaktylia, syndaktylia), wady tchawicy i przełyku (zarośnięcie przełyku), wady układu nerwowego (rozszczep kręgosłupa) oraz nieprawidłowości nerek. Pojedyncze doniesienia: małoocze, wrodzona torbiel splotu naczyniówki, niewykształcenie przegrody przezroczystej, niewykształcenie nerwu węchowego. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczne działanie na rozród. Kobiety w wieku rozrodczym: należy unikać zajścia w ciążę; przynajmniej jedna skuteczna metoda antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie i przez 6 tygodni po jego zakończeniu, chyba że wybrano całkowite powstrzymanie się od współżycia. Zalecane jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji. Nie rozpoczynać leczenia bez ujemnego wyniku testu ciążowego. Wymagane dwa ujemne testy ciążowe o czułości przynajmniej 25 mIU/ml (z surowicy lub moczu); drugi test 8–10 dni po pierwszym. Mężczyźni: ograniczone dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych lub poronienia po ekspozycji ojca na mykofenolan mofetylu. Nie wiadomo, czy MPA jest obecny w nasieniu; obliczenia w oparciu o dane od zwierząt wskazują, że maksymalna ilość MPA przenoszona do organizmu kobiety jest tak mała, że jego działanie jest mało prawdopodobne. W badaniach na zwierzętach wykazano jedynie niewielkie działanie genotoksyczne w stężeniach większych niż uzyskiwane po dawkach terapeutycznych u ludzi, dlatego nie można całkowicie wykluczyć ryzyka genotoksycznego wpływu na komórki nasienia. Zalecana skuteczna antykoncepcja u aktywnych seksualnie mężczyzn lub ich partnerek podczas leczenia mężczyzny i przez co najmniej 90 dni po jego zakończeniu. Laktacja: ograniczone dane wskazują, że kwas mykofenolowy przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią, przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią. Płodność: brak dokładnych badań u ludzi; w badaniach u samców i samic szczurów nie obserwowano wpływu na płodność po dawkach odpowiednio do 40 mg/kg mc. i 20 mg/kg mc.

Wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym mykofenolan sodu wchłania się w znacznym stopniu; postać dojelitowa (tabletki) daje czas do maksymalnego stężenia MPA (tmax) ok. 1,5–2 godz. U ok. 10% profili porannych obserwowano opóźnienie tmax, niekiedy o kilka godzin, bez wpływu na dobową wartość AUC MPA. U pacjentów ze stabilną czynnością przeszczepionej nerki, leczonych immunosupresyjnie na bazie cyklosporyny, wchłanianie MPA z przewodu pokarmowego wynosi 93%, a bezwzględna biodostępność 72%. W analizowanym przedziale dawek farmakokinetyka jest liniowa i zależna od dawki. Wpływ pokarmu: wysokotłuszczowy posiłek nie zmienia AUC MPA (najistotniejszy parametr związany ze skutecznością), lecz zmniejsza Cmax o 33%; wydłuża też tlag i tmax średnio o 3–5 godz. (u części osób tmax >15 godz.). Dystrybucja: objętość dystrybucji MPA w stanie stacjonarnym wynosi 50 l; MPA i glukuronid kwasu mykofenolowego (MPAG) wiążą się z białkami odpowiednio w 97% i 82%. Stężenie wolnego MPA może wzrosnąć przy zmniejszonym wiązaniu z białkami (mocznica, niewydolność wątroby, hipoalbuminemia, jednoczesne leki silnie wiążące się z białkami), a ryzyko działań niepożądanych związanych z MPA może być wówczas większe. Metabolizm: MPA jest metabolizowany głównie przez glukuronylotransferazę do fenolowego glukuronidu (MPAG) – głównego metabolitu bez aktywności biologicznej. Ok. 28% dawki doustnej ulega przekształceniu do MPAG w efekcie pierwszego przejścia. Okres półtrwania MPAG jest dłuższy niż MPA i wynosi ok. 16 godz., klirens MPAG 0,45 l/godz. Eliminacja: okres półtrwania MPA ok. 12 godz., klirens 8,6 l/godz. Większość MPA jest wydalana z moczem w postaci MPAG, a jedynie niewielka ilość obecna jest w moczu jako niezmieniony MPA. Zaburzenia czynności nerek: farmakokinetyka MPA pozostaje niezmieniona w zakresie czynności nerek od prawidłowej do całkowitego braku funkcji; natomiast ekspozycja na MPAG rośnie wraz z pogorszeniem czynności nerek – ok. 8-krotnie większa u pacjentów z bezmoczem. Hemodializa nie wpływa na klirens MPA ani MPAG. Stężenie wolnego MPA może istotnie wzrosnąć w niewydolności nerek, wskutek zmniejszonego wiązania z białkami osocza przy dużym stężeniu mocznika. Zaburzenia czynności wątroby: u ochotników z alkoholową marskością wątroby uszkodzenie miąższu nie wpływało istotnie na wątrobowe sprzęganie MPA z kwasem glukuronowym; wpływ chorób wątroby zależy prawdopodobnie od rodzaju schorzenia, a choroby z uszkodzeniem żółciowym (np. pierwotna marskość żółciowa) mogą działać odmiennie. Dzieci i młodzież: u pacjentów w wieku 5–16 lat ze stabilną czynnością przeszczepionej nerki AUC MPA w dawce 450 mg/m² było zbliżone do wartości u dorosłych otrzymujących 720 mg; średni klirens MPA ok. 6,7 l/h/m². Płeć i wiek podeszły: brak klinicznie istotnych różnic farmakokinetyki zależnych od płci. AUC MPA nie różni się w stopniu klinicznie istotnym w zależności od wieku.