Kwas tioktowy

Substancja witaminopodobna wytwarzana endogennie, pełniąca funkcję koenzymu w procesie dekarboksylacji oksydacyjnej alfa-ketokwasów. Racemat dwóch enancjomerów o wyraźnie różnych właściwościach farmakodynamicznych i farmakokinetycznych: biologicznie aktywnym izomerze R(+) i izomerze S(-). Rozpuszczalny w tłuszczach i wodzie przeciwutleniacz, naturalnie wytwarzany w organizmie i obecny w niektórych pokarmach. Po wchłonięciu do komórek i tkanek redukowany do kwasu dihydroliponowego; ma zdolność przechodzenia z formy utlenionej (mostek dwusiarczkowy) do formy zredukowanej dihydro- (dwie wolne grupy SH). Działanie przeciwutleniające: obie formy są silnymi przeciwutleniaczami wykazującymi cztery odrębne działania – usuwanie reaktywnych form tlenu, regeneracja endogennych przeciwutleniaczy (glutation, witamina C, witamina E), chelatowanie metali oraz naprawa utlenionych białek. Badania in vitro sugerują, że obie formy neutralizują różne reaktywne formy tlenu. Podłoże patofizjologiczne: stres oksydacyjny wynikający ze zwiększonego wytwarzania wolnych rodników i/lub zaburzeń obrony antyoksydacyjnej powiązany jest z patogenezą neuropatii cukrzycowej. Hiperglikemia w przebiegu cukrzycy powoduje kumulację glukozy w białkach naczyń krwionośnych i tworzenie tzw. końcowych produktów zaawansowanej glikacji (AGEP), co prowadzi do spowolnienia endoneuralnego przepływu krwi oraz niedokrwienia i zwiększonej produkcji wolnych rodników tlenu uszkadzających nerwy obwodowe. Ponadto wykazano zmniejszenie stężenia antyoksydantów, takich jak glutation, w nerwach obwodowych. Efekty obserwowane doświadczalnie: w badaniach na szczurach z cukrzycą indukowaną streptozotocyną kwas alfa-liponowy zmniejszał produkcję końcowych produktów glikacji, wzmagał endoneuronalny przepływ krwi, zwiększał fizjologiczne stężenie glutationu i zmniejszał stężenie wolnych rodników tlenu w nerwach. Skutki obserwowane w warunkach eksperymentalnych wskazują na możliwą poprawę działania nerwów obwodowych. W modelach eksperymentalnych działanie jest podobne do działania insuliny, ponieważ aktywuje wychwyt glukozy w komórkach nerwowych, mięśniowych i tłuszczowych za pośrednictwem kinazy 3-fosfatydyloinozytolu. Działanie metaboliczne i naczyniowe: w badaniach klinicznych podawanie kwasu tioktynowego poprawiało wychwyt glukozy przez tkanki obwodowe i utlenianie glukozy, prowadząc do wyższego poziomu energii. Oddziałuje na nieprawidłowości naczyniowe w polineuropatii cukrzycowej, takie jak upośledzenie mikrokrążenia, zwiększone wskaźniki stresu oksydacyjnego oraz podwyższone poziomy markerów dysfunkcji naczyniowej (trombomodulina, albuminuria, jądrowy czynnik transkrypcyjny NF-κB). Naturalny kofaktor w wieloenzymatycznych kompleksach dehydrogenazy pirogronianowej i α-ketoglutarowej. Dokładny mechanizm działania w leczeniu polineuropatii cukrzycowej nie został dotychczas poznany.

Objawowa cukrzycowa polineuropatia obwodowa (czuciowo-ruchowa) u dorosłych; zaburzenia czucia towarzyszące polineuropatii cukrzycowej.

Nadzór leczenia: leczenie polineuropatii cukrzycowej powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarzy specjalistów doświadczonych w rozpoznawaniu i leczeniu neuropatii. Dorośli – doustnie: 1 tabletka (600 mg kwasu tioktynowego) na dobę, w pojedynczej dawce na około 30 minut przed pierwszym posiłkiem. Przyjmowane na czczo, w całości, popijając dużą ilością płynu; jednoczesne podanie z posiłkiem może zmniejszać wchłanianie. Przyjęcie na pół godziny przed śniadaniem jest szczególnie ważne przy przedłużonym czasie opróżniania żołądka. Dorośli – dożylnie (ciężkie objawy): w ciężkich objawach cukrzycowej polineuropatii obwodowej (czuciowo-ruchowej) leczenie można rozpocząć od infuzji dożylnych. Dawka dożylna wynosi 600 mg kwasu tioktynowego na dobę. Podanie dożylne prowadzi się przez okres od dwóch do czterech tygodni w początkowej fazie leczenia. Podanie dożylne – sposób: wg jednej z charakterystyk roztwór podaje się nierozcieńczony w powolnym wstrzyknięciu dożylnym trwającym co najmniej 12 minut, a wg innej roztwór podaje się powoli, w formie krótkiej infuzji przez co najmniej 30 minut. Możliwe jest podanie po zmieszaniu ze 100–250 ml 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Ze względu na wrażliwość substancji czynnej na światło roztwór przygotowuje się bezpośrednio przed podaniem i chroni przed światłem; tak zabezpieczony roztwór można wykorzystać w ciągu około sześciu godzin. Leczenie podtrzymujące: kontynuacja doustnie w postaci tabletek. Doustna dawka podtrzymująca 300–600 mg na dobę. Czas trwania: leczenie może być długotrwałe, ponieważ polineuropatia cukrzycowa jest chorobą przewlekłą. Podstawą leczenia jest optymalna kontrola metaboliczna cukrzycy. Zaburzenia czynności nerek: wg jednej z charakterystyk nie jest wymagane dostosowanie dawki, natomiast wg innych nie należy stosować z powodu braku wystarczających danych. Zaburzenia czynności wątroby: brak specyficznych zaleceń, zaleca się ostrożne stosowanie; wg innych charakterystyk nie należy stosować z powodu braku wystarczających danych. Podeszły wiek: dostosowanie dawki nie jest konieczne, zaleca się jednak ostrożne stosowanie. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat i nie zaleca się stosowania w tej grupie.

Bezwzględne przeciwwskazania: - dzieci i młodzież - niewydolność wątroby i nerek Ostrożnie: - zaburzenia czynności tarczycy - niedobór tiaminy - spożywanie dużych ilości alkoholu - choroby wątroby - cukrzyca, z uwagi na ryzyko hipoglikemii i konieczność monitorowania glikemii - w pojedynczych przypadkach niewyrównana lub źle kontrolowana cukrzyca oraz zły stan ogólny, z ryzykiem ciężkich reakcji anafilaktycznych - podanie pozajelitowe, ze względu na możliwość reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji, wymagające monitorowania - ryzyko autoimmunologicznego zespołu insulinowego; zwłaszcza u nosicieli alleli HLA-DRB1*04:06 i HLA-DRB1*04:03, do uwzględnienia w różnicowaniu samoistnej hipoglikemii - możliwość cholestatycznego zapalenia wątroby

Leki przeciwcukrzycowe: nasila hipoglikemizujące działanie insuliny oraz doustnych leków przeciwcukrzycowych, dlatego wskazana jest ścisła kontrola glikemii, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia; w niektórych przypadkach dla uniknięcia hipoglikemii konieczne bywa zmniejszenie dawki insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych. Nie wykazano interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podaniu pojedynczych dawek doustnych z glibenklamidem ani z akarbozą u osób zdrowych. Cisplatyna: jednoczesne stosowanie obniża skuteczność cisplatyny. Metale: wykazuje zdolność chelatowania jonów metali, dlatego nie należy łączyć z produktami zawierającymi metale (m.in. preparatami żelaza, magnezu oraz produktami mlecznymi ze względu na wapń). Przy przyjmowaniu dawki dobowej 30 minut przed śniadaniem preparaty magnezu i/lub żelaza mogą być zażywane w porze obiadu lub wieczorem.

Często: nudności; zawroty głowy. Bardzo rzadko: reakcje alergiczne, np. wysypka, pokrzywka, świąd; hipoglikemia – w bardzo rzadkich przypadkach stężenie glukozy we krwi może się zmniejszyć z powodu zwiększonego zużycia glukozy, z objawami: zawroty głowy, ból głowy, nadmierne pocenie się i niewyraźne widzenie. Ponadto bardzo rzadko: zaburzenia smaku, ból głowy, nadmierne pocenie się; niewyraźne widzenie; wymioty, ból brzucha, ból jelit, biegunka. Po podaniu dożylnym (pojedyncze przypadki, bardzo rzadko): po podaniu dożylnym kwasu tioktynowego obserwowano pojedyncze przypadki zaburzeń krzepliwości; po dożylnym podaniu obserwowano pojedyncze przypadki drgawek; po dożylnym podaniu obserwowano pojedyncze przypadki podwójnego widzenia; po dożylnym podaniu obserwowano pojedyncze przypadki plamicy; pojedyncze doniesienia o reakcjach w miejscu podania. Częstość nieznana: autoimmunologiczny zespół insulinowy; zaburzenia snu, lęk; hipotonia (niedociśnienie); skurcz krtani; zmniejszenie stężenia hormonów tarczycy, zmniejszenie stężenia żelaza we krwi. Mogą wystąpić układowe reakcje alergiczne, w tym wstrząs. Po szybkim podaniu dożylnym mogą wystąpić takie objawy jak uczucie ucisku w głowie, a także po szybkim podaniu dożylnym mogą wystąpić takie objawy jak niewydolność oddechowa. Opisano również przypadki cholestatycznego zapalenia wątroby.

Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży; badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Jako środek ostrożności zaleca się unikanie w ciąży; nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania kwasu tioktynowego. Stosowanie w ciąży wyłącznie po dokładnym przeanalizowaniu stosunku korzyści do ryzyka, w wyjątkowych sytuacjach i pod nadzorem lekarza. Nie zaleca się stosowania u kobiet w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody zapobiegania ciąży. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy kwas tioktynowy przenika do mleka matki; nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią i nie należy stosować podczas karmienia piersią. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i dzieci. Decyzję o przerwaniu lub kontynuowaniu karmienia piersią należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści wynikające z karmienia piersią i potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u dziecka. Płodność: badania toksycznego wpływu na reprodukcję nie wykazały żadnych działań, które mogłyby wpływać na płodność.

Może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; wystąpienie zawrotów głowy i zaburzeń widzenia może wpływać na reakcję, upośledzając zdolność prowadzenia pojazdów, pracy z maszynami i (lub) pracy w miejscach o niestabilnej powierzchni. W razie wystąpienia zawrotów głowy lub innych zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego zaleca się unikanie czynności wymagających zwiększonej uwagi, takich jak prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn lub niebezpiecznych narzędzi. W bardzo rzadkich przypadkach może wystąpić hipoglikemia, objawiająca się m.in. zawrotami głowy, poceniem się, bólem głowy i zaburzeniami widzenia.

Wchłanianie: dobrze wchłaniany po podaniu doustnym; tmax ok. 30 min (zakres 10–45 min). Brak kumulacji po podaniu wielokrotnym. Farmakokinetyka proporcjonalna do dawki przy pojedynczych dawkach doustnych 50–600 mg. Biodostępność: obniżona wskutek silnego metabolizmu pierwszego przejścia – całkowita biodostępność po podaniu doustnym niska, ok. 20–40%. Bezwzględna biodostępność enancjomeru R(+) wyższa niż S(-): odpowiednio 38% i 28% po roztworze doustnym oraz 25% i 20% po tabletkach. U pacjentów z polineuropatią cukrzycową bezwzględna biodostępność wynosi ~20%. Wchłanianie znacznie zmniejszone przy jednoczesnym spożyciu pokarmu. U chorych na cukrzycę typu 1 farmakokinetyka i biodostępność podobne jak u osób zdrowych. Istotne różnice międzyosobnicze w dostępności ogólnoustrojowej. Dystrybucja: szybka dystrybucja tkankowa; rozpuszczalny zarówno w wodzie, jak i w tłuszczach, szeroko rozprowadzany w błonach komórkowych i w cytozolu. Przejściowo gromadzi się w wątrobie, sercu i mięśniach szkieletowych. Przenika przez barierę krew-mózg. Metabolizm: znaczny wątrobowy metabolizm pierwszego przejścia. Biotransformacja głównie przez β-oksydację łańcucha bocznego kwasu karboksylowego i S-metylację części ditiolanowej. Głównymi krążącymi metabolitami są produkty β-oksydacji S-metylowanej: kwas 4,6-bismetylotioheksanowy i kwas 2,4-bismetylotiomasłowy, a ich formy sprzężone stanowią główną frakcję wydalaną z moczem. Eliminacja: okres półtrwania w osoczu u ludzi ok. 25 minut; całkowity klirens osoczowy 9–13 ml/min/kg mc. Wydalanie nerkowe kwasu tioktynowego i jego metabolitów stanowi niewielką część jego metabolizmu u ludzi. Po wielokrotnym podaniu doustnym 600 mg raz na dobę zdrowym osobom w moczu odzyskano 12,8% oraz 12,4% dawki (w pierwszym i czwartym dniu) jako sumę kwasu tioktynowego i jego metabolitów; związek macierzysty stanowił średnio tylko 1,6% całkowitej odzyskanej ilości i 0,2% podanej dawki. W badaniach na zwierzętach (szczury, psy) ze znakowaną radioaktywnie substancją kwas tioktynowy jest wydalany przede wszystkim (80–90%) przez nerki, głównie w postaci metabolitów. W moczu ludzkim wykrywa się jedynie niewielkie ilości niezmetabolizowanej substancji czynnej. Po zakończeniu 12-minutowego wlewu 600 mg stężenie w osoczu wynosi ok. 47 µg/ml; na końcu 30-minutowej infuzji 600 mg stężenie w osoczu wynosi ok. 20 μg/ml. Dializa: hemodializa nie przyczynia się znacząco do usuwania kwasu tioktynowego. Podeszły wiek: 2-krotnie wyższe Cmax i krótszy tmax po podaniu enancjomeru R(+) (36,1 vs 21,9 min) lub racematu (42,5 vs 35,3 min); dłuższy okres półtrwania (enancjomer R(+): 70 vs 39 min; racemat: 67 vs 47 min). Zaburzenia czynności nerek: farmakokinetyka niezmieniona u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub schyłkową chorobą nerek; dostosowanie dawki nie jest wymagane. Zaburzenia czynności wątroby: farmakokinetyki nie oceniano. Płeć: obserwowano niewielką zależność od płci (niższa masa ciała kobiet), lecz dostosowanie dawki nie jest konieczne.