Kwas tolfenamowy

Pochodna kwasu antranilowego spokrewniona z kwasem mefenamowym, należąca do NLPZ. Zaliczana do grupy fenamatów. Działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe. Działanie przeciwzapalne polega głównie na blokowaniu cyklooksygenazy, co prowadzi do obniżenia syntezy prostaglandyn i tromboksanów – ważnych mediatorów odczynu zapalnego. Ponadto hamuje syntezę leukotrienów.

Ostry napad migreny. W lecznictwie weterynaryjnym: bydło, świnia; pies, kot.

Dorośli: 200 mg kwasu tolfenamowego po wystąpieniu pierwszych objawów ostrego napadu migreny. W razie braku poprawy dawkę można powtórzyć po 1–2 godzinach. Maksymalna dawka dobowa: 400 mg. Dzieci i młodzież: nie zaleca się stosowania poniżej 18 lat ze względu na brak badań oraz danych dotyczących dawkowania i bezpieczeństwa w tej grupie. Osoby w podeszłym wieku: z uwagi na większe ryzyko poważnych działań niepożądanych, gdy stosowanie NLPZ jest konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę przez możliwie najkrótszy czas. Ogólnie: najmniejsza skuteczna dawka przez najkrótszy okres konieczny do złagodzenia objawów zmniejsza ryzyko działań niepożądanych. Sposób podania: doustnie, najlepiej w trakcie lub po posiłku; tabletkę połyka się w całości, popijając wodą.

Bezwzględne przeciwwskazania: - reakcje nadwrażliwości w wywiadzie (napad astmy, ostre zapalenie błony śluzowej nosa, obrzęk naczynioruchowy lub pokrzywka) po ibuprofenie, kwasie acetylosalicylowym lub innych NLPZ - ciężka niewydolność serca - ciężka niewydolność wątroby lub nerek - ostatni trymestr ciąży - krwawienie z przewodu pokarmowego, z naczyń mózgowych lub inne czynne krwawienie - czynna lub przebyta choroba wrzodowa i (lub) krwotok z przewodu pokarmowego (co najmniej dwa epizody potwierdzonego owrzodzenia lub krwawienia) - przebyte krwawienie z przewodu pokarmowego lub perforacja wrzodu po wcześniejszym leczeniu NLPZ - zaburzenia krzepliwości krwi - wiek poniżej 18 lat Ostrożnie: - wiek podeszły (większe ryzyko krwawienia i perforacji przewodu pokarmowego oraz pogorszenia czynności nerek, wątroby lub serca) - astma oskrzelowa obecna lub w wywiadzie (ryzyko zagrażającego życiu skurczu oskrzeli) - astma z potwierdzoną nietolerancją kwasu acetylosalicylowego (wskazane leki alternatywne) - zaburzenia czynności wątroby lub nerek - jednoczesne stosowanie leków moczopędnych - nadciśnienie tętnicze i (lub) niewydolność serca w wywiadzie, zatrzymanie płynów, obrzęki - palenie tytoniu, nadużywanie alkoholu oraz ogólny zły stan zdrowia - jednoczesne stosowanie kortykosteroidów o działaniu ogólnym, leków przeciwzakrzepowych, selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny lub leków przeciwpłytkowych - choroba przewodu pokarmowego w wywiadzie (wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Leśniowskiego-Crohna) - toczeń rumieniowaty układowy i mieszana choroba tkanki łącznej (ryzyko jałowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych)

Jednoczesne stosowanie dwóch lub więcej NLPZ (w tym kwasu acetylosalicylowego) zwiększa ryzyko działań niepożądanych i należy go unikać. Leki hipotensyjne: NLPZ mogą osłabiać ich działanie przeciwnadciśnieniowe. Leki moczopędne: osłabienie działania moczopędnego, a diuretyki mogą nasilać nefrotoksyczność NLPZ. Diuretyki oszczędzające potas: możliwe zwiększenie stężenia potasu w surowicy, dlatego wymagana kontrola kaliemii. Glikozydy naparstnicy: możliwe nasilenie niewydolności serca, zmniejszenie przesączania kłębuszkowego i wzrost ich stężenia w osoczu. Sole litu: zwiększenie działania litu wskutek zahamowania jego eliminacji. Metotreksat: zmniejszenie eliminacji, wzrost stężenia w surowicy i toksyczności. Przy dużych dawkach metotreksatu (np. w terapii onkologicznej) NLPZ nie podawać przed upływem 10 dni od podania metotreksatu. Cyklosporyna: zwiększone ryzyko nefrotoksyczności. Takrolimus: również zwiększone ryzyko działania nefrotoksycznego. Mifepryston: NLPZ mogą osłabiać jego działanie – po podaniu mifeprystonu należy odczekać 8 do 12 dni przed zastosowaniem kwasu tolfenamowego. Kortykosteroidy: zwiększone ryzyko choroby wrzodowej lub krwawienia z przewodu pokarmowego. Leki przeciwzakrzepowe (np. warfaryna): możliwe nasilenie ich działania, wymagana ścisła kontrola parametrów krzepnięcia. Leki przeciwpłytkowe oraz SSRI: zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego. Chinolony: w badaniach na zwierzętach NLPZ mogą zwiększać ryzyko drgawek związane ze stosowaniem chinolonów, które może być większe przy jednoczesnym stosowaniu obu leków. Zydowudyna: zwiększone ryzyko toksyczności hematologicznej. U pacjentów z HIV i hemofilią otrzymujących jednocześnie zydowudynę i ibuprofen wykazano zwiększone ryzyko krwawień do stawów i krwiaków. Fenytoina: możliwy wzrost jej stężenia w surowicy. Doustne leki przeciwcukrzycowe: zwiększone ryzyko hipoglikemii – należy rozważyć dostosowanie ich dawek. Leki zobojętniające zawierające wodorotlenek glinu: mogą opóźniać wchłanianie kwasu tolfenamowego i początek jego działania. Wiązanie z białkami: substancja silnie wiąże się z albuminami osocza, co stwarza możliwość interakcji z lekami o podobnym profilu wiązania z białkami.

Ogólnie w zalecanych dawkach na ogół dobrze tolerowany. Najczęstsze działania niepożądane dotyczą przewodu pokarmowego (biegunka, nudności); w badaniach klinicznych zgłaszało je ok. 10% pacjentów. Reakcje skórne (wysypka, pokrzywka) występowały u ok. 2% pacjentów, a objawy dyzurii u ok. 3% pacjentów, głównie mężczyzn. Przewód pokarmowy: bardzo często – biegunka, nudności; często – niestrawność, wymioty, bóle brzucha; niezbyt często – wzdęcie, uczucie pełności w żołądku, utrata łaknienia, zaparcie; bardzo rzadko – wrzód trawienny, perforacja lub krwawienie z przewodu pokarmowego, smoliste stolce i krwawe wymioty, czasami zakończone zgonem, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, zaostrzenie zapalenia jelit i choroby Leśniowskiego-Crohna, zapalenie błony śluzowej żołądka, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie trzustki. Nerki i drogi moczowe: często – dyzuria; łagodna dyzuria (najczęściej u mężczyzn) w postaci pieczenia podczas oddawania moczu koreluje ze stężeniem metabolitu i jest prawdopodobnie spowodowana miejscowym podrażnieniem cewki moczowej. Z powodu obecności metabolitów mocz może przybrać barwę bardziej cytrynową. Niezbyt często – zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, zwiększenie stężenia azotu mocznika; bardzo rzadko – bezmocz, krwiomocz, ból nerki, zatrzymanie moczu, znaczny częstomocz; częstość nieznana – różne postacie nefrotoksyczności, w tym śródmiąższowe zapalenie nerek, zespół mocznicowy i niewydolność nerek. Skóra i tkanka podskórna: często – wysypka, pokrzywka; bardzo rzadko – zmiany pęcherzowe, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, nadwrażliwość na światło; częstość nieznana – świąd, plamica, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy. Układ nerwowy: często – ból głowy, zawroty głowy, uczucie zmęczenia; niezbyt często – zwiększona potliwość, parestezje, dezorientacja, zaczerwienienie twarzy; rzadko – bezsenność, niepokój, drżenie, szumy uszne; bardzo rzadko – euforia, przeczulica, niedoczulica, depresja; częstość nieznana – zaburzenia widzenia, zapalenie nerwu ocznego, jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (zwłaszcza u osób z chorobami autoimmunologicznymi, tj. toczeń rumieniowaty układowy, mieszana choroba tkanki łącznej) z objawami takimi jak sztywność karku, ból głowy, nudności, wymioty, gorączka lub dezorientacja, omamy, złe samopoczucie i senność. Układ oddechowy: rzadko – skurcz oskrzeli, napady astmy, duszność; bardzo rzadko – alergiczne śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki płucne z eozynofilią, zwłóknienie płuc, krwioplucie. Wątroba i drogi żółciowe: często – zaburzenia czynności wątroby; bardzo rzadko – toksyczne zapalenie wątroby; częstość nieznana – żółtaczka. Krew i układ chłonny: niezbyt często – małopłytkowość, granulocytopenia, leukopenia, eozynofilia, niedokrwistość; bardzo rzadko – niedokrwistość hemolityczna, agranulocytoza; częstość nieznana – neutropenia. Serce i naczynia: bardzo rzadko – w związku z leczeniem NLPZ zgłaszano obrzęki, nadciśnienie tętnicze i niewydolność serca. Przyjmowanie niektórych NLPZ (szczególnie długotrwale w dużych dawkach) może wiązać się ze zwiększeniem ryzyka zatorów tętnic (np. zawał serca lub udar). Układ immunologiczny: częstość nieznana – niespecyficzne reakcje alergiczne i anafilaksja. Ryzyko szczególne: ryzyko działań niepożądanych jest większe u pacjentów w podeszłym wieku i zwiększa się dodatkowo u pacjentów z niewydolnością nerek, wątroby lub serca.

Zahamowanie syntezy prostaglandyn może niekorzystnie wpływać na przebieg ciąży oraz rozwój zarodka i płodu. Dane epidemiologiczne wskazują, że stosowanie inhibitora syntezy prostaglandyn we wczesnym okresie ciąży zwiększa ryzyko poronienia oraz wad rozwojowych serca i wrodzonego defektu ściany brzusznej; bezwzględne ryzyko wad układu krążenia wzrasta z poniżej 1% do około 1,5%. Przyjmuje się, że ryzyko rośnie wraz ze zwiększeniem dawki i wydłużeniem czasu leczenia. W badaniach na zwierzętach wykazano utratę zarodka przed zagnieżdżeniem i po nim oraz śmiertelność zarodka lub płodu, a podanie w okresie organogenezy zwiększało częstość różnych wad rozwojowych, w tym sercowo-naczyniowych. Od 20. tygodnia ciąży kwas tolfenamowy może wywołać małowodzie wskutek zaburzeń czynności nerek płodu; może ono pojawić się krótko po rozpoczęciu leczenia i zwykle jest odwracalne po jego przerwaniu. Opisano też przypadki zwężenia przewodu tętniczego po leczeniu w drugim trymestrze, w większości ustępujące po odstawieniu. W pierwszym i drugim trymestrze nie należy stosować, chyba że jest to bezwzględnie konieczne, a wówczas w możliwie najmniejszej dawce i przez najkrótszy czas; dotyczy to również kobiet starających się o ciążę. Po ekspozycji trwającej kilka dni od 20. tygodnia ciąży wskazane jest przedporodowe monitorowanie w kierunku małowodzia i zwężenia przewodu tętniczego, a w razie ich stwierdzenia leczenie należy przerwać. W trzecim trymestrze wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą działać toksycznie na płuca i serce płodu (m.in. przedwczesne zwężenie/zamknięcie przewodu tętniczego i nadciśnienie płucne) oraz upośledzać czynność nerek, prowadząc do niewydolności nerek z małowodziem; u matki i noworodka pod koniec ciąży mogą wydłużać czas krwawienia wskutek działania przeciwagregacyjnego (nawet po bardzo małych dawkach) oraz hamować czynność skurczową macicy, opóźniając lub przedłużając poród. Z tego względu w trzecim trymestrze ciąży jest przeciwwskazany. Do mleka kobiecego przenika bardzo niewielka ilość NLPZ, jednak w miarę możliwości należy unikać stosowania kwasu tolfenamowego podczas karmienia piersią. Kwas tolfenamowy może osłabiać płodność kobiet i nie jest zalecany u planujących ciążę; w razie trudności z zajściem w ciążę lub diagnostyki niepłodności należy rozważyć jego odstawienie.

Nie stwierdzono wpływu kwasu tolfenamowego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Osoby, u których występują zawroty głowy, senność, uczucie zmęczenia lub zaburzenia widzenia, nie powinny prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym wchłania się szybko i prawie całkowicie z przewodu pokarmowego. Posiłek o dużej zawartości tłuszczu zwiększa biodostępność – Cmax o około 44%, a AUC o 11%. Efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę podlega jedynie 15% dawki, a dostępność biologiczna wynosi około 85%. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane po około 1–1,5 godziny. Dystrybucja: silnie wiązany z białkami osocza (99%). Metabolizm: metabolizowany w wątrobie i, podobnie jak jego metabolity, sprzęgany z kwasem glukuronowym. Nie zidentyfikowano enzymów uczestniczących w tlenowych przemianach kwasu tolfenamowego. Wykazano krążenie wątrobowe (recyrkulację wewnątrzwątrobową). Eliminacja: okres półtrwania w osoczu wynosi około 2 godzin. Około 90% dawki wydalane z moczem w postaci glukuronidów, a około 10% z kałem.