Kwas ursodeoksycholowy

Naturalny kwas żółciowy, obecny w niewielkich ilościach w żółci u ludzi. Hamuje syntezę i wydzielanie cholesterolu przez wątrobę oraz jego wchłanianie w jelicie, co zmniejsza wysycenie żółci cholesterolem. Fizjologicznie kwasy żółciowe stanowią najważniejszy składnik żółci, pobudzają jej produkcję i utrzymują cholesterol w żółci w postaci rozpuszczonej. Przy kamicy cholesterolowej stosunek ten jest zaburzony, żółć jest przesycona cholesterolem, co z czasem prowadzi do wytrącania kryształów cholesterolu i tworzenia złogów. Przekształca żółć litologiczną w nielitologiczną oraz stopniowo rozpuszcza kamienie żółciowe. Rozpuszczanie złogów cholesterolowych zachodzi prawdopodobnie na skutek rozpraszania cholesterolu i tworzenia ciekłych kryształów. Mechanizm w chorobach wątroby i dróg żółciowych: zastępowanie lipofilnych, detergentopodobnych, toksycznych kwasów żółciowych przez hydrofilny i nietoksyczny kwas o właściwościach cytoprotekcyjnych, poprawa czynności wydzielniczej hepatocytów oraz regulacja procesów immunologicznych. Podlega wchłanianiu z przewodu pokarmowego i krążeniu jelitowo-wątrobowemu.

Rozpuszczanie cholesterolowych kamieni żółciowych w pęcherzyku żółciowym, gdy złogi są przepuszczalne dla promieni rentgenowskich, a czynność pęcherzyka żółciowego pozostaje zachowana pomimo obecności kamieni; średnica pojedynczego lub mnogich kamieni nie przekracza 2 cm; u chorych niewyrażających zgody na leczenie operacyjne lub gdy zabieg chirurgiczny jest przeciwwskazany; z potwierdzonym laboratoryjnie przesyceniem żółci cholesterolem w żółci uzyskanej przez drenaż dwunastnicy. Leczenie wspomagające przed i po zabiegu rozbijania kamieni falą uderzeniową (litotrypsja). Leczenie objawowe pierwotnego żółciowego zapalenia wątroby (PBC), pod warunkiem że nie występuje niewyrównana marskość wątroby. Inne stany wątrobowo-żółciowe: choroby wątroby i dróg żółciowych o różnej etiologii; wewnątrzwątrobowa cholestaza ciężarnych w drugim i trzecim trymestrze ciąży; zapalenie błony śluzowej żołądka spowodowane zarzucaniem żółci. Profilaktyka: kamica żółciowa u dorosłych po operacjach bariatrycznych oraz przy szybkiej redukcji masy ciała. Dzieci i młodzież: zaburzenia wątroby i dróg żółciowych w przebiegu zwłóknienia torbielowatego (mukowiscydozy) u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 18 lat.

Podanie doustne. Kapsułki połyka się w całości, popijając niewielką ilością płynu. Kapsułki przyjmuje się w czasie posiłków, z niewielką ilością płynu. Tabletki powlekane połyka się bez rozgryzania, popijając niewielką ilością płynu; postać stała przyjmowana regularnie. U pacjentów w podeszłym wieku nie ma konieczności zmiany dawkowania. Dla pacjentów o masie ciała poniżej 47 kg lub niezdolnych do połknięcia postaci stałej dostępne są inne postacie zawierające kwas ursodeoksycholowy. Rozpuszczanie cholesterolowych kamieni żółciowych. Zalecana dawka dobowa 8–10 mg/kg mc.; w 2 lub 3 dawkach podzielonych. Przyjmowanie wieczorem przed snem. U pacjentów otyłych dawkę zwiększa się do 15 mg/kg mc. na dobę. Leczenie długotrwałe, zwykle od 6 miesięcy do 2 lat, w zależności od rozmiarów i składu kamieni. Wg innych danych czas rozpuszczania wynosi od 6 do 24 miesięcy. Skuteczność leczenia ocenia się ultrasonograficznie lub radiologicznie co 6 miesięcy. Podczas kolejnych wizyt kontroluje się, czy złogi nie uległy zwapnieniu; obecność zwapnień jest wskazaniem do przerwania leczenia. Jeśli średnica złogów nie zmniejszy się w ciągu 12 miesięcy, leczenie odstawia się. U pacjentów bez zmniejszenia rozmiaru kamieni po 6 miesiącach zaleca się oznaczenie wskaźnika wysycenia cholesterolem żółci pobranej z drenażu dwunastnicy. Jeśli wskaźnik wynosi >1,0, pozytywny wynik leczenia jest mało prawdopodobny i korzystniej rozważyć inną metodę leczenia. Leczenie kontynuuje się przez 3–4 miesiące po potwierdzeniu całkowitego rozpuszczenia kamieni w USG. Przerwanie leczenia na 3–4 tygodnie prowadzi do nawrotu przesycenia żółci i wydłuża terapię. Przerwanie po rozpuszczeniu kamieni może prowadzić do nawrotu choroby. Pierwotne żółciowe zapalenie dróg żółciowych / marskość wątroby (PBC), etap I–III. Dawka dobowa zależna od masy ciała, ok. 14±2 mg/kg mc.; wg innych danych 12–16 mg/kg mc./dobę. Podawana w 2 lub 3 dawkach podzielonych przez okres od 1 do 2 lat. Przez pierwsze 3 miesiące w dawkach podzielonych w ciągu doby; po poprawie parametrów czynnościowych wątroby dawkę dobową można przyjmować wieczorem, raz na dobę. Brak ograniczeń czasowych stosowania w PBC. W rzadkich przypadkach na początku leczenia może dojść do nasilenia objawów klinicznych (np. świądu); należy wówczas kontynuować leczenie w zmniejszonej dawce dobowej, a następnie stopniowo ją zwiększać co tydzień aż do dawki zalecanej. Etap IV. Przy zwiększonym stężeniu bilirubiny związanej w surowicy (>40 μg/l) początkowo połowa standardowej dawki, tj. 6–8 mg/kg/dobę. Następnie kontrola parametrów czynnościowych wątroby raz na 2 tygodnie przez kolejne 6 tygodni. Przy braku pogorszenia parametrów (AP, AlAT, AspAT, GGTP, bilirubina) i braku nasilenia świądu dawkę zwiększa się do poziomu normalnego. U pacjentów bez zwiększonego stężenia bilirubiny dopuszcza się dawkę standardową od początku terapii. Inne choroby wątroby i dróg żółciowych o różnej etiologii. Od 10 do 20 mg/kg mc./dobę w 3 dawkach podzielonych; gdy równy podział dawki dobowej nie jest możliwy, większą dawkę podaje się wieczorem. Wewnątrzwątrobowa cholestaza ciężarnych. Od 10 do 16 mg/kg mc./dobę w 2–3 dawkach podzielonych. Zapalenie błony śluzowej żołądka spowodowane zarzucaniem żółci. 3 kapsułki po 150 mg dwa razy na dobę lub 1 kapsułka po 300 mg trzy razy na dobę. Profilaktyka kamicy żółciowej po operacjach bariatrycznych oraz przy szybkiej redukcji masy ciała. Łącznie 600 mg/dobę (2 kapsułki po 150 mg dwa razy na dobę lub 1 kapsułka 300 mg dwa razy na dobę) przez co najmniej 6 miesięcy. Dzieci i młodzież – mukowiscydoza (zwłóknienie torbielowate). W wieku od 1 miesiąca do 18 lat: 20 mg/kg mc./dobę w 2–3 dawkach podzielonych, w razie potrzeby ze zwiększeniem do 30 mg/kg mc./dobę. U dzieci o masie ciała do 10 kg: 20 mg/kg mc./dobę. U dzieci powyżej 10 kg: 20–25 mg/kg mc./dobę.

Nie należy łączyć z lekami wiążącymi kwasy żółciowe: kolestyraminą, kolestypolem oraz lekami zobojętniającymi kwas solny zawierającymi wodorotlenek glinu i (lub) inne związki glinu (tlenek glinu) – substancje te wiążą kwas ursodeoksycholowy w jelicie i uniemożliwiają jego wchłanianie, czyniąc leczenie nieskutecznym; przy koniecznym stosowaniu należy zachować odstęp co najmniej 2 godzin przed lub po podaniu kwasu ursodeoksycholowego. Wpływ na wchłanianie innych substancji: może wpływać na wchłanianie cyklosporyny z jelita – u pacjentów nią leczonych należy kontrolować jej stężenie we krwi i w razie potrzeby skorygować dawkę. W pojedynczych przypadkach może zmniejszać wchłanianie cyprofloksacyny. Statyny: jednoczesne stosowanie kwasu ursodeoksycholowego (500 mg/d) i rozuwastatyny (20 mg/d) u zdrowych ochotników powodowało nieznaczne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu; kliniczne znaczenie tej interakcji, także dla innych statyn, jest nieznane. Antagonista wapnia: u zdrowych ochotników zmniejsza Cmax i AUC nitrendypiny – zalecane jest uważne monitorowanie jednoczesnego stosowania, przy czym może być konieczne zwiększenie dawki nitrendypiny. Inne: zgłaszano interakcję z dapsonem ze zmniejszeniem jego efektu terapeutycznego. Obserwacje te wraz z wynikami badań in vitro mogłyby wskazywać na indukcję enzymów cytochromu P450 3A, jednak nie potwierdzono jej w dobrze zaprojektowanym badaniu interakcji z budezonidem (znanym substratem CYP3A). Ze względu na wpływ na wydzielanie kwasów żółciowych teoretycznie możliwy jest wpływ na wchłanianie innych substancji lipofilnych. Antagonizm farmakodynamiczny: hormony estrogenowe oraz leki obniżające stężenie cholesterolu, takie jak klofibrat, nasilają wydzielanie cholesterolu z wątroby i mogą stymulować powstawanie kamicy żółciowej, co jest działaniem przeciwnym do rozpuszczania kamieni żółciowych.

Ze strony przewodu pokarmowego często miękkie stolce lub biegunka; z częstością nieznaną nudności, wymioty. Kwas ursodeoksycholowy może powodować nudności, wymioty i inne zaburzenia żołądkowo-jelitowe; biegunka występuje rzadziej niż przy kwasie chenodeoksycholowym. Rzadziej też dochodzi do zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Bardzo rzadko silny ból w prawej górnej części brzucha podczas leczenia pierwotnego zapalenia dróg żółciowych. W obrębie wątroby i dróg żółciowych bardzo rzadko zwapnienie kamieni żółciowych, niewyrównana marskość wątroby; obserwowana podczas terapii zaawansowanych stadiów PBC, częściowo ustąpiła po przerwaniu leczenia. Ze strony skóry i tkanki podskórnej bardzo rzadko pokrzywka; z częstością nieznaną świąd. Może wystąpić świąd. Leczenie kwasem ursodeoksycholowym może powodować większe zwapnienie kamieni cholesterolowych niż kwas chenodeoksycholowy.

Dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży są niewystarczające lub bardzo ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozwój płodu we wczesnej fazie ciąży; u zwierząt obserwowano zaburzenie organogenezy. Nie należy stosować w ciąży bez wyraźnej konieczności; wg jednego ze źródeł ograniczenie to dotyczy pierwszego trymestru. Dane z ponad 1000 przypadków zastosowania w drugim i trzecim trymestrze ciąży, pochodzące z badań prospektywnych i retrospektywnych, nie wskazują na zagrożenie dla rozwijającego się płodu i noworodka. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować równocześnie skuteczne metody zapobiegania ciąży: zalecane są metody niehormonalne lub doustne środki antykoncepcyjne o niskiej zawartości estrogenu. U pacjentek stosujących lek w celu rozpuszczenia kamieni żółciowych zaleca się skuteczne metody niehormonalne, ponieważ doustne hormonalne środki antykoncepcyjne mogą nasilać kamicę żółciową. Laktacja: dozwolony – w kilku udokumentowanych przypadkach wykazano bardzo niskie stężenie kwasu ursodeoksycholowego w mleku kobiet karmiących piersią, w związku z czym nie należy spodziewać się ciężkich działań niepożądanych u karmionych dzieci. Płodność: badania na zwierzętach nie wykazały wpływu kwasu ursodeoksycholowego na płodność; brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi.

Brak wpływu lub wpływ nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym szybko wchłaniany w jelicie czczym i górnym odcinku jelita krętego (transport bierny) oraz w dystalnym odcinku jelita krętego (transport czynny); wchłonięciu ulega 60–80% podanej dawki. Metabolizm i dystrybucja: po absorpcji trafia do wątroby, gdzie podlega znacznemu efektowi „pierwszego przejścia" i jest sprzęgany z glicyną lub tauryną, a następnie wydzielany do dróg żółciowych; około 60% metabolizowane w trakcie pierwszego przejścia przez wątrobę. Tylko niewielka ilość znajduje się w krążeniu ogólnym i jest wydalana przez nerki. Poza sprzęganiem nie ulega dalszym przemianom. Zależnie od dawki dobowej, zaburzeń czynności oraz kondycji wątroby obserwuje się zwiększenie kumulacji hydrofilnego kwasu ursodeoksycholowego w żółci oraz względne zmniejszenie ilości innych, bardziej lipofilnych kwasów żółciowych. Metabolity: niewielka ilość jest przekształcana przez bakterie jelitowe do kwasu 7-keto-litocholowego lub kwasu litocholowego w każdym kolejnym cyklu krążenia wątrobowo-jelitowego oraz w dwunastnicy. Wchłonięty kwas 7-keto-litocholowy jest redukowany do kwasu chenodeoksycholowego w wątrobie. U ludzi kwas litocholowy wchłania się z przewodu pokarmowego w bardzo małym stopniu; po wchłonięciu ulega detoksykacji przez sprzęganie z kwasem siarkowym w wątrobie, następnie jest wydzielany do żółci i ostatecznie wydalany z kałem. Hepatotoksyczność metabolitu: kwas litocholowy działa hepatotoksycznie i powoduje uszkodzenie miąższu wątroby u wielu gatunków zwierząt. Może powodować cholestatyczne uszkodzenie wątroby, jeśli wątroba nie jest w stanie sprzęgać go z kwasem siarkowym; mimo że u niektórych pacjentów stwierdzono zmniejszoną zdolność do takiego sprzęgania, nie ma klinicznie istotnych dowodów, że uszkodzenie wątroby jest związane z terapią kwasem ursodeoksycholowym. Eliminacja: główną drogą eliminacji jest wydalanie z kałem. 80% kwasu litocholowego wytworzonego w dwunastnicy jest wydalane z kałem, a pozostałe 20% po wchłonięciu przez wątrobę ulega sprzęganiu z kwasem siarkowym do nierozpuszczalnych metabolitów litocholylowych, wydalanych z żółcią w kale. Stężenia w żółci: po wielokrotnym podawaniu stężenie w żółci osiąga stan stacjonarny po 3 tygodniach; nawet przy wysokich dawkach całkowite stężenie kwasu ursodeoksycholowego nie przekracza 60% całkowitego stężenia kwasów żółciowych w żółci. Po przerwaniu leczenia stężenie w żółci po 1 tygodniu gwałtownie spada do 5–10% wartości ze stanu stacjonarnego. Okres półtrwania: biologiczny okres półtrwania wynosi około 3,5–5,8 dni.