Kwas walproinowy

Lek przeciwdrgawkowy; pochodna amidowa kwasu walproinowego, której wchłanianie jest wolniejsze, a biodostępność nieco mniejsza niż kwasu walproinowego; w wątrobie ulega szybkiemu i niemal całkowitemu przekształceniu do kwasu walproinowego. Mechanizm działania jest złożony i nie w pełni poznany. Nasila ośrodkowe przekaźnictwo GABA-ergiczne oraz hamuje neuronalne kanały sodowe; wpływa też na wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe, m.in. Wnt/β-katenina i ERK, oraz na metabolizm inozytolu i arachidonianu. Wywiera ponadto silny wpływ na transkrypcję wielu genów, przynajmniej częściowo poprzez bezpośrednie hamowanie deacetylazy histonów. Prawdopodobnie efekt kliniczny w poszczególnych schorzeniach zależy od kombinacji tych właściwości. Najlepiej poznana hipoteza wiąże działanie ze zwiększeniem stężenia kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) po podaniu walproinianu. Badania wskazują na dwa typy działania przeciwdrgawkowego: bezpośredni efekt farmakologiczny, zależny od stężenia walproinianu w surowicy i płynie mózgowo-rdzeniowym, oraz działanie pośrednie, prawdopodobnie związane z metabolitami utrzymującymi się w OUN, ze zmianami stężenia neuroprzekaźników lub z bezpośrednim wpływem na błonę neuronu. Skraca czas trwania pośredniej fazy snu i wydłuża fazę wolną snu.

Padaczka. Napady uogólnione: miokloniczne, toniczno-kloniczne, atoniczne, napady nieświadomości; napady częściowe: proste lub złożone oraz wtórnie uogólnione; zespół Lennoxa–Gastauta. Epizody maniakalne w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego – gdy lit jest przeciwwskazany lub źle tolerowany. Możliwa kontynuacja leczenia u pacjentów, u których uzyskano odpowiedź kliniczną na kwas walproinowy w ostrej fazie manii.

Podanie doustne w całości, popijając płynem, w trakcie lub po posiłku. Dawkowanie ustala się indywidualnie, przy dostępnych różnych mocach. Dawka dobowa zależy od wieku, masy ciała oraz indywidualnej wrażliwości na walproinian. Optymalną dawkę wyznacza kontrola napadów, a oznaczanie stężenia w surowicy ma znaczenie pomocnicze przy niedostatecznej kontroli napadów lub nasileniu działań niepożądanych. Padaczka. Dawkę dobową zwykle dzieli się na kilka dawek. W monoterapii całkowitą dawkę dobową można podać także raz na dobę, wieczorem – do maksymalnie 15 mg/kg mc./dobę. Monoterapia – dorośli: dawka początkowa 5–10 mg/kg mc./dobę, stopniowo zwiększana o 5 mg/kg mc. co 3–7 dni aż do kontroli napadów, zwykle przy 20–30 mg/kg mc./dobę. Przy braku kontroli w tym zakresie dawkę można zwiększyć do 2500 mg/dobę. Monoterapia – dzieci: dawka początkowa 10–20 mg/kg mc., podtrzymująca 20–30 mg/kg mc. U dzieci o masie ciała powyżej 20 kg zalecana dawka początkowa 300 mg/dobę, zwiększana o 5 mg/kg mc. co 3–7 dni aż do kontroli napadów, zwykle 20–30 mg/kg mc./dobę. Orientacyjne dobowe dawki podtrzymujące: dzieci 7–11 lat (ok. 20–40 kg) – 30 mg/kg mc.; 12–17 lat (ok. 40–60 kg) – 25 mg/kg mc.; dorośli i osoby starsze (≥60 kg) – 20 mg/kg mc. Pacjenci w podeszłym wieku: farmakokinetyka walproinianu może być zmieniona, a dawkę należy uzależnić od stopnia kontroli napadów. Niewydolność nerek i (lub) zaburzenia czynności wątroby: w niewydolności nerek może być konieczne zmniejszenie dawki, a u chorych hemodializowanych – jej zwiększenie. Dawkowanie modyfikuje się na podstawie obrazu klinicznego, ponieważ monitorowanie stężenia w osoczu bywa mylące. Leczenie skojarzone. Jeśli pacjent przyjmuje już inny lek przeciwdrgawkowy, odstawia się go powoli. Wprowadzanie walproinianu przebiega stopniowo, a dawkę docelową osiąga się po około dwóch tygodniach. Przy jednoczesnym stosowaniu leku przeciwdrgawkowego zwiększającego aktywność enzymów wątrobowych (np. fenytoina, fenobarbital, karbamazepina) może być konieczne zwiększenie dawki walproinianu o 5–10 mg/kg mc./dobę. Po normalizacji aktywności enzymów kontrolę napadów można utrzymać zredukowaną dawką. Przy jednoczesnym podawaniu barbituranów i wystąpieniu uspokojenia (zwłaszcza u dzieci) dawkę barbituranu należy zmniejszyć. Zaburzenie afektywne dwubiegunowe (wyłącznie dorośli): dawka początkowa 600–900 mg/dobę w kilku dawkach. Następnie dawkę zwiększa się stopniowo co 2–4 dni z oznaczaniem stężenia w osoczu (zazwyczaj lecznicze 50–125 mg/l) aż do zadowalającej poprawy klinicznej lub wystąpienia działań niepożądanych. Dawka podtrzymująca 1000–2000 mg/dobę. Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym – dorośli: zalecana początkowa dawka dobowa 750 mg; w badaniach klinicznych dobry profil bezpieczeństwa uzyskano także przy dawce początkowej 20 mg/kg mc. Postacie o przedłużonym uwalnianiu można podawać raz lub dwa razy na dobę. Dawkę zwiększa się możliwie szybko do najniższego stężenia terapeutycznego dającego efekt kliniczny, dostosowując do odpowiedzi klinicznej. Średnia dawka dobowa zwykle 1000–2000 mg. Pacjenci otrzymujący ponad 45 mg/kg mc./dobę wymagają ścisłej obserwacji. Leczenie podtrzymujące dostosowuje się indywidualnie do najniższej skutecznej dawki. Dziewczęta i kobiety w wieku rozrodczym: walproinian najlepiej stosować w monoterapii, w najmniejszej skutecznej dawce, w miarę możliwości w postaci o przedłużonym uwalnianiu, dzieląc dawkę dobową na co najmniej dwie dawki.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ostre i przewlekłe zapalenie wątroby - przebyte ciężkie zapalenie wątroby, zwłaszcza polekowe, lub obciążający wywiad rodzinny w tym kierunku - porfiria - jednoczesne stosowanie meflochiny - zaburzenia mitochondrialne wywołane mutacjami genu POLG, np. zespół Alpersa-Huttenlochera, oraz podejrzenie takich zaburzeń u dzieci poniżej dwóch lat - zaburzenia cyklu mocznikowego - niewyrównany pierwotny układowy niedobór karnityny - w padaczce: ciąża, o ile istnieje odpowiednie leczenie alternatywne, oraz kobiety w wieku rozrodczym niespełniające warunków programu zapobiegania ciąży - w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym: ciąża, a także kobiety w wieku rozrodczym niespełniające warunków programu zapobiegania ciąży Ostrożnie: - ryzyko ciężkiego, niekiedy śmiertelnego uszkodzenia wątroby, największe u niemowląt i dzieci poniżej 3 lat z ciężką padaczką leczonych wieloma lekami przeciwpadaczkowymi, zwłaszcza z uszkodzeniem mózgu, opóźnieniem psychomotorycznym lub wrodzonymi zaburzeniami metabolicznymi - ryzyko ciężkiego, czasem śmiertelnego zapalenia trzustki, największe u małych dzieci - ryzyko myśli i zachowań samobójczych - niezalecane jednoczesne stosowanie karbapenemów - rozpoznana lub podejrzewana choroba mitochondrialna, którą walproinian może wywołać lub nasilić - ryzyko hipokarnitynemii i hiperamonemii, m.in. u pacjentów z zaburzeniami metabolizmu karnityny, dzieci poniżej 10 lat oraz przy jednoczesnym stosowaniu leków skoniugowanych z piwalanem - współistniejący niedobór palmitoilotransferazy karnitynowej typu II ze względu na zwiększone ryzyko rabdomiolizy - ryzyko ciężkich skórnych działań niepożądanych, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, rumienia wielopostaciowego oraz obrzęku naczynioruchowego - niewydolność nerek, gdzie może być konieczne zmniejszenie dawki - unikać jednoczesnego stosowania salicylanów u dzieci poniżej 3 lat - układowy toczeń rumieniowaty ze względu na możliwość ujawnienia chorób immunologicznych - cukrzyca, gdyż badanie na obecność ciał ketonowych może dawać wynik fałszywie dodatni - mężczyźni planujący poczęcie, ze względu na możliwe ryzyko zaburzeń neurorozwojowych u potomstwa

Interakcje walproinianu są liczne i klinicznie istotne, wynikają głównie z wpływu na metabolizm wątrobowy innych leków, wypierania z połączeń białkowych oraz addytywnej toksyczności. Leki przeciwpadaczkowe: leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy – fenytoina, fenobarbital, karbamazepina – zmniejszają stężenie walproinianu w osoczu, wymagając dostosowania dawek do stężeń w osoczu. Walproinian zwiększa stężenie fenobarbitalu w osoczu poprzez hamowanie jego metabolizmu wątrobowego, co powoduje sedację, zwłaszcza u dzieci; konieczne jest monitorowanie kliniczne przez pierwsze 15 dni leczenia skojarzonego, a przy objawach sedacji zmniejszenie dawki fenobarbitalu. Skojarzenie z prymidonem zwiększa jego stężenie w osoczu i nasila sedację, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia, z tendencją do ustępowania w miarę długotrwałego stosowania. Walproinian zmniejsza całkowite stężenie fenytoiny w osoczu, jednocześnie zwiększając stężenie frakcji wolnej (wypieranie z połączeń białkowych i zahamowanie metabolizmu), co może dawać objawy przedawkowania – przy oznaczaniu stężenia fenytoiny należy zwrócić uwagę na frakcję wolną. Opisywano nasilenie toksyczności karbamazepiny podczas jednoczesnego stosowania z walproinianem, wymagające obserwacji klinicznej i ewentualnej korekty dawek, zwłaszcza na początku terapii. Walproinian zmniejsza metabolizm lamotryginy i wydłuża jej okres półtrwania niemal dwukrotnie, zwiększając jej toksyczność, z ryzykiem ciężkiej wysypki – zaleca się zmniejszenie dawki lamotryginy. Felbamat zmniejsza średni czas eliminacji walproinianu (o 22–50%), zwiększając jego stężenie we krwi i wymagając monitorowania dawki; walproinian z kolei może skracać czas eliminacji felbamatu do 16%. Stężenie metabolitów walproinianu może być zwiększone przy jednoczesnym stosowaniu z fenytoiną lub fenobarbitalem, dlatego pacjentów należy obserwować pod kątem hiperamonemii. Encefalopatia i (lub) hiperamonemia były związane z jednoczesnym stosowaniem walproinianu z topiramatem lub acetazolamidem. Walproinian może zwiększać stężenie rufinamidu w osoczu zależnie od własnego stężenia; szczególną ostrożność należy zachować u dzieci, u których efekt jest większy. Leki psychotropowe: walproinian może nasilać działanie neuroleptyków, inhibitorów MAO, leków przeciwdepresyjnych oraz benzodiazepin, co wymaga modyfikacji dawek w zależności od obrazu klinicznego. Może zmniejszać stężenie olanzapiny w osoczu. Skojarzenie walproinianu z klozapiną może zwiększać ryzyko neutropenii oraz wywołanego przez klozapinę zapalenia mięśnia sercowego, co wymaga uważnego monitorowania. Jednoczesne stosowanie z kwetiapiną może zwiększać ryzyko neutropenii/leukopenii. Walproinian nie wpływa na stężenie litu w surowicy. Leki przeciwzakaźne: antybiotyki z grupy karbapenemów mogą zmniejszać stężenie walproinianu we krwi poniżej wartości terapeutycznych (o 60–100% w ciągu dwóch dni), niekiedy z wystąpieniem drgawek; w razie konieczności ich podania należy monitorować stężenie walproinianu. Ryfampicyna może zmniejszać stężenie walproinianu we krwi i prowadzić do braku skuteczności klinicznej, co może wymagać dostosowania dawki. Cymetydyna lub erytromycyna mogą zwiększać stężenie walproinianu w osoczu wskutek hamowania metabolizmu wątrobowego. Inhibitory proteazy, takie jak lopinawir i rytonawir, zmniejszają stężenie walproinianu w osoczu. Walproinian może zwiększać stężenie zydowudyny w osoczu, nasilając jej toksyczność. Meflochina przyspiesza metabolizm walproinianu i obniża próg drgawkowy, co może zwiększać częstość napadów padaczkowych – jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane. Leki wpływające na hemostazę i wiążące białka: należy dokładnie monitorować czas protrombinowy przy jednoczesnym stosowaniu walproinianu i środków przeciwzakrzepowych zależnych od witaminy K. Leki silnie wiążące się z białkami krwi (np. kwas acetylosalicylowy) mogą zwiększać stężenie wolnego walproinianu w osoczu. Inne leki: walproinian może zwiększać stężenie propofolu we krwi – należy rozważyć zmniejszenie dawki propofolu. Jednoczesne stosowanie z nimodypiną może zwiększać jej biodostępność o około 50%; przy znacznym obniżeniu ciśnienia tętniczego należy rozważyć zmniejszenie dawki nimodypiny. Cholestyramina może zmniejszać stężenie walproinianu w osoczu. Metamizol może zmniejszać stężenie walproinianu w osoczu i osłabiać jego skuteczność kliniczną, co wymaga obserwacji odpowiedzi klinicznej i ewentualnego monitorowania stężenia. W niektórych przypadkach opisywano znaczące zmniejszenie stężenia walproinianu w osoczu po podaniu metotreksatu, z wystąpieniem drgawek. Produkty zawierające estrogen, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne, indukują izoformy UDP-glukuronylotransferazy uczestniczące w glukuronidacji walproinianu i mogą zwiększać jego klirens, zmniejszając stężenie i skuteczność – należy rozważyć kontrolę stężenia w osoczu. Sam walproinian nie pobudza układu enzymów wątrobowych i nie wpływa na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny i progesteron. Interakcje związane z ryzykiem uszkodzenia wątroby i innymi mechanizmami: u dzieci poniżej 3 lat należy unikać jednoczesnego stosowania salicylanów z powodu ryzyka toksycznego działania na wątrobę. Jednoczesne stosowanie walproinianu z kilkoma lekami przeciwpadaczkowymi zwiększa ryzyko uszkodzenia wątroby, zwłaszcza u małych dzieci. Jednoczesne stosowanie kannabidiolu zwiększa aktywność aminotransferaz – w badaniach klinicznych przy dawkach kannabidiolu 10–25 mg/kg mc. u 19% pacjentów odnotowano ponad 3-krotny wzrost aktywności AlAT względem górnej granicy normy, co wymaga monitorowania czynności wątroby i ewentualnego zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia. Należy unikać jednoczesnego podawania walproinianu i leków skoniugowanych z piwalanem (cefditoren piwoksylu, adefowir dipiwoksylu, piwmecylinam, piwampicylina) ze względu na zwiększone ryzyko niedoboru karnityny; pacjentów, u których nie można tego uniknąć, należy obserwować pod kątem objawów hipokarnitynemii.

W leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej przeciwwskazany w ciąży bez wyjątków. W padaczce przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia. U kobiet w wieku rozrodczym przeciwwskazany, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży. Przenika przez łożysko – wykazano przenikanie przez barierę łożyska zarówno u zwierząt, jak i u ludzi. W badaniach na zwierzętach działanie teratogenne wykazano u myszy, szczurów i królików. Zwiększa ryzyko ciężkich wad wrodzonych i zaburzeń neurorozwojowych, zarówno w monoterapii, jak i w terapii złożonej. W monoterapii metaanaliza wykazała ciężkie wrodzone wady rozwojowe u ok. 11% dzieci kobiet z padaczką stosujących walproinian w ciąży – wobec ok. 2-3% w populacji ogólnej. W terapii wielolekowej zawierającej walproinian ryzyko ciężkich wad jest większe niż przy terapii wielolekowej bez walproinianu. Ryzyko zależy od dawki (w mono- i wielolekowej), lecz nie ustalono dawki progowej, poniżej której ryzyko nie występuje. Najczęstsze wady: wady cewy nerwowej, dysmorfizm twarzy, rozszczep wargi i podniebienia, kraniostenoza, wady serca, nerek i układu moczowo-płciowego, wady kończyn (w tym dwustronna aplazja kości promieniowej) oraz mnogie nieprawidłowości różnych układów. Ponadto osłabienie słuchu lub głuchota (jedno- lub obustronna) wskutek wad ucha i/lub nosa oraz bezpośredniego działania toksycznego na słuch; wady oka (szczelina oka – colobomy, małoocze) współwystępujące z innymi wadami, mogące wpływać na widzenie. Zaburzenia neurorozwojowe: niepożądany wpływ na psychiczny i fizyczny rozwój dziecka. W monoterapii ryzyko zależne od dawki, bez ustalonej dawki progowej; w terapii wielolekowej ryzyko także istotnie zwiększone wobec populacji ogólnej i dzieci matek z nieleczoną padaczką. Nie można wykluczyć ryzyka przez cały okres ciąży. U maks. 30-40% dzieci przedszkolnych narażonych w monoterapii stwierdzono opóźnienia wczesnego rozwoju: późniejsze mówienie i chodzenie, mniejsze zdolności intelektualne, słabe zdolności językowe, problemy z pamięcią. IQ dzieci w wieku szkolnym (6 lat) narażonych płodowo było średnio o 7-10 punktów niższe niż u narażonych na inne leki przeciwpadaczkowe. Ryzyko upośledzenia intelektualnego może być niezależne od IQ matki. Zwiększone ryzyko zaburzeń ze spektrum autyzmu (ok. 3-krotne) oraz autyzmu dziecięcego (ok. 5-krotne), a także ADHD (ok. 1,5-krotne). W czasie ciąży napady toniczno-kloniczne i stany padaczkowe z niedotlenieniem u matki mogą nieść szczególne ryzyko śmierci dla matki i nienarodzonego dziecka. Jeśli w wyjątkowych okolicznościach ciężarna musi otrzymać walproinian w padaczce: stosować najmniejszą skuteczną dawkę podzieloną na kilka małych dawek w ciągu dnia; korzystniejsza może być postać o przedłużonym uwalnianiu, unikająca wysokich stężeń w osoczu. Wskazany specjalistyczny monitoring prenatalny w kierunku wad cewy nerwowej i innych wad. Suplementacja kwasem foliowym przed ciążą może zmniejszyć ryzyko wad cewy nerwowej, lecz nie wykazano, by zapobiegała wadom związanym z ekspozycją na walproinian. Ryzyko u noworodka: bardzo rzadko zespół krwotoczny (związany z małopłytkowością, hipofibrynogenemią i/lub zmniejszeniem aktywności innych czynników krzepnięcia), zgłaszano też potencjalnie śmiertelną afibrynogenemię. Hipoglikemia u noworodków matek przyjmujących walproinian w trzecim trymestrze. Niedoczynność tarczycy u noworodków matek leczonych w ciąży. Objawy odstawienia (pobudzenie, drażliwość, nadpobudliwość, drżenie, hiperkinezja, zaburzenia napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia odżywiania) u noworodków matek przyjmujących walproinian w ostatnim trymestrze. Karmienie piersią: przenika do mleka w zakresie 1-10% stężenia w surowicy. U karmionych piersią noworodków/niemowląt matek leczonych walproinianem stwierdzano zaburzenia hematologiczne. Decyzję o przerwaniu karmienia lub leczenia podejmuje się, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: u kobiet zgłaszano brak miesiączki, zespół policystycznych jajników i podwyższony poziom testosteronu; u mężczyzn możliwe zaburzenie płodności, w części przypadków przemijające po co najmniej 3 miesiącach od zaprzestania leczenia, przy czym znaczące zmniejszenie dawki może korzystnie wpłynąć na płodność. Mężczyźni: badanie obserwacyjne wskazuje na zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych u dzieci (0-11 lat), których ojcowie byli leczeni walproinianem w monoterapii w ciągu 3 miesięcy przed poczęciem, wobec leczonych lamotryginą lub lewetyracetamem (HR 1,50; 95% CI 1,09-2,07). Przyczynowa rola walproinianu nie została potwierdzona. Zaleca się rozważenie skutecznej antykoncepcji (również u partnerki) w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu; w tym okresie mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia.

Możliwość wystąpienia senności, nasilona przy stosowaniu kilku leków przeciwdrgawkowych lub jednoczesnym przyjmowaniu innych leków (np. benzodiazepin) również powodujących senność; konieczne ostrzeżenie kierowców i operatorów maszyn.

Wchłanianie i biodostępność: po podaniu doustnym walproinian wchłania się szybko i całkowicie; tempo, ale nie zakres wchłaniania, ulega opóźnieniu przy przyjęciu z posiłkiem lub po nim. Biodostępność po podaniu doustnym wynosi prawie 100%. Pochodna amidowa (walpromid) wchłania się wolniej i ma nieco mniejszą biodostępność niż walproinian. Dystrybucja: objętość dystrybucji jest głównie ograniczona do krwi i szybko wymienialnego płynu zewnątrzkomórkowego; walproinian przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego i do mózgu. Przechodzi przez barierę łożyskową, a niewielkie ilości przenikają do mleka kobiecego. Silnie wiąże się z białkami osocza; wiązanie to jest zależne od dawki. Stopień wiązania z białkami zależy od stężenia – wynosi ok. 90–95% przy stężeniu całkowitym 50 µg/mL, spadając do ok. 80–85% przy 100 µg/mL. Wiązanie białkowe jest wysycalne, przez co przy dużych stężeniach całkowitych istotnie wzrasta frakcja wolnego leku. Metabolizm: walproinian jest intensywnie metabolizowany w wątrobie, w dużej części przez glukuronidację, a pozostała część przez różne złożone szlaki. Glukuronidacja stanowi najważniejszą drogę biotransformacji (około 40%), głównie z udziałem izoenzymów UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7; pozostałe szlaki obejmują beta-utlenianie. W przeciwieństwie do większości innych leków przeciwdrgawkowych walproinian nie indukuje enzymów cytochromu P-450, nie przyspiesza własnego metabolizmu ani metabolizmu innych leków, takich jak środki estrogenowo-progesteronowe i doustne leki przeciwzakrzepowe. Metabolizm może być natomiast nasilany przez leki indukujące enzymy mikrosomalne wątroby. Walpromid jest szybko i niemal całkowicie metabolizowany w wątrobie do kwasu walproinowego. Eliminacja: wydalanie następuje głównie z moczem, niemal w całości w postaci metabolitów; małe ilości usuwane są z kałem i wydychanym powietrzem. Okres półtrwania wynosi 15–17 godzin. Klirens jest zwykle większy u dzieci niż u dorosłych. Stężenia w stanie stacjonarnym w surowicy osiągane są w ciągu 2 do 4 dni. Zakres terapeutyczny: minimalne stężenie w surowicy niezbędne do skuteczności terapeutycznej wynosi 40–50 mg/L, w szerokim zakresie 40–100 mg/L. Przy utrzymywaniu się stężenia powyżej 200 mg/L należy zredukować dawkę. Dializa: walproinian jest usuwany podczas dializy, jednak hemodializa usuwa jedynie niezwiązaną z białkami osocza frakcję walproinianu (około 10%). Populacje szczególne – wiek: u dzieci i młodzieży powyżej 10 lat klirens jest podobny jak u dorosłych. U dzieci poniżej 10 lat klirens ogólnoustrojowy zmienia się z wiekiem; u noworodków i niemowląt do 2. miesiąca życia jest zmniejszony w porównaniu z dorosłymi i najmniejszy bezpośrednio po urodzeniu. U niemowląt poniżej dwóch miesięcy stwierdzano znaczną zmienność okresu półtrwania – w zakresie od 1 do 67 godzin. U dzieci w wieku 2–10 lat klirens jest o 50% większy niż u dorosłych. Niewydolność nerek: w ciężkim upośledzeniu czynności nerek może być konieczne dostosowanie dawki w zależności od stężenia wolnego walproinianu w surowicy. Niewydolność wątroby: stosowanie jest przeciwwskazane u pacjentów z wcześniej istniejącą chorobą wątroby lub z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie rodzinnym. Leczenie należy przerwać w razie rozpoznania zapalenia trzustki.