Lakozamid

Lek przeciwpadaczkowy, zaliczany do grupy innych leków przeciwpadaczkowych (kod ATC N03AX18); lakozamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid) jest aminokwasem funkcjonalizowanym. Dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego nie został w pełni poznany. W badaniach elektrofizjologicznych in vitro wykazano, że lakozamid wybiórczo nasila powolną inaktywację napięciowo-zależnych kanałów sodowych, co prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudliwych neuronalnych błon komórkowych. Działanie przeciwdrgawkowe: wykazuje działanie przeciwdrgawkowe w wielu zwierzęcych modelach napadów częściowych i pierwotnie uogólnionych oraz opóźnionego rozwoju procesu kindlingu. W eksperymentach nieklinicznych w połączeniu z lewetyracetamem, karbamazepiną, fenytoiną, walproinianem sodu, lamotryginą, topiramatem czy gabapentyną wykazywał synergistyczne lub addytywne działanie przeciwdrgawkowe.

Monoterapia napadów częściowych oraz częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat z padaczką. Terapia wspomagająca: - napady częściowe lub częściowe wtórnie uogólnione – u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat z padaczką; - napady toniczno-kloniczne pierwotnie uogólnione u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od czterech lat z uogólnioną padaczką idiopatyczną.

Podawany dwa razy na dobę, w odstępach ok. 12 godzin. Lakozamid musi być przyjmowany dwa razy na dobę mniej więcej co 12 godzin. W razie pominięcia dawki należy przyjąć ją natychmiast, a następnie kolejną o zwykłej porze; jeżeli do pory przyjęcia kolejnej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy odczekać i przyjąć następną dawkę o zwykłej porze. Nie należy przyjmować podwójnej dawki. Postać i droga podania: leczenie można rozpoczynać od podania doustnego (tabletki lub syrop) lub dożylnego (roztwór do infuzji); roztwór do infuzji stanowi alternatywę, gdy podanie doustne jest tymczasowo niemożliwe. Zmiany drogi podania z doustnej na dożylną i odwrotnie można dokonać bezpośrednio, bez konieczności dostosowywania dawki; należy utrzymać pełną dawkę dobową i schemat dwa razy na dobę. Można przyjmować niezależnie od posiłku. Młodzież i dzieci o masie ciała ≥50 kg oraz dorośli: Monoterapia napadów częściowych – dawka początkowa 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę), po tygodniu zwiększana do wstępnej dawki terapeutycznej 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę). Leczenie można również rozpocząć od dawki 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę) na podstawie oceny wymaganego obniżenia liczby napadów w zestawieniu z potencjalnymi działaniami niepożądanymi. Dawkę podtrzymującą można dalej zwiększać o 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę) w odstępach tygodniowych do maksymalnej dawki 300 mg dwa razy na dobę (600 mg/dobę); u pacjentów, u których osiągnięto dawkę powyżej 200 mg dwa razy na dobę (400 mg/dobę) i którzy wymagają dodatkowego leku przeciwpadaczkowego, należy stosować dawkowanie jak w terapii wspomagającej. Terapia wspomagająca (napady częściowe lub napady toniczno-kloniczne pierwotnie uogólnione) – dawka początkowa 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę), po tygodniu zwiększana do 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę); dawkę podtrzymującą można dalej zwiększać o 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę) w odstępach tygodniowych do maksymalnej dawki dobowej 200 mg dwa razy na dobę (400 mg/dobę). Dawka nasycająca: u młodzieży i dzieci o masie ciała ≥50 kg oraz u dorosłych leczenie można rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej 200 mg, a następnie po ok. 12 godzinach zastosować leczenie podtrzymujące 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę). Można ją zastosować, gdy uzasadnione jest szybkie uzyskanie stężenia w stanie stacjonarnym i efektu terapeutycznego; należy ją podawać pod kontrolą lekarza ze względu na możliwość częstszego występowania ciężkich zaburzeń rytmu serca i działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Podawania dawki nasycającej nie oceniano w ostrych stanach, takich jak stan padaczkowy. Dzieci od 2 lat i młodzież o masie ciała <50 kg (dawkowanie zależne od masy ciała): Monoterapia napadów częściowych – dawka początkowa 1 mg/kg dwa razy na dobę (2 mg/kg/dobę), po tygodniu zwiększana do 2 mg/kg dwa razy na dobę (4 mg/kg/dobę); dawkę podtrzymującą można dalej zwiększać o 1 mg/kg dwa razy na dobę (2 mg/kg/dobę) w odstępach tygodniowych. Dawkę zwiększa się stopniowo do uzyskania optymalnej odpowiedzi; należy stosować najniższą skuteczną dawkę. Dawka maksymalna: przy masie ciała od 10 kg do poniżej 40 kg – do 6 mg/kg dwa razy na dobę (12 mg/kg/dobę); przy masie ciała od 40 kg do poniżej 50 kg – 5 mg/kg dwa razy na dobę (10 mg/kg/dobę). Terapia wspomagająca (napady toniczno-kloniczne pierwotnie uogólnione u dzieci od 4 lat albo napady częściowe u dzieci od 2 lat) – dawka początkowa 1 mg/kg dwa razy na dobę (2 mg/kg/dobę), po tygodniu zwiększana do 2 mg/kg dwa razy na dobę (4 mg/kg/dobę); dawkę podtrzymującą można dalej zwiększać o 1 mg/kg dwa razy na dobę (2 mg/kg/dobę) w odstępach tygodniowych. Ze względu na zwiększony w porównaniu z dorosłymi klirens, dawka maksymalna wynosi: przy masie ciała od 10 kg do poniżej 20 kg – do 6 mg/kg dwa razy na dobę (12 mg/kg/dobę); od 20 do poniżej 30 kg – 5 mg/kg dwa razy na dobę (10 mg/kg/dobę); od 30 do poniżej 50 kg – 4 mg/kg dwa razy na dobę (8 mg/kg/dobę). Podawania dawki nasycającej u dzieci nie badano; nie zaleca się jej u młodzieży i dzieci o masie ciała poniżej 50 kg. Przerwanie leczenia: w razie konieczności przerwania stosowania zaleca się stopniowe redukowanie dawki – cotygodniowe zmniejszanie o 4 mg/kg/dobę (przy masie ciała poniżej 50 kg) lub 200 mg/dobę (przy masie ciała 50 kg lub więcej) u pacjentów przyjmujących odpowiednio ≥6 mg/kg/dobę lub ≥300 mg/dobę. Można rozważyć wolniejsze zmniejszanie – 2 mg/kg/dobę lub 100 mg/dobę – jeśli istnieją wskazania medyczne. Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat): dostosowanie dawki nie jest wymagane; należy uwzględnić związane z wiekiem zmniejszenie klirensu nerkowego przy jednoczesnym zwiększeniu wartości AUC. Dane kliniczne, zwłaszcza dla dawek przekraczających 400 mg na dobę, są ograniczone. Zaburzenia czynności nerek: u dzieci i dorosłych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami (klirens kreatyniny >30 ml/min) dostosowanie dawki nie jest wymagane. U dzieci o masie ciała ≥50 kg oraz dorosłych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami można rozważyć dawkę nasycającą 200 mg, z ostrożnością podczas późniejszego dostosowywania dawki (>200 mg/dobę). U dzieci o masie ciała ≥50 kg oraz dorosłych z ciężkimi zaburzeniami (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek zaleca się maksymalną dawkę 250 mg/dobę z ostrożnym ustalaniem dawki; jeśli zalecana jest dawka nasycająca, po podaniu dawki inicjującej 100 mg przez pierwszy tydzień kontynuuje się leczenie dawką 50 mg dwa razy na dobę. U dzieci o masie ciała poniżej 50 kg z ciężkimi zaburzeniami (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek zaleca się zmniejszenie maksymalnej dawki o 25%. U wszystkich pacjentów hemodializowanych zaleca się dodatkowe podanie do 50% podzielonej dawki dobowej bezpośrednio po zakończeniu hemodializy; leczenie w schyłkowej niewydolności nerek wymaga ostrożności ze względu na niewielkie doświadczenie kliniczne i kumulację metabolitu o nieznanym działaniu farmakologicznym. Zaburzenia czynności wątroby: maksymalna dawka u dzieci o masie ciała ≥50 kg oraz dorosłych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami to 300 mg/dobę, z ostrożnym ustalaniem dawki ze względu na możliwe współistnienie zaburzeń czynności nerek. U młodzieży i dorosłych o masie ciała ≥50 kg można rozważyć dawkę nasycającą 200 mg, z ostrożnością podczas późniejszego ustalania dawki (>200 mg/dobę). U dzieci o masie ciała poniżej 50 kg z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami zaleca się zmniejszenie maksymalnej dawki o 25%. Farmakokinetyki nie badano w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby; u dorosłych i dzieci z ciężkimi zaburzeniami można podawać wyłącznie, gdy spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem, a dostosowanie dawki może być konieczne na podstawie obserwacji aktywności choroby i możliwych działań niepożądanych. Monitorowanie: ścisła obserwacja pacjentów z rozpoznaną chorobą układu bodźcowo-przewodzącego, przyjmujących równolegle inne leki wydłużające odstęp PR oraz z poważną chorobą serca (np. choroba niedokrwienna serca, zawał serca), jeśli dawka przekracza 400 mg na dobę. Podanie dożylne: roztwór do infuzji podawany we wlewie trwającym 15 do 60 minut dwa razy na dobę; przy dawce >200 mg (tj. >400 mg/dobę) wlew powinien trwać co najmniej 30 minut. Roztwór można podawać dożylnie bez dalszego rozcieńczania lub rozcieńczyć roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%), roztworem glukozy 50 mg/ml (5%) lub płynem Ringera z dodatkiem mleczanu. W badaniach klinicznych lakozamid podawano w infuzji dwa razy na dobę jako terapię wspomagającą przez 5 dni. Postać syropu: dawka ustalana zależnie od masy ciała, dlatego zaleca się rozpoczęcie leczenia od syropu, a następnie zmianę na tabletki w razie potrzeby; przy przepisywaniu syropu dawkę podaje się w jednostkach objętości (ml), a nie masy (mg).

Bezwzględne przeciwwskazania: - blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia Ostrożnie: - ryzyko myśli i zachowań samobójczych, którego nie można wykluczyć podczas leczenia - rozpoznane zaburzenia przewodzenia sercowego lub ciężkie choroby serca, np. niedokrwienie mięśnia sercowego/zawał, niewydolność serca, strukturalna choroba serca, zaburzenia funkcjonowania kanałów sodowych - jednoczesne stosowanie leków wpływających na przewodzenie serca, w tym leków przeciwarytmicznych i przeciwpadaczkowych blokujących kanały sodowe - podeszły wiek - zawroty głowy zwiększające ryzyko przypadkowych urazów i upadków - możliwość wystąpienia lub zaostrzenia napadów mioklonicznych, zwłaszcza podczas dostosowywania dawki, u chorych z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi - dzieci z zespołami padaczkowymi ze współistniejącymi napadami ogniskowymi i uogólnionymi

Wydłużanie odstępu PR: ostrożnie u pacjentów przyjmujących produkty wydłużające odstęp PR (w tym przeciwpadaczkowe blokujące kanały sodowe) oraz leki przeciwarytmiczne. Analiza podgrup nie wykazała jednak dalszego wydłużania odstępu PR w EKG przy jednoczesnym podawaniu karbamazepiny lub lamotryginy. Potencjał interakcji enzymatycznych niski. Enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 mogą katalizować powstawanie metabolitu O-desmetylowego. Lakozamid nie hamuje ani nie indukuje CYP2C19 ani CYP3A4 w stopniu istotnym klinicznie. Nie wpływał na AUC midazolamu (metabolizowanego przez CYP3A4), choć jego Cmax nieznacznie wzrosło (o 30%). Nie wpływał na farmakokinetykę omeprazolu (metabolizowanego przez CYP2C19 i CYP3A4). Inhibitory: omeprazol (inhibitor CYP2C19) nie zwiększał istotnie klinicznie ekspozycji układowej na lakozamid, a umiarkowane inhibitory CYP2C19 najprawdopodobniej nie mają istotnego klinicznie wpływu. Ostrożnie z silnymi inhibitorami CYP2C9 (np. flukonazol) i CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, rytonawir, klarytromycyna), które mogą zwiększać ogólne narażenie na lakozamid; interakcji nie wykazano in vivo, ale są prawdopodobne na podstawie danych in vitro. Induktory: silne induktory enzymatyczne, takie jak ryfampicyna lub dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum), mogą umiarkowanie zmniejszać ekspozycję układową na lakozamid, dlatego ostrożnie przy rozpoczynaniu i kończeniu leczenia tymi induktorami. Leki przeciwpadaczkowe: lakozamid nie wpływał istotnie na stężenia karbamazepiny i kwasu walproinowego, a leki te nie wpływały istotnie na stężenie lakozamidu. Jednoczesne stosowanie leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy (karbamazepina, fenytoina, fenobarbital) zmniejsza ekspozycję układową na lakozamid o 25% u dorosłych i o 17% u dzieci i młodzieży. Doustne środki antykoncepcyjne: brak istotnych klinicznie oddziaływań z etynyloestradiolem i lewonorgestrelem; stężenia progesteronu bez zmian. Inne: nie wpływa na farmakokinetykę digoksyny. Brak istotnych klinicznie interakcji z metforminą. Jednoczesne podawanie z warfaryną nie powoduje istotnych klinicznie zmian jej farmakokinetyki ani farmakodynamiki. Brak danych farmakokinetycznych dla interakcji z alkoholem, ale nie można wykluczyć działania farmakodynamicznego. Wiązanie z białkami osocza jest niewielkie (poniżej 15%), więc istotne klinicznie interakcje przez wypieranie z miejsc wiązania są mało prawdopodobne.

Najczęściej (≥10%): zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego), bóle głowy, nudności i podwójne widzenie. Nasilenie objawów było zwykle łagodne do umiarkowanego; niektóre były zależne od dawki i można było je złagodzić zmniejszając dawkę. Częstość występowania i stopień ciężkości działań niepożądanych ze strony OUN i przewodu pokarmowego zazwyczaj zmniejszały się z upływem czasu. Występowanie działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takich jak zawroty głowy, może być częstsze po podaniu dawki nasycającej. Zaburzenia układu nerwowego – bardzo często: zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego), ból głowy; często: napady miokloniczne, ataksja, zaburzenia równowagi, zaburzenia pamięci, zaburzenia poznawcze, senność, drżenie, oczopląs, hipestezja, dyzartria, zaburzenia uwagi, parestezja; niezbyt często: omdlenia, zaburzenia koordynacji ruchowej, dyskinezy; częstość nieznana: drgawki. Zaburzenia psychiczne – często: depresja, stany splątania, bezsenność; niezbyt często: agresja, pobudzenie, nastrój euforyczny, zaburzenia psychotyczne, próby samobójcze, myśli samobójcze, omamy. Zaburzenia oka – bardzo często: podwójne widzenie; często: niewyraźne widzenie. Zaburzenia ucha i błędnika – często: zawroty głowy (pochodzenia błędnikowego), szumy uszne. Zaburzenia żołądka i jelit – bardzo często: nudności; często: wymioty, zaparcia, wzdęcia, niestrawność, suchość w jamie ustnej, biegunka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – często: świąd, wysypka; niezbyt często: obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka; częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Zaburzenia serca – niezbyt często: blok przedsionkowo-komorowy, bradykardia, migotanie przedsionków, trzepotanie przedsionków; częstość nieznana: tachyarytmia komorowa. Zaburzenia układu immunologicznego – niezbyt często: nadwrażliwość na lek; częstość nieznana: wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespół DRESS). Zaburzenia krwi i układu chłonnego – częstość nieznana: agranulocytoza. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych – niezbyt często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (>2× ULN). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – często: bolesne skurcze mięśni. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania – często: zaburzenia chodu, osłabienie, zmęczenie, drażliwość, uczucie upojenia alkoholowego. Przy podaniu dożylnym miejscowo – często: ból w miejscu wstrzyknięcia lub uczucie dyskomfortu oraz podrażnienie (miejscowe działania niepożądane związane z podaniem dożylnym); niezbyt często: rumień (miejscowe działanie niepożądane związane z podaniem dożylnym). Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach – upadki, uszkodzenia skóry, stłuczenia. Odstęp PR i zaburzenia przewodzenia: stosowanie lakozamidu wiąże się z zależnym od dawki wydłużeniem odstępu PR. Następstwem mogą być blok przedsionkowo-komorowy, omdlenia i bradykardia. W terapii wspomagającej blok P-K I stopnia zgłaszano niezbyt często – dla dawek 200, 400, 600 mg oraz placebo odpowiednio 0,7%; 0%; 0,5%; 0% – bez bloku II ani wyższego stopnia w badaniach. Po dopuszczeniu do obrotu opisywano jednak przypadki bloku P-K II i III stopnia. Migotania i trzepotania przedsionków nie stwierdzano w badaniach krótkookresowych, natomiast opisywano je w otwartych badaniach dotyczących padaczki oraz po wprowadzeniu do obrotu. Omdlenia w zbiorczych danych z terapii wspomagającej występowały niezbyt często, a ich częstość u leczonych lakozamidem (0,1%) i placebo (0,3%) była podobna. Wątroba: w kontrolowanych placebo badaniach u dorosłych z częściowymi napadami padaczkowymi przyjmujących 1 do 3 leków przeciwpadaczkowych jednocześnie stwierdzano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby. Zwiększenie stężenia ALT do ≥3× GGN wystąpiło u 0,7% pacjentów leczonych lakozamidem wobec 0% w grupie placebo. Wielonarządowe reakcje nadwrażliwości: zgłaszano wielonarządowe reakcje nadwrażliwości (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami narządowymi, zespół DRESS) u pacjentów leczonych niektórymi lekami przeciwpadaczkowymi. Reakcje różnią się w zakresie objawów, jednak zazwyczaj występują gorączka oraz wysypka i mogą być związane z udziałem różnych układów narządowych. W razie podejrzenia takiej reakcji należy przerwać leczenie. Odrębności populacyjne. U pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi dodatkowo obserwowano padaczkę miokloniczną (2,5% vs 0%) i ataksję (3,3% vs 0%); najczęściej zgłaszano zawroty głowy i senność. U dzieci i młodzieży dodatkowo: gorączka, zapalenie nosogardła, zapalenie gardła, osłabienie apetytu, nietypowe zachowanie i letarg; senność zgłaszano u nich częściej niż u dorosłych. Stosowanie poniżej 2 lat nie jest wskazane z uwagi na ograniczone dane. U osób w podeszłym wieku, w porównaniu z młodszymi dorosłymi, częściej (różnica ≥5%) występowały upadki, biegunka i drżenia, a najczęstszym zaburzeniem sercowo-naczyniowym był blok przedsionkowo-komorowy I stopnia (4,8% vs 1,6%).

Ogólne ryzyko klasy: częstość wad rozwojowych u dzieci kobiet z padaczką jest dwa do trzy razy większa niż w populacji ogólnej (około 3%); zwiększenie częstości wad obserwowano w terapii wielolekowej, jednak nie ustalono, w jakim stopniu za wystąpienie wad odpowiada leczenie i (lub) sama choroba. Nie wolno przerywać skutecznego leczenia przeciwpadaczkowego, gdyż zaostrzenie choroby jest szkodliwe dla matki i płodu. Kobiety w wieku rozrodczym: wskazane omówienie kwestii planowania rodziny i antykoncepcji; przy decyzji o zajściu w ciążę należy ponownie uważnie przeanalizować dalsze stosowanie. Dane u ludzi: brak wystarczających danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Dane przedkliniczne: w badaniach na zwierzętach nie wykazano działania teratogennego u szczurów i królików, obserwowano jednak działanie toksyczne na zarodki po dawkach toksycznych dla samic; potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne (o ile korzyść dla matki zdecydowanie nie przewyższa potencjalnego zagrożenia dla płodu). Laktacja: przeciwwskazany – przenika do mleka kobiecego; nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt; zalecane przerwanie karmienia piersią na czas leczenia. Płodność: nie zaobserwowano wpływu na płodność samic ani samców szczurów po dawkach dających ekspozycję (AUC) do około dwóch razy większą niż u ludzi po maksymalnej zalecanej dawce.

Niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Terapia bywa związana z występowaniem zawrotów głowy oraz niewyraźnego widzenia. Do czasu poznania indywidualnej reakcji na lakozamid odradza się prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania potencjalnie niebezpiecznych urządzeń mechanicznych.

Wchłanianie: po podaniu doustnym wchłania się szybko i całkowicie; biodostępność tabletek wynosi w przybliżeniu 100%. Cmax osiągane po 0,5–4 h od podania doustnego. Pokarm nie wpływa na szybkość ani stopień wchłaniania. Postać tabletek i syropu doustnego biorównoważne. Postać dożylna: Cmax osiągane po zakończeniu infuzji; stężenie w osoczu wzrasta proporcjonalnie do dawki po podaniu doustnym (100–800 mg) i dożylnym (50–300 mg). Dystrybucja: objętość dystrybucji ok. 0,6 l/kg; wiązanie z białkami osocza <15%. Metabolizm: 95% dawki wydalane z moczem w postaci niezmienionej i jako metabolity. Głównymi związkami w moczu są niezmieniony lakozamid (ok. 40% dawki) oraz metabolit O-desmetylowy (<30%). Frakcja polarna (prawdopodobnie pochodne seryny) stanowiła ok. 20% związków w moczu, w osoczu wykrywana w śladowych ilościach (0–2%); pozostałe metabolity w moczu 0,5–2%. In vitro powstawanie metabolitu O-desmetylowego mogą katalizować CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, jednak in vivo nie ustalono dominującego izoenzymu. Brak istotnych klinicznie różnic ekspozycji między osobami intensywnie i słabo metabolizującymi (aktywny vs nieaktywny CYP2C19), a badanie interakcji z omeprazolem (inhibitor CYP2C19) nie wykazało istotnych zmian stężenia – udział tego szlaku jest niewielki. Stężenie metabolitu O-desmetylowego w osoczu stanowi ok. 15% stężenia lakozamidu; nie ma on znanego działania farmakologicznego. Eliminacja: głównie drogą nerkową i przez biotransformację; po podaniu doustnym i dożylnym ok. 95% radioaktywności w moczu, <0,5% w kale. Okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 13 h. Farmakokinetyka proporcjonalna do dawki i niezmienna w czasie, z małą zmiennością; przy dawkowaniu 2×/dobę stan stacjonarny po 3 dniach, współczynnik kumulacji ok. 2. Stężenie po pojedynczej dawce nasycającej 200 mg zbliżone do stanu stacjonarnego przy dawce 100 mg dwa razy na dobę doustnie. Płeć: bez istotnego klinicznie wpływu na stężenie w osoczu. Zaburzenia czynności nerek: AUC zwiększone o ok. 30% w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach oraz o ok. 60% w ciężkich zaburzeniach i schyłkowej niewydolności nerek wymagającej hemodializy; Cmax bez zmian. Skutecznie usuwany w hemodializie – po 4 h zabiegu AUC zmniejsza się o ok. 50%, dlatego zaleca się podanie dodatkowej dawki po hemodializie. W umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach nerek kilkakrotnie wzrasta ekspozycja na metabolit O-desmetylowy; u chorych ze schyłkową niewydolnością bez dializ jego stężenie stale rośnie w ciągu 24 h – nie stwierdzono jednak aktywności farmakologicznej metabolitu. Zaburzenia czynności wątroby: w umiarkowanych zaburzeniach (klasa B wg Child-Pugh) większe stężenia w osoczu (wzrost AUC o ok. 50%), częściowo z powodu współistniejących zaburzeń nerek; spadek klirensu pozanerkowego odpowiadał za ok. 20% wzrostu AUC. Nie oceniano farmakokinetyki w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Podeszły wiek (>65 lat): AUC wyższe niż u młodych mężczyzn o ok. 30 i 50% (częściowo z powodu mniejszej masy ciała; po normalizacji różnica 26 i 23%). Klirens nerkowy tylko nieznacznie zmniejszony; zwykle nie ma potrzeby redukcji dawki, o ile nie jest wskazana z powodu pogorszenia czynności nerek. Dzieci i młodzież: typowy klirens osoczowy oszacowano na 0,46, 0,81, 1,03 i 1,34 l/h u dzieci o masie odpowiednio 10, 20, 30 i 50 kg, wobec 1,74 l/h u dorosłego o masie 70 kg. Ekspozycja u pacjentów z PGTCS zbliżona do obserwowanej przy napadach częściowych.