Lamotrygina

Lek przeciwpadaczkowy z grupy pochodnych fenylotriazyny. Lamotrygina to związek fenylotriazynowy. Wyniki badań farmakologicznych sugerują, że lamotrygina jest zależnym od stosowania i napięcia blokerem kanałów sodowych bramkowanych napięciem. Hamuje powtarzające się z dużą częstością wyładowania neuronów oraz hamuje uwalnianie glutaminianu – neuroprzekaźnika odgrywającego kluczową rolę w powstawaniu napadów padaczkowych. Działania te mają prawdopodobnie wpływ na właściwości przeciwpadaczkowe lamotryginy. Mechanizm działania w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych: nie został ustalony, chociaż prawdopodobnie istotne znaczenie ma tu interakcja z kanałami sodowymi bramkowanymi napięciem.

Padaczka. Dorośli i młodzież ≥13 lat: leczenie skojarzone lub monoterapia napadów częściowych i uogólnionych, w tym napadów toniczno-klonicznych. Napady w zespole Lennoxa-Gastauta – w ramach terapii skojarzonej, choć możliwe jako pierwszy lek przeciwpadaczkowy włączany w tym zespole. Dzieci i młodzież 2–12 lat: leczenie skojarzone napadów częściowych i uogólnionych, w tym napadów toniczno-klonicznych oraz napadów związanych z zespołem Lennoxa-Gastauta. Monoterapia typowych napadów nieświadomości. Zaburzenia afektywne dwubiegunowe. Dorośli ≥18 lat: zapobieganie epizodom depresji u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I, u których dominują epizody depresyjne. Nie jest wskazany w doraźnym leczeniu epizodów manii ani depresji.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ponowne rozpoczęcie leczenia po przebytym zespole Stevensa-Johnsona, martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka lub DRESS po lamotryginie - ponowne rozpoczęcie leczenia u osób, które przerwały je z powodu jałowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych związanego z wcześniejszym stosowaniem lamotryginy Ostrożnie: - niepożądane reakcje skórne w pierwszych ośmiu tygodniach terapii - większe ryzyko ciężkiej wysypki u dzieci niż u dorosłych - duże dawki początkowe i zbyt szybkie zwiększanie dawki jako czynnik ryzyka wysypki - jednoczesne stosowanie walproinianu jako czynnik ryzyka wysypki - alergia lub wysypka po innych lekach przeciwpadaczkowych w wywiadzie, z około trzykrotnie większą częstością nieciężkiej wysypki - obecność allelu HLA-B*1502 u osób pochodzenia azjatyckiego, powiązana z ryzykiem zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka - reakcje fotowrażliwości, w kilku przypadkach po dużej dawce (400 mg lub większej) oraz podczas szybkiego zwiększania dawki - ryzyko limfohistiocytozy hemofagocytarnej zagrażającej życiu - ryzyko myśli i zachowań samobójczych, z niewielkim jego zwiększeniem wg metaanalizy badań leków przeciwpadaczkowych - ścisła obserwacja pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi, zwłaszcza na początku leczenia i przy zmianach dawkowania - dzieci i młodzież poniżej 18 lat w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, ze zwiększonym ryzykiem myśli i zachowań samobójczych - jednoczesne stosowanie środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny, powodujące zmniejszenie stężenia lamotryginy i utratę kontroli napadów - możliwe osłabienie skuteczności hormonalnej antykoncepcji przy jednoczesnym podawaniu lamotryginy - możliwość zaburzeń metabolizmu folianów przy długotrwałym leczeniu, przez słabe hamowanie reduktazy kwasu dihydrofoliowego - niewydolność nerek z uwagi na możliwą kumulację metabolitu glukuronidowego - klinicznie istotna strukturalna lub czynnościowa choroba serca: zespół Brugadów, inne kanałopatie sercowe, niewydolność serca, choroba niedokrwienna serca, blok serca lub arytmia komorowa - jednoczesne przyjmowanie innych blokerów kanałów sodowych, mogące zwiększać ryzyko ciężkich lub śmiertelnych zdarzeń sercowych - nagłe odstawienie ze względu na ryzyko nawrotu napadów padaczkowych - napady miokloniczne, które mogą ulec nasileniu po lamotryginie

Metabolizm lamotryginy zachodzi głównie na drodze glukuronidacji z udziałem urydynodifosfoglukuronylotransferaz (UGT), dlatego produkty lecznicze, które indukują lub hamują glukuronidację, mogą wpływać na klirens lamotryginy. Silne lub umiarkowane induktory CYP3A4, o których wiadomo, że indukują też UGT, mogą również przyspieszać metabolizm lamotryginy. Sama lamotrygina nie powoduje istotnej klinicznie indukcji ani hamowania enzymów cytochromu P450; może indukować własny metabolizm, ale jest to działanie znikome i mało prawdopodobne, aby miało istotne konsekwencje kliniczne. Leki przeciwpadaczkowe. Walproinian hamuje glukuronidację lamotryginy, zmniejsza jej metabolizm i prawie dwukrotnie wydłuża średni okres półtrwania lamotryginy. Efekt ten może być korzystny w kontroli niektórych napadów, choć wymaga starannego monitorowania, gdyż może wystąpić toksyczność. U 3 pacjentów przyjmujących takie skojarzenie wystąpiło inwalidyzujące drżenie, ustępujące po zmniejszeniu dawki lamotryginy lub walproinianu; inne doniesienia o toksyczności, ustępującej po zmniejszeniu dawki lamotryginy, obejmowały sedację, ataksję i zmęczenie lub majaczenie. Zarówno młody wiek, jak i stosowanie z walproinianem stanowią czynniki ryzyka toksyczności dermatologicznej indukowanej lamotryginą. Z kolei niektóre leki przeciwpadaczkowe (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i prymidon), które uaktywniają enzymy cytochromu P450, indukują również UGT i dlatego przyspieszają metabolizm lamotryginy. Po wprowadzeniu lamotryginy u pacjentów przyjmujących karbamazepinę opisywano objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego – zawroty głowy, ataksję, podwójne widzenie, zaburzenia ostrości wzroku i nudności – zwykle ustępujące po zmniejszeniu dawki karbamazepiny. W przypadku okskarbazepiny istnieją doniesienia o zmniejszeniu stężenia lamotryginy przy takim skojarzeniu, jednak w badaniu prospektywnym u zdrowych ochotników okskarbazepina nie zmieniała metabolizmu lamotryginy, a lamotrygina nie zmieniała metabolizmu okskarbazepiny. Istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lamotryginy nie wykazano dla felbamatu. Gabapentyna nie zmieniała klirensu lamotryginy. Lamotrygina nie wpływa na farmakokinetykę lewetyracetamu, a lewetyracetam nie wpływa na farmakokinetykę lamotryginy. Na stężenie stacjonarne lamotryginy nie wpływało równoczesne podawanie pregabaliny i nie zachodzą interakcje farmakokinetyczne między lamotryginą i pregabaliną. Zonisamid nie wywierał znaczącego wpływu na farmakokinetykę lamotryginy. Nie stwierdzono również wpływu lakozamidu na stężenia lamotryginy w osoczu. Topiramat nie zmieniał stężeń lamotryginy, natomiast lamotrygina zwiększała stężenia topiramatu o 15%. Perampanel w największej ocenianej dawce (12 mg/dobę) zwiększał klirens lamotryginy o mniej niż 10%. W badaniach kontrolowanych nie udowodniono wpływu lamotryginy na stężenia jednocześnie podawanych leków przeciwpadaczkowych, a badania in vitro wykazały, że lamotrygina nie wypiera innych leków przeciwpadaczkowych z miejsc wiązania z białkami. Leki psychotropowe. Farmakokinetyka litu nie ulegała zmianie podczas jednoczesnego przyjmowania lamotryginy. Bupropion nie miał statystycznie istotnego wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki lamotryginy, powodując jedynie nieznaczne zwiększenie AUC glukuronidu lamotryginy. Olanzapina w dawce 15 mg zmniejszała AUC i Cmax lamotryginy średnio o 24% i 20%, natomiast lamotrygina nie wpływała na farmakokinetykę olanzapiny. Lamotrygina nie wpływała klinicznie znacząco na farmakokinetykę pojedynczej dawki rysperydonu, jednak po jednoczesnym podaniu 2 mg rysperydonu z lamotryginą senność zgłaszało 12 na 14 ochotników. Aripiprazol w dawce docelowej 30 mg/dobę zmniejszał Cmax i AUC lamotryginy przeciętnie o około 10%. Badania in vitro wskazują, że tworzenie głównego metabolitu lamotryginy (2-N-glukuronidu) było w minimalnym stopniu hamowane przez amitryptylinę, bupropion, klonazepam, haloperydol lub lorazepam, a hamowanie metabolizmu lamotryginy przez klozapinę, fluoksetynę, fenelzynę, rysperydon, sertralinę i trazodon jest mało prawdopodobne. Ponadto lamotrygina nie zmniejsza klirensu leków metabolizowanych głównie przez CYP2D6. Opisano jednak przypadek, w którym po dodaniu sertraliny u pacjentki leczonej lamotryginą wystąpiło narastające splątanie i pogorszenie funkcji poznawczych, a stężenie lamotryginy we krwi wzrosło. Hormonalne środki antykoncepcyjne. Złożone tabletki zawierające etynyloestradiol i lewonorgestrel około dwukrotnie zwiększały klirens lamotryginy po podaniu doustnym, zmniejszając jej AUC i Cmax średnio o 52% i 39%. Stężenie lamotryginy stopniowo rosło w tygodniu bez tabletki antykoncepcyjnej i pod koniec tego tygodnia było średnio około dwukrotnie większe niż podczas stosowania preparatu z substancją czynną. W konsekwencji w większości przypadków rozpoczęcia lub zakończenia stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych konieczne będzie zwiększenie lub zmniejszenie podtrzymującej dawki lamotryginy. Odwrotnie, lamotrygina nie wpływała na farmakokinetykę etynyloestradiolu, powodując jedynie niewielki wzrost klirensu lewonorgestrelu (zmniejszenie AUC i Cmax o 19% i 12%). Inne leki. Ryfampicyna zwiększała klirens i skracała okres półtrwania lamotryginy w wyniku indukcji enzymów wątrobowych odpowiedzialnych za glukuronidację. Połączenie lopinawiru/rytonawiru zmniejszało stężenie lamotryginy w osoczu mniej więcej o połowę, prawdopodobnie wskutek indukcji glukuronidacji. Atazanawir/rytonawir (300 mg/100 mg) zmniejszał AUC i Cmax lamotryginy w surowicy średnio o 32% i 6%. Paracetamol w dawce 1 g cztery razy na dobę zmniejszał osoczowe AUC i Cmin lamotryginy średnio o 20% i 25%. Lamotrygina jest inhibitorem transportera kationów organicznych 2 (OCT 2) w stężeniach potencjalnie znamiennych klinicznie, z wartością IC50 53,8 μM. Z tego względu jednoczesne podawanie z lekami wydalanymi przez nerki będącymi substratami OCT 2 (np. metformina, gabapentyna, wareniklina) może zwiększać ich stężenie w osoczu, dlatego należy zachować ostrożność.

Skóra: najczęstszym powikłaniem jest wysypka skórna, która w badaniach klinicznych u osób dorosłych wystąpiła u 8-12% pacjentów przyjmujących lamotryginę i u 5-6% pacjentów przyjmujących placebo, a u 2% pacjentów prowadziła do przerwania leczenia lamotryginą. Wysypka, zwykle grudkowo-plamista, występowała na ogół w ciągu pierwszych ośmiu tygodni leczenia i ustępowała po odstawieniu. Wysypka skórna jest bardzo często opisywana; niezbyt często łysienie i reakcja fotowrażliwości, rzadko rumień wielopostaciowy oraz zespół Stevensa-Johnsona, a bardzo rzadko toksyczna nekroliza naskórka oraz zespół nadwrażliwości polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi (DRESS). Informowano o przypadkach wysypki o znacznym nasileniu, stanowiącej potencjalne zagrożenie dla życia, w tym zespołu Stevensa-Johnsona czy toksycznej nekrolizy naskórka (zespół Lyella) czy zespołu nadwrażliwości polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi (DRESS); choć u większości pacjentów objawy ustępowały po odstawieniu leczenia lamotryginą, u niektórych następowało nieodwracalne bliznowacenie i, w rzadkich przypadkach, zgon. Ogólne ryzyko wysypki jest ściśle związane z dużymi dawkami początkowymi lamotryginy i zbyt szybkim zwiększaniem dawki, niezgodnym z zaleceniami, oraz z jednoczesnym podawaniem walproinianu. Krew i układ chłonny: bardzo rzadko zmiany hematologiczne, w tym neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, trombocytopenia, pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna, agranulocytoza, a także limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH); o nieznanej częstości limfadenopatia i chłoniak rzekomy. Układ immunologiczny: bardzo rzadko zespół nadwrażliwości, o nieznanej częstości hipogammaglobulinemia. Zespół nadwrażliwości (DRESS) obejmuje wiele różnorodnych objawów układowych, takich jak: gorączka, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych, obrzęk twarzy i nieprawidłowe wyniki badań krwi i badań czynnościowych wątroby i nerek. Zespół wykazuje różny stopień nasilenia zmian klinicznych i w rzadkich przypadkach może prowadzić do rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego oraz niewydolności wielonarządowej. Wczesne objawy nadwrażliwości (na przykład gorączka, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych) mogą wystąpić bez wyraźnej wysypki. Zaburzenia psychiczne: często agresja i drażliwość; bardzo rzadko splątanie, omamy oraz tiki ruchowe i (lub) głosowe; o nieznanej częstości koszmary senne. Układ nerwowy: bardzo często ból głowy; często senność, zawroty głowy, drżenie, bezsenność, pobudzenie; niezbyt często ataksja; rzadko oczopląs oraz jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych; bardzo rzadko chwiejny chód, zaburzenia ruchowe, nasilenie objawów choroby Parkinsona, objawy pozapiramidowe, choreoatetoza oraz zwiększenie częstości napadów padaczkowych. Istnieją doniesienia, że lamotrygina może nasilać objawy parkinsonizmu u pacjentów z wcześniej rozpoznaną chorobą Parkinsona, a w pojedynczych przypadkach może wywoływać objawy pozapiramidowe i choreoatetozę u pacjentów bez pierwotnego schorzenia. Narząd wzroku: niezbyt często podwójne i niewyraźne widzenie, rzadko zapalenie spojówek. Przewód pokarmowy: często nudności, wymioty, biegunka i suchość w jamie ustnej. Wątroba i drogi żółciowe: bardzo rzadko niewydolność wątroby, zaburzenie czynności wątroby oraz zwiększenie wartości wyników badań czynnościowych wątroby. Zaburzenia czynności wątroby są zwykle związane z reakcjami nadwrażliwości, ale zgłaszano także pojedyncze przypadki bez widocznych oznak nadwrażliwości. Układ mięśniowo-szkieletowy: często ból stawów, bardzo rzadko zespół rzekomotoczniowy. Opisywano także zmniejszoną gęstość mineralną kości, osteopenię, osteoporozę i złamania u pacjentów leczonych długotrwale lamotryginą, przy czym mechanizm działania lamotryginy na metabolizm kości nie został poznany. Nerki i drogi moczowe: o nieznanej częstości cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek oraz cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek z zapaleniem błony naczyniowej oka. Zaburzenia ogólne: często zmęczenie, ból oraz ból pleców. Inne działania wynikające z profilu farmakologicznego substancji obejmują obrzęk naczynioruchowy. W przedawkowaniu ocena 493 przypadków przedawkowania samej lamotryginy wykazała, że 52,1% pacjentów nie miało objawów toksycznych; najczęściej opisywano senność, nudności, wymioty i ataksję. Ciężkie następstwa, takie jak drgawki, śpiączka i depresja oddechowa, opisywano w 0,6-1,2% przypadków; nie odnotowano zgonów.

Dane obejmujące ponad 8700 kobiet stosujących lamotryginę w monoterapii w I trymestrze nie wskazują na znaczące zwiększenie ryzyka poważnych wad rozwojowych, w tym rozszczepu warg lub podniebienia. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na rozwój. Jeśli leczenie w ciąży jest konieczne, zaleca się stosowanie najmniejszej możliwej dawki terapeutycznej. Jako słaby inhibitor reduktazy kwasu dihydrofoliowego teoretycznie może zwiększać ryzyko uszkodzenia zarodka lub płodu poprzez zmniejszenie stężenia kwasu foliowego; można rozważyć suplementację kwasu foliowego przy planowaniu ciąży i we wczesnym okresie ciąży. Zmiany fizjologiczne w ciąży mogą wpływać na stężenie i (lub) skuteczność terapeutyczną lamotryginy; opisywano zmniejszenie jej stężenia w osoczu podczas ciąży, z potencjalnym zagrożeniem utraty kontroli nad napadami. Po porodzie stężenie może gwałtownie wzrastać, z ryzykiem działań niepożądanych zależnych od dawki. Z tego względu wskazane jest monitorowanie stężenia w surowicy przed ciążą, w jej trakcie, po ciąży oraz zaraz po urodzeniu, z dostosowaniem dawki tak, aby utrzymać stężenie na poziomie sprzed ciąży lub odpowiednio do odpowiedzi klinicznej. Dodatkowo po urodzeniu należy monitorować działania niepożądane zależne od dawki. Laktacja: ograniczone – lamotrygina przenika do mleka kobiecego w wysoce zróżnicowanych stężeniach; całkowite stężenie u niemowląt może osiągać ok. 50% wartości obserwowanej u matki, przez co u niektórych niemowląt karmionych piersią stężenia w surowicy mogą osiągać poziomy o działaniu farmakologicznym. Należy ocenić, czy potencjalne korzyści z karmienia piersią przewyższają potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowlęcia. W razie kontynuacji karmienia niemowlę należy monitorować pod kątem działań niepożądanych, takich jak nadmierne uspokojenie, wysypka i za mały przyrost masy ciała. Płodność: badania na zwierzętach nie wykazały upośledzenia płodności przez lamotryginę.

Nie prowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. W dwóch badaniach z udziałem ochotników wykazano, że wpływ lamotryginy na precyzyjną koordynację wzrokowo-ruchową, ruchy gałek ocznych, zdolność zachowania równowagi ciała i subiektywne działanie sedatywne nie różnił się od placebo. W badaniach klinicznych zgłaszano jednak działania niepożądane o charakterze neurologicznym, takie jak zawroty głowy czy podwójne widzenie. Z tego względu przed prowadzeniem pojazdów mechanicznych i obsługiwaniem maszyn zalecana jest indywidualna ocena wpływu leczenia. Z uwagi na osobnicze różnice w reakcji na leki przeciwpadaczkowe chorzy leczeni w padaczce powinni skonsultować się z lekarzem w kwestiach dotyczących specyficznych problemów związanych z prowadzeniem pojazdów mechanicznych i padaczką.

Wchłanianie szybkie i całkowite z przewodu pokarmowego, bez istotnego metabolizmu pierwszego przejścia; bezwzględna biodostępność wynosi 98%, a maksymalne stężenie w osoczu występuje po ok. 2,5 h od podania doustnego. Posiłek nieznacznie wydłuża czas osiągnięcia maksymalnego stężenia, ale nie ma wpływu na stopień wchłaniania. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza ok. 55%, przy czym wystąpienie działań toksycznych związanych z wyparciem leku z miejsc wiązania jest bardzo mało prawdopodobne; objętość dystrybucji 0,92–1,22 l/kg. Metabolizm: metabolizowana przez UDP-glukuronylotransferazy. Rozległy metabolizm wątrobowy z wydalaniem niemal wyłącznie z moczem, głównie w postaci nieczynnego sprzężenia glukuronidowego; nieznacznie indukuje własny metabolizm. Autoindukcja jest zależna od dawki; brak dowodów na wpływ na farmakokinetykę innych leków przeciwpadaczkowych, a interakcje z lekami metabolizowanymi przez cytochrom P450 są mało prawdopodobne. Eliminacja: pozorny klirens osoczowy u osób zdrowych wynosi ok. 30 ml/min, głównie na drodze metabolizmu do pochodnych glukuronidowych eliminowanych z moczem; mniej niż 10% wydalane w postaci niezmienionej z moczem, a tylko ok. 2% pochodnych z kałem. Klirens i okres półtrwania niezależne od dawki; średni okres półtrwania w osoczu ok. 33 h (zakres 14–103 h). Farmakokinetyka liniowa w zakresie dawek do 450 mg. Wpływ leków towarzyszących na okres półtrwania: na okres półtrwania duży wpływ mają jednocześnie podawane produkty lecznicze – skrócenie do ok. 14 h z lekami indukującymi glukuronidację (karbamazepina, fenytoina) oraz wydłużenie do ok. 70 h przy jednoczesnym podaniu walproinianu. Metabolizm nasilany przez induktory enzymatyczne (karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, prymidon), a hamowany przez walproinian. Zespół Gilberta: średni klirens zmniejszony o 32% względem osób zdrowych, lecz w zakresie wartości populacji ogólnej. Dzieci: klirens w przeliczeniu na masę ciała większy niż u dorosłych, z najwyższymi wartościami u dzieci w wieku poniżej pięciu lat; okres półtrwania zwykle krótszy – średnio ok. 7 h z lekami indukującymi enzymy (karbamazepina, fenytoina) i wydłużony do średnio 45–50 h z walproinianem. Niemowlęta poniżej 26 miesięcy: średni okres półtrwania szacowany na 23 h przy lekach indukujących enzymy, 136 h przy skojarzeniu z walproinianem i 38 h bez leków indukujących ani hamujących enzymy. Osoby w podeszłym wieku: klirens nie zmieniał się w stopniu klinicznie istotnym – po pojedynczej dawce zmniejszał się o 12% (z 35 ml/min w wieku 20 lat do 31 ml/min w wieku 70 lat). Niewydolność nerek: u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek średni klirens 0,42 ml/min/kg oraz 0,33 ml/min/kg między hemodializami (wobec 0,58 ml/min/kg u zdrowych), z okresem półtrwania odpowiednio 42,9 h i 57,4 h; podczas hemodializy klirens 1,57 ml/min/kg, a półtrwanie 13,0 h. W czasie 4-godzinnej hemodializy eliminowane jest średnio ok. 20% (5,6–35,1) lamotryginy obecnej w organizmie. Dawki początkowe należy ustalać z uwzględnieniem innych jednocześnie stosowanych leków; przy znacznym upośledzeniu czynności nerek skuteczne mogą być zmniejszone dawki podtrzymujące. Niewydolność wątroby: średni pozorny klirens wynosił 0,31; 0,24 i 0,10 ml/min/kg odpowiednio w stopniu A, B i C skali Child-Pugh (wobec 0,34 ml/min/kg u zdrowych). U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby należy zazwyczaj zmniejszyć dawkę początkową, eskalacyjną i podtrzymującą. W umiarkowanej marskości farmakokinetyka nie zmieniała się istotnie, natomiast w ciężkiej marskości klirens po podaniu doustnym był znacząco mniejszy, a okres półtrwania dłuższy niż u osób zdrowych. Przenika do mleka kobiecego. W ciąży obserwowano zmniejszenie stężeń lamotryginy w osoczu z pogorszeniem kontroli napadów i koniecznością dostosowania dawki u części pacjentek.