Lanadelumab

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki hematologiczne, stosowane w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym; kod ATC: B06AC05. Całkowicie ludzkie przeciwciało monoklonalne (IgG1/łańcuch lekki κ). Hamuje czynną aktywność proteolityczną kalikreiny osoczowej. Zwiększona aktywność kalikreiny osoczowej prowadzi do proteolizy kininogenu o dużej masie cząsteczkowej (HMWK), wskutek czego powstaje rozszczepiony HMWK (cHMWK) oraz bradykinina – mediator odpowiadający za stan zapalny i obrzęk podczas napadów HAE. Działanie farmakodynamiczne: zależne od stężenia hamowanie kalikreiny osoczowej, mierzone zmniejszeniem stężenia cHMWK, wykazano po podaniu podskórnym u dorosłych i młodzieży (od 12 do mniej niż 18 lat) z HAE. Maksymalne zmniejszenie szybkości tworzenia cHMWK wynosiło 53,7%, a stężenie związane z 50% zahamowaniem (IC50) – 5705 ng/ml.

Rutynowa profilaktyka nawracających napadów dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego (HAE) u pacjentów w wieku 2 lat i starszych.

Wyłącznie podskórnie; przeznaczony wyłącznie do podawania podskórnego. Miejsca podania: brzuch, uda i górne zewnętrzne części ramion; zalecane zmienianie miejsc wstrzyknięcia. Dorośli i młodzież (12 do <18 lat): dawka początkowa 300 mg co 2 tygodnie. Przy trwałym ustąpieniu napadów w trakcie leczenia można rozważyć redukcję do 300 mg co 4 tygodnie, zwłaszcza przy małej masie ciała. Przy masie <40 kg: możliwa dawka początkowa 150 mg co 2 tygodnie; przy trwałym ustąpieniu napadów – zmniejszenie do 150 mg co 4 tygodnie. Dzieci (2 do <12 lat): dawka zależna od masy ciała, podawana wyłącznie ampułko-strzykawką lub fiolką; wstrzykiwacza nie stosować w tej grupie wiekowej. – 10 do <20 kg: 150 mg co 4 tygodnie; przy niewystarczającej kontroli napadów można rozważyć zwiększenie do 150 mg co 3 tygodnie. – 20 do <40 kg: 150 mg co 2 tygodnie; przy trwałym ustąpieniu napadów – redukcja do 150 mg co 4 tygodnie. – ≥40 kg: 300 mg co 2 tygodnie; przy trwałym ustąpieniu napadów – redukcja do 300 mg co 4 tygodnie. Przy masie 20 do <40 kg z trwałym ustąpieniem napadów: możliwa kontynuacja tej samej dawki po ukończeniu 12 lat. Odstawienie: u pacjentów z HAE i prawidłowym stężeniem inhibitora esterazy C1 (nC1-INH), u których po 3 miesiącach leczenia nie uzyskano dostatecznego zmniejszenia liczby napadów, rozważyć przerwanie leczenia. Nie jest przeznaczony do leczenia ostrych napadów HAE. Pominięcie dawki: zastosować możliwie najszybciej; późniejszy schemat może wymagać dostosowania, z zachowaniem co najmniej 10 dni odstępu przy schemacie co 2 tygodnie, co najmniej 17 dni przy schemacie co 3 tygodnie oraz co najmniej 24 dni przy schemacie co 4 tygodnie. Szczególne grupy: bez dostosowania dawki u pacjentów >65 lat; przy zaburzeniach czynności wątroby nie prowadzono badań, nie przewiduje się wpływu na ekspozycję, dostosowanie dawki niekonieczne; przy zaburzeniach czynności nerek (w tym brak badań w ciężkich) nie przewiduje się wpływu na ekspozycję ani bezpieczeństwo, dostosowanie dawki niekonieczne. Nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci <2 lat – brak danych. Podanie: leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w opiece nad pacjentami z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym (HAE). Każda jednostka wyłącznie do jednorazowego użycia. U dorosłych i młodzieży (12 do <18 lat) możliwe samodzielne podanie lub przez opiekuna po przeszkoleniu w technice wstrzyknięć podskórnych. U dzieci (2 do <12 lat) podanie wyłącznie przez opiekuna po przeszkoleniu.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - ryzyko reakcji nadwrażliwości, w tym ciężkich, wymagających natychmiastowego przerwania podawania i wdrożenia leczenia - nieprzydatny w leczeniu ostrych napadów dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego (HAE) - ograniczona skuteczność u pacjentów z HAE i prawidłowym stężeniem C1-INH, zwłaszcza przy mutacjach niezwiązanych ze szlakiem kalikreina-kinina, gdzie nie oczekuje się odpowiedzi - możliwość zafałszowania wyników oznaczenia APTT wskutek hamowania kalikreiny osoczowej i wydłużenia czasu w teście

Nie prowadzono dedykowanych badań interakcji; nie przewiduje się interakcji farmakokinetycznych z jednocześnie podawanymi lekami. Jednoczesne podanie doraźnego inhibitora esterazy C1 daje addytywny wpływ na odpowiedź lanadelumab–cHMWK, wynikający z mechanizmów działania obu substancji.

Bardzo często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia – najczęstsze działanie niepożądane (52,4%), obejmujące ból, rumień i zasinienie w miejscu wstrzyknięcia; a także dyskomfort, krwiak, krwotok, świąd, obrzęk, stwardnienie, parestezję, uczucie ciepła i wysypkę. Reakcje te w większości miały nasilenie łagodne (97%), zwykle ustępowały w ciągu 1 dnia (90%), a mediana czasu ich trwania wynosiła 6 minut. Często: nadwrażliwość – łagodny i umiarkowany świąd, dyskomfort i mrowienie języka (1,2%); zawroty głowy; wysypka grudkowo-plamista; ból mięśni; zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej oraz aminotransferazy asparaginianowej.

Dane dotyczące stosowania lanadelumabu u kobiet w ciąży są ograniczone lub brak ich całkowicie. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję ani rozwój potomstwa. Mimo to z ostrożności zaleca się unikanie stosowania w okresie ciąży. Laktacja: to zależy – nie wiadomo, czy lanadelumab przenika do mleka kobiecego. Ludzkie IgG są wydzielane do mleka w pierwszych dniach po porodzie, a wkrótce potem ich stężenie spada do niskich wartości, dlatego w tym krótkim okresie nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Po tym okresie stosowanie podczas karmienia piersią jest możliwe w razie potrzeby klinicznej. Płodność: wpływu na płodność u ludzi nie oceniano. Lanadelumab nie miał wpływu na płodność samców ani samic małp Cynomolgus.

Nie wpływa lub wpływa w sposób nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Farmakokinetyka liniowa w zakresie dawek do 400 mg, z powtarzalną ekspozycją po podawaniu podskórnym w okresie do 12 miesięcy. Wchłanianie: po podaniu podskórnym czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosi około 5 dni. Miejsce wstrzyknięcia podskórnego (udo, ramię lub brzuch) i samodzielne podawanie nie wpływało na wchłanianie lanadelumabu. Przewidywany czas osiągnięcia stężenia w stanie stacjonarnym wynosił około 70 dni. Dystrybucja: średnia objętość dystrybucji u pacjentów z HAE wynosi 14,5 litra. Jako przeciwciało monoklonalne nie przewiduje się wiązania z białkami osocza. Eliminacja: średni całkowity klirens z organizmu wynosi 0,0297 l/h, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 14 dni. Czynniki wpływające: wiek, płeć i rasa nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę; masa ciała jest istotną zmienną opisującą zmienność klirensu i objętości dystrybucji. Zaburzenia czynności nerek i wątroby: ze względu na to, że przeciwciała monoklonalne IgG są wydalane głównie przez katabolizm wewnątrzkomórkowy, nie przewiduje się wpływu zaburzeń czynności nerek lub wątroby na klirens lanadelumabu. W analizie populacyjnej zaburzenia czynności nerek (oszacowany GFR: 60 do 89 ml/min/1,73 m2 [łagodne] i 30 do 59 ml/min/1,73 m2 [umiarkowane]) nie miały wpływu na klirens ani objętość dystrybucji. Dzieci i młodzież: po podskórnym podaniu dawki 150 mg co 4 tygodnie (2 do <6 lat) i 150 mg co 2 tygodnie (6 do <12 lat) ogólna ekspozycja była podobna do dorosłych oraz młodzieży (12 do <18 lat) otrzymujących 300 mg co 2 tygodnie (stosunek do dorosłych 0,8 do 1,11).