Landiolol

Wybiórczy beta-adrenolityk; krótko działający, kardioselektywny bloker receptorów beta, podawany dożylnie w postaci chlorowodorku. Wysoce wybiórczy antagonista receptorów beta1-adrenergicznych – selektywność wobec beta1 ok. 255-krotnie większa niż wobec beta2; hamuje dodatnie działanie chronotropowe amin katecholowych (adrenaliny i noradrenaliny) w sercu, gdzie zlokalizowane są głównie receptory beta1. Jak inne beta-adrenolityki zmniejsza aktywność układu współczulnego: zwalnia częstość akcji serca, redukuje spontaniczną aktywność ognisk ektopowych, spowalnia przewodzenie i wydłuża okres refrakcji węzła przedsionkowo-komorowego. Krótkotrwała kontrola częstoskurczu z szybkim początkiem i końcem działania; wykazuje także działanie przeciwniedokrwienne i kardioprotekcyjne.

Lek dla dorosłych. Częstoskurcz nadkomorowy oraz szybka kontrola czynności komór u pacjentów z migotaniem lub trzepotaniem przedsionków w okresie okołooperacyjnym i pooperacyjnym – a także w innych sytuacjach wymagających krótkotrwałej kontroli rytmu komór z użyciem środka o krótkim działaniu. Niewyrównany częstoskurcz zatokowy, gdy w ocenie lekarza przyspieszona akcja serca wymaga swoistej interwencji. Nie stosuje się w chorobach przewlekłych.

Droga podania: wyłącznie dożylnie, w kontrolowanych warunkach, przez wykwalifikowany personel medyczny. Podanie przez wkłucie centralne lub obwodowe; nie należy podawać przez to samo wkłucie co inne leki. Dawkę dobiera się indywidualnie. Dorośli – infuzja ciągła: rozpoczęcie zwykle od 10–40 µg/kg mc./min, co pozwala zwolnić czynność serca w ciągu 10–20 min. Szybkie zwolnienie czynności serca (2–4 min): opcjonalna dawka nasycająca 100 µg/kg mc./min przez 1 minutę, następnie ciągła infuzja dożylna 10–40 µg/kg mc./min. Dawka maksymalna: dawkę podtrzymującą można zwiększyć do 80 µg/kg mc./min przez ograniczony czas, jeśli stan sercowo-naczyniowy tego wymaga i na to pozwala, a maksymalna dawka dobowa nie zostaje przekroczona. Maksymalna zalecana dawka dobowa chlorowodorku landiololu wynosi 57,6 mg/kg mc./dobę (np. infuzja 40 µg/kg mc./min przez 24 godziny). Doświadczenie ze stosowaniem infuzji w dawkach >10 µg/kg mc./min dłużej niż 24 godziny jest ograniczone. Modyfikacja dawki: u pacjentów z zaburzeniami serca i wstrząsem septycznym stosuje się mniejsze dawki początkowe. W razie wystąpienia działań niepożądanych dawkę należy zmniejszyć lub przerwać infuzję. W razie niedociśnienia lub bradykardii podawanie można wznowić w mniejszej dawce po powrocie ciśnienia lub akcji serca do akceptowalnej wartości. U pacjentów z niskim ciśnieniem skurczowym wymagana szczególna ostrożność podczas dostosowywania dawki i infuzji podtrzymującej. Zamiana na leki alternatywne: po uzyskaniu kontroli akcji serca i stabilizacji stanu klinicznego można przejść na leki alternatywne (np. doustne leki przeciwarytmiczne). W ciągu pierwszej godziny po pierwszej dawce leku alternatywnego szybkość infuzji landiololu zmniejsza się o połowę (50%). Po drugiej dawce leku alternatywnego monitoruje się reakcję pacjenta i przy utrzymaniu zadowalającej kontroli przez co najmniej godzinę można przerwać infuzję landiololu. Przerwanie leczenia: w odróżnieniu od innych beta-adrenolityków landiolol nie powoduje częstoskurczu z odstawienia po nagłym przerwaniu 24-godzinnej ciągłej infuzji; mimo to przy przerywaniu podawania konieczne jest ścisłe monitorowanie. Szczególne grupy pacjentów: Podeszły wiek (≥65 lat): bez konieczności dostosowania dawki. Zaburzenia czynności nerek: bez konieczności dostosowania dawki. Zaburzenia czynności wątroby: dane ograniczone; przy każdym stopniu zaburzeń zaleca się ostrożne dawkowanie, rozpoczynając od najmniejszej dawki. Sposób podawania: wymaga rekonstytucji przed podaniem i zużycia natychmiast po otwarciu. Nie mieszać z innymi produktami leczniczymi poza wskazanymi.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężka bradykardia poniżej 50 uderzeń na minutę - choroba węzła zatokowego - ciężkie zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego bez stymulatora, tj. blok II lub III stopnia - wstrząs kardiogenny - ciężkie niedociśnienie tętnicze - zdekompensowana niewydolność serca niezwiązana z zaburzeniami rytmu - nadciśnienie płucne - nieleczony guz chromochłonny - ostry napad astmy oskrzelowej - ciężka, niepoddająca się wyrównaniu kwasica metaboliczna Ostrożnie: - zespół preekscytacji z migotaniem przedsionków (ryzyko nasilenia przewodzenia drogą dodatkową i wyzwolenia migotania komór) - blok serca I stopnia - dławica typu Prinzmetala (naczynioskurczowa) - wcześniejsza niewydolność serca lub zaburzenia hemodynamiczne, a także jednoczesne przyjmowanie leków obniżających opór obwodowy, napełnianie, kurczliwość lub przewodzenie w mięśniu sercowym - jednoczesne stosowanie werapamilu lub diltiazemu u pacjentów z zaburzeniami przewodzenia przedsionkowo-komorowego - cukrzyca lub hipoglikemia - zaburzenie czynności nerek - guz chromochłonny, wyłącznie po wcześniejszym leczeniu lekiem blokującym receptory alfa-adrenergiczne - spastyczne choroby oskrzeli - zaburzenia krążenia obwodowego, w tym zespół lub choroba Raynauda oraz chromanie przestankowe - skłonność do reakcji anafilaktycznych (możliwe nasilenie ich ciężkości oraz brak odpowiedzi na zwykłe dawki adrenaliny)

Antagoniści wapnia: pochodne dihydropirydyny (np. nifedypina) mogą zwiększać ryzyko niedociśnienia tętniczego; u pacjentów z zaburzeniem czynności serca jednoczesne stosowanie beta-adrenolityków może prowadzić do niewydolności serca – zalecane ostrożne zwiększanie dawki i monitorowanie hemodynamiki. Leki przeciwarytmiczne: ostrożnie przy zwiększaniu dawki podczas jednoczesnego stosowania werapamilu, diltiazemu, leków przeciwarytmicznych klasy I, amiodaronu lub glikozydów naparstnicy, ponieważ może to prowadzić do nadmiernego zahamowania czynności serca i (lub) przedsionkowo-komorowych zaburzeń przewodzenia. Nie powinien być stosowany jednocześnie z werapamilem ani diltiazemem u pacjentów z zaburzeniami przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Leki przeciwcukrzycowe: jednoczesne stosowanie z insuliną lub doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi może wpływać na działanie hipoglikemizujące; blokada beta-adrenergiczna może maskować objawy hipoglikemii, takie jak częstoskurcz – konieczna kontrola glikemii. Leki stosowane w czasie znieczulenia: dalsze podawanie beta-adrenolityków podczas indukcji znieczulenia, intubacji i zakończenia znieczulenia zmniejsza ryzyko arytmii. Hipotensyjne działanie wziewnych środków znieczulających może być nasilone. Ostrożne zwiększanie dawki przy jednoczesnym stosowaniu środków znieczulających powodujących zwolnienie czynności serca, substratów esterazy (np. chlorek suksametonium) lub inhibitorów cholinesterazy (np. neostygmina), ponieważ może to nasilać zwolnienie czynności serca lub wydłużać czas działania landiololu. In vitro w ludzkim osoczu jednoczesne podawanie suksametonium może zwiększyć maksymalne stężenie chlorowodorku landiololu we krwi o około 20%; antagonistyczne hamowanie może również wydłużać czas trwania blokady nerwowo-mięśniowej wywołanej przez chlorek suksametonium. NLPZ: mogą zmniejszać hipotensyjne działanie beta-adrenolityków. Szczególna ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu floktafeniny. Leki o działaniu hipotensyjnym: jednoczesne podawanie z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, barbituranami, pochodnymi fenotiazyny i innymi lekami hipotensyjnymi może nasilać obniżenie ciśnienia krwi – wymaga starannego dostosowania dawki. Szczególna ostrożność przy stosowaniu amisulprydu. Skojarzenie ze środkami blokującymi zwoje nerwowe może nasilać działanie hipotensyjne. Przy niepewnym statusie objętości wewnątrznaczyniowej lub jednoczesnym stosowaniu innych leków przeciwnadciśnieniowych (w tym innych beta-adrenolityków) może wystąpić osłabienie częstoskurczu odruchowego oraz zwiększenie ryzyka niedociśnienia tętniczego. Leki sympatykomimetyczne: jednoczesne podawanie leków sympatykomimetycznych o działaniu agonistycznym wobec receptorów beta-adrenergicznych może przeciwdziałać efektom landiololu. Leki wypłukujące aminy katecholowe / sympatolityki: jednoczesne podawanie z lekami wypłukującymi aminy katecholowe lub sympatolitykami (np. rezerpina, klonidyna, deksmedetomidyna) może powodować działanie addytywne – konieczna ścisła obserwacja pod kątem niedociśnienia tętniczego lub znacznej bradykardii. Jednoczesne stosowanie klonidyny i beta-adrenolityków zwiększa ryzyko „nadciśnienia z odbicia”; choć efektu tego nie obserwowano po podawaniu landiololu przez 24 godziny, nie można go wykluczyć w skojarzeniu z klonidyną. Heparyna: po dożylnym podaniu heparyny w czasie infuzji landiololu u pacjentów poddawanych zabiegom sercowo-naczyniowym nastąpiło 50-procentowe zmniejszenie stężenia landiololu w osoczu, z indukowanym przez heparynę spadkiem ciśnienia tętniczego oraz wydłużeniem czasu cyrkulacji landiololu; częstość akcji serca nie uległa zmianie. Reakcje anafilaktyczne: reakcje anafilaktyczne wywołane przez inne leki mogą być poważniejsze u pacjentów przyjmujących beta-adrenolityki; tacy pacjenci mogą być oporni na leczenie adrenaliną w zwykłych dawkach, ale skuteczne jest dożylne podanie glukagonu.

Najczęstsze reakcje to niedociśnienie tętnicze i bradykardia; w danych porejestracyjnych częstość występowania niedociśnienia tętniczego i bradykardii wynosiła odpowiednio 0,8% i 0,7%. We wszystkich przypadkach niedociśnienia i bradykardii związanych z leczeniem landiololem objawy ustępowały lub zmniejszały się samoistnie lub w ciągu kilku minut od zakończenia podawania landiololu i (lub) dodatkowego leczenia. Zaburzenia serca – często: bradykardia; niezbyt często: migotanie przedsionków, nagłe zatrzymanie krążenia, zahamowanie zatokowe, częstoskurcz; rzadko: zawał mięśnia sercowego, częstoskurcz komorowy, zespół małego rzutu serca, blok przedsionkowo-komorowy, blok prawej odnogi pęczka Hisa, pobudzenia dodatkowe komorowe i nadkomorowe. Zaburzenia naczyniowe – często: niedociśnienie tętnicze; niezbyt często: nadciśnienie tętnicze; rzadko: wstrząs, uderzenia gorąca. Zaburzenia układu oddechowego – niezbyt często: obrzęk płuc; rzadko: astma, niewydolność oddechowa, zaburzenia oddychania, skurcz oskrzeli, duszność, niedotlenienie. Zaburzenia układu nerwowego – niezbyt często: niedokrwienie mózgu, bóle głowy; rzadko: zawał mózgu, udar mózgu, drgawki. Zakażenia – niezbyt często: zapalenie płuc; rzadko: zapalenie śródpiersia. Zaburzenia krwi i układu chłonnego – niezbyt często: małopłytkowość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania – niezbyt często: hiponatremia; rzadko: hiperglikemia. Zaburzenia żołądka i jelit – niezbyt często: nudności, wymioty; rzadko: dyskomfort w jamie brzusznej, wydzielina z jamy ustnej, nieświeży oddech. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych – niezbyt często: zaburzenia wątroby, hiperbilirubinemia. Zaburzenia skóry – rzadko: rumień, zimne poty. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe – rzadko: skurcze mięśni. Zaburzenia nerek – rzadko: niewydolność nerek, ostre uszkodzenie nerek, skąpomocz. Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania – rzadko: gorączka, dreszcze, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, ból w miejscu podania; częstość nieznana: ból w miejscu podania, odczyn w miejscu wstrzyknięcia, uczucie ucisku. Badania diagnostyczne – często: obniżenie ciśnienia krwi; niezbyt często: nieprawidłowa aktywność AlAT i AspAT, zwiększona aktywność transferazy, nieprawidłowa liczba czerwonych krwinek, nieprawidłowe stężenie hemoglobiny, nieprawidłowy hematokryt, nieprawidłowa liczba płytek krwi, nieprawidłowa aktywność dehydrogenazy mleczanowej, nieprawidłowe stężenie mocznika i kreatyniny we krwi, nieprawidłowa aktywność kinazy kreatynowej, nieprawidłowe stężenie białka całkowitego, albumin, potasu i cholesterolu, nieprawidłowa liczba białych krwinek; rzadko: obniżenie odcinka ST i inwersja załamka T w EKG, wydłużenie zespołu QRS, wzrost ciśnienia tętniczego w płucach, zmniejszenie PO2, obecność glukozy i białka w moczu, nieprawidłowe stężenie triglicerydów, chlorków i wolnych kwasów tłuszczowych. Ciężkie reakcje – wstrząs z powodu nadmiernego niedociśnienia odnotowano w pojedynczym okołooperacyjnym przypadku u pacjenta z silnym krwawieniem. Nagłe zatrzymanie krążenia, całkowity blok przedsionkowo-komorowy, zahamowanie zatokowe i ciężka bradykardia występowały przede wszystkim u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z powikłaniami w postaci nadciśnienia tętniczego lub choroby serca.

Dane kliniczne dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone. W jedynym badaniu z kontrolą placebo u 32 pacjentek oczekujących na cięcie cesarskie dawka 200 µg/kg mc. podana w momencie indukcji znieczulenia zmniejszała hemodynamiczną odpowiedź na intubację dotchawiczą. Nie odnotowano zdarzeń niepożądanych. Nie stwierdzono różnic w punktacji Apgar noworodków w 1. i 5. minucie między grupą landiololu a placebo. Z uwagi na wysoką selektywność wobec receptorów beta1-adrenergicznych nie obserwowano wpływu na skurcze macicy. W badaniach na zwierzętach nie wykazano istotnego klinicznie szkodliwego wpływu na reprodukcję. Zaleca się jednak zachowanie ostrożności – jako środek ostrożności zaleca się unikanie stosowania w ciąży. Ze względu na działanie farmakologiczne beta-adrenolityków w późniejszym okresie ciąży należy uwzględnić działania niepożądane u płodu i noworodka, zwłaszcza hipoglikemię, niedociśnienie tętnicze i bradykardię. Jeśli leczenie uznaje się za niezbędne, konieczne jest monitorowanie maciczno-łożyskowego przepływu krwi oraz rozwoju płodu, a noworodek musi pozostawać pod ścisłą obserwacją. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy substancja lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Dostępne dane farmakodynamiczne u zwierząt wskazują na przenikanie do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią; należy rozważyć przerwanie karmienia albo przerwanie leczenia, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: w badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu na płodność.

Brak danych w dostarczonych dokumentach.

Krótko działający, kardioselektywny bloker receptorów beta o bardzo krótkim czasie działania; podawany dożylnie w postaci chlorowodorku w leczeniu zaburzeń rytmu serca śród- i pooperacyjnych. Wchłanianie/stan stacjonarny: przy ciągłej infuzji dożylnej stężenie w krwi osiąga stan stacjonarny po ok. 15 min od rozpoczęcia podawania. Szybciej (2–5 min) uzyskiwany dawką nasycającą podaną w infuzji przez 1 min, a następnie mniejszymi dawkami w ciągłej infuzji. Zależność stężenie–skutek liniowa: landiolol wykazuje liniową zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną w całym zakresie zalecanych dawek. Dystrybucja: objętość dystrybucji 0,3–0,4 l/kg po pojedynczym bolusie 100–300 µg/kg lub w stanie stacjonarnym przy infuzji 20–80 µg/kg/min. Wiązanie z białkami niewielkie. Ze względu na małą masę cząsteczkową (~0,5 kDa) i słabe wiązanie z białkami nie oczekuje się istotnej reabsorpcji przez transportery nerkowe OAT1, OAT3 i OCT2. Metabolizm: metabolizowany przez hydrolizę grupy estrowej, głównie w osoczu przez pseudocholinesterazy i karboksyloesterazy. Hydroliza uwalnia ketal (składnik alkoholowy, dalej rozkładany do glicerolu i acetonu) oraz składnik kwasu karboksylowego (metabolit M1), który ulega beta-oksydacji do metabolitu M2 (podstawiony kwas benzoesowy). Metabolity klinicznie nieistotne farmakodynamicznie: działanie M1 i M2 blokujące receptory beta1 stanowi 1/200 lub mniej działania związku macierzystego. Cytochrom P450: landiolol ani metabolity M1 i M2 nie hamowały in vitro aktywności CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Eliminacja: główną drogą eliminacji jest mocz. Po podaniu dożylnym ok. 75% dawki (54,4% jako M1 i 11,5% jako M2) wydalane w ciągu 4 h. Wydalanie landiololu i głównych metabolitów M1 i M2 z moczem >99% w ciągu 24 h. Klirens całkowity 66,1 ml/kg/min po bolusie 100 µg/kg oraz 57 ml/kg/min w stanie stacjonarnym przy 40 µg/kg/min w 20-godzinnej ciągłej infuzji. Okres półtrwania w fazie eliminacji bardzo krótki: 3,2 min po bolusie 100 µg/kg oraz 4,52 min po dawce 40 µg/kg/min w 20-godzinnej ciągłej infuzji. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zmniejszenie objętości dystrybucji i wzrost stężenia w osoczu o 40%; okres półtrwania i eliminacja bez różnic względem zdrowych osób dorosłych. Zaburzenia czynności nerek: nie badano farmakokinetyki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Terapia nerkozastępcza: udział klirensu dializacyjnego w całkowitym klirensie landiololu ok. 2% (zaniedbywalny), a dla metabolitu M1 ok. 30%. Nie obserwowano kumulacji landiololu ani M1 w 8-godzinnym okresie badania; brak konieczności szczególnych środków ostrożności podczas terapii nerkozastępczej. Populacje etniczne: brak istotnych różnic farmakokinetyki między populacją kaukaską i japońską.