Lapatynib

Lapatynib, 4-anilinochinazolina, jest inhibitorem wewnątrzkomórkowych domen kinazy tyrozynowej obydwu receptorów EGFR (ErbB1) i HER2 (ErbB2) (szacowane wartości Kiapp 3 nM i 13 nM, odpowiednio) z powolnym wskaźnikiem uwalniania receptorów (okres półtrwania większy niż lub równy 300 minut). Należy do grupy leków przeciwnowotworowych – inhibitorów kinaz tyrozynowych receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2). Podwójny inhibitor kinazy tyrozynowej skierowany przeciwko dwóm członkom rodziny receptorów ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu – EGFR (ErbB1) oraz HER2 (ErbB2). Hamuje wzrost komórek kontrolowany przez receptory ErbB w badaniach in vitro i w różnych modelach zwierzęcych. Skojarzenie lapatynibu z trastuzumabem może charakteryzować się komplementarnymi mechanizmami działania oraz nienakładającymi się na siebie mechanizmami oporności. Zachowuje znaczącą aktywność wobec linii komórkowych raka piersi wykazujących amplifikacje genu HER2, wyselekcjonowanych ze względu na ich długotrwały wzrost in vitro w medium zawierającym trastuzumab, i wykazuje synergizm w skojarzeniu z trastuzumabem w tych liniach komórkowych.

Rak piersi u dorosłych z nadekspresją receptora HER2 (ErbB2). W skojarzeniu z kapecytabiną u pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, z progresją choroby po wcześniejszym leczeniu zawierającym antracykliny i taksany oraz po leczeniu trastuzumabem raka piersi z przerzutami. W skojarzeniu z trastuzumabem u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami, u których nowotwór nie wykazuje ekspresji receptorów dla hormonów, z progresją choroby po uprzednim leczeniu trastuzumabem z chemioterapią. W skojarzeniu z inhibitorem aromatazy u pacjentek po menopauzie z rakiem piersi z przerzutami, u których nowotwór wykazuje ekspresję receptorów dla hormonów i u których nie jest planowane aktualnie zastosowanie chemioterapii.

Podanie doustne; dawka dobowa nie powinna być dzielona, a przyjmowanie zaleca się przynajmniej godzinę przed lub przynajmniej godzinę po posiłku. Dla zminimalizowania zmienności czas przyjmowania należy ujednolicić względem posiłków, np. zawsze godzinę przed posiłkiem. Pominiętej dawki nie uzupełnia się – przyjmuje się kolejną zaplanowaną dawkę dobową. Dawkowanie zależnie od schematu skojarzonego: W skojarzeniu z kapecytabiną: 1250 mg (pięć tabletek) raz na dobę, w leczeniu ciągłym. Kapecytabina 2000 mg/m² pc./dobę w 2 dawkach podzielonych co 12 h, w dniach 1–14 w cyklach 21-dniowych, przyjmowana z jedzeniem lub w ciągu 30 minut po jedzeniu. W skojarzeniu z trastuzumabem: 1000 mg (cztery tabletki) raz na dobę, w leczeniu ciągłym. Trastuzumab 4 mg/kg w dożylnej dawce nasycającej, następnie 2 mg/kg dożylnie raz na tydzień. W skojarzeniu z inhibitorem aromatazy: 1500 mg (sześć tabletek) raz na dobę, w leczeniu ciągłym. Opóźnienie i zmniejszenie dawki: Zaburzenia serca: należy zaprzestać stosowania w razie zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) 3. stopnia lub większego wg NCI CTCAE albo spadku LVEF poniżej dolnej granicy normy. Ponowne włączenie w zmniejszonej dawce (750 mg/dobę z trastuzumabem, 1000 mg/dobę z kapecytabiną lub 1250 mg/dobę z inhibitorem aromatazy) po co najmniej 2 tygodniach, pod warunkiem powrotu LVEF do normy i braku objawów klinicznych. Śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc: należy przerwać leczenie w razie objawów płucnych 3. stopnia lub większego wg NCI CTCAE. Biegunka: należy przerwać podawanie u pacjentów z biegunką stopnia 3. wg NCI CTCAE albo stopnia 1. lub 2. z cechami powikłań (umiarkowane lub ciężkie skurcze brzucha, nudności lub wymioty stopnia ≥2., obniżony stan sprawności, gorączka, posocznica, neutropenia, krew w stolcu lub odwodnienie). Ponowne włączenie w mniejszej dawce (z 1000 do 750 mg/dobę, z 1250 do 1000 mg/dobę lub z 1500 do 1250 mg/dobę), gdy biegunka osiągnie stopień 1. lub niższy. Przy biegunce stopnia 4. wg NCI CTCAE należy zaprzestać podawania. Inne toksyczności: rozważyć przerwanie lub zaprzestanie w razie toksyczności 2. stopnia lub większego wg NCI CTCAE. Ponowne włączenie po zmniejszeniu toksyczności do stopnia 1. lub poniżej – 1000 mg/dobę z trastuzumabem, 1250 mg/dobę z kapecytabiną lub 1500 mg/dobę z inhibitorem aromatazy. W razie nawrotu toksyczności dawka mniejsza (750 mg/dobę z trastuzumabem, 1000 mg/dobę z kapecytabiną lub 1250 mg/dobę z inhibitorem aromatazy). Zaburzenia czynności nerek: nie ma potrzeby modyfikacji dawki w łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach. Ostrożnie w ciężkich zaburzeniach czynności nerek z powodu braku doświadczenia w tej populacji. Zaburzenia czynności wątroby: w razie ciężkich zaburzeń czynności wątroby leczenie należy przerwać i nie stosować ponownie. Ostrożnie w umiarkowanych do ciężkich zaburzeniach czynności wątroby ze względu na zwiększoną ekspozycję; brak wystarczających danych do ustalenia zaleceń dotyczących modyfikacji dawek. Pacjenci w podeszłym wieku: dane dotyczące skojarzeń z kapecytabiną i trastuzumabem u pacjentów w wieku ≥65 lat są ograniczone. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności poniżej 18 lat; dane niedostępne.

Bezwzględne przeciwwskazania: - brak (poza nadwrażliwością na substancję czynną) Ostrożnie: - schorzenia mogące pogarszać czynność lewej komory, w tym jednoczesne stosowanie leków o działaniu kardiotoksycznym - objawowa niewydolność krążenia (brak oceny stosowania) - stany sprzyjające wydłużeniu odstępu QT, w tym hipokaliemia, hipomagnezemia i wrodzony zespół wydłużonego QT - umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby - ciężkie zaburzenia czynności nerek - nosicielstwo alleli HLA DQA1*02:01 i DRB1*07:01 (zwiększone ryzyko hepatotoksyczności)

Metabolizm zależny od CYP3A4/CYP3A5: rozległy metabolizm, głównie przez CYP3A4 i CYP3A5; CYP2C19 i CYP2C8 odpowiadają za niewielki metabolizm. Inhibitory CYP3A4: u zdrowych ochotników otrzymujących ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, w dawce 200 mg dwa razy na dobę przez 7 dni, ogólnoustrojowa ekspozycja na lapatynib zwiększyła się o około 3,6 razy, a okres półtrwania 1,7 razy. Należy unikać skojarzenia z silnymi inhibitorami CYP3A4 – rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, nefazodon. Przy silnym inhibitorze CYP3A4 dawkę należy zmniejszyć do 500 mg na dobę; po odstawieniu inhibitora zaleca się okres wypłukania ok. 1 tygodnia przed zwiększeniem dawki do zwykle zalecanej. Wobec umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 wymagana jest ostrożność oraz uważna obserwacja klinicznych objawów niepożądanych. Induktory CYP3A4: karbamazepina w dawce 100 mg dwa razy na dobę przez 3 dni i 200 mg dwa razy na dobę przez 17 dni zmniejszała ogólnoustrojową ekspozycję na lapatynib o około 72%. Unikać skojarzenia z induktorami CYP3A4 – ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina lub ziele dziurawca. Gdy skojarzenia z silnym induktorem nie da się uniknąć, dawkę stopniowo miareczkuje się od 1,25 g na dobę do 4,5 g na dobę w zależności od tolerancji; po odstawieniu induktora dawkę zmniejsza się do zwykle zalecanej. Substrat Pgp i BCRP: lapatynib jest substratem białek transportowych Pgp i BCRP; inhibitory (ketokonazol, itrakonazol, chinidyna, werapamil, cyklosporyna, erytromycyna) oraz induktory (ryfampicyna, ziele dziurawca) tych białek mogą zmieniać ekspozycję i (lub) dystrybucję lapatynibu. Wpływ na pH żołądka: rozpuszczalność lapatynibu jest zależna od pH; należy unikać jednoczesnego stosowania substancji zwiększających pH soku żołądkowego, gdyż może zmniejszyć się rozpuszczalność i wchłanianie. Wcześniejsze leczenie inhibitorem pompy protonowej (esomeprazol) zmniejszało ekspozycję na lapatynib średnio o 27% (zakres 6–49%); efekt słabnie z wiekiem od około 40 do 60 lat. Hamowanie CYP3A4 przez lapatynib: lapatynib hamuje CYP3A4 in vitro w stężeniach klinicznych; skojarzenie z midazolamem podawanym doustnie zwiększało AUC midazolamu o 45%, natomiast przy podaniu dożylnym nie stwierdzono klinicznie istotnego zwiększenia AUC. Unikać skojarzenia z doustnymi substratami CYP3A4 o małym indeksie terapeutycznym (np. cyzapryd, pimozyd, chinidyna). Hamowanie CYP2C8: lapatynib hamuje CYP2C8 in vitro w stężeniach klinicznych; unikać skojarzenia z substratami CYP2C8 o małym indeksie terapeutycznym (np. repaglinid). Skojarzenia z cytostatykami: z dożylnym paklitakselem ekspozycja na paklitaksel zwiększa się o 23% wskutek hamowania CYP2C8 i (lub) Pgp; obserwowano zwiększenie częstości i ciężkości biegunki oraz neutropenii, zalecana ostrożność. Z dożylnym docetakselem nie zmienia się istotnie AUC i Cmax obu substancji, jednak zwiększa się częstość neutropenii indukowanej docetakselem. W skojarzeniu z irynotekanem (schemat FOLFIRI) AUC aktywnego metabolitu SN-38 wzrasta o około 40% – prawdopodobnie wskutek hamowania białek transportowych; należy starannie monitorować działania niepożądane i rozważyć zmniejszenie dawki irynotekanu. Hamowanie Pgp: lapatynib hamuje Pgp in vitro w stężeniach klinicznych; skojarzenie z doustną digoksyną zwiększa AUC digoksyny o blisko 80% – zachować ostrożność wobec substratów Pgp o małym indeksie terapeutycznym i rozważyć zmniejszenie ich dawki. Hamowanie BCRP i OATP1B1: lapatynib hamuje BCRP i OATP1B1 in vitro; znaczenie kliniczne nieoceniane, ale nie można wykluczyć wpływu na farmakokinetykę substratów BCRP (np. topotekan) i OATP1B1 (rozuwastatyna). Bez istotnych zmian: skojarzenie z kapecytabiną, letrozolem lub trastuzumabem nie zmienia w znaczący sposób farmakokinetyki tych leków (w tym metabolitów kapecytabiny) ani lapatynibu. Pokarm i sok grejpfrutowy: biodostępność lapatynibu jest do około 4 razy większa w obecności pokarmu (zależnie od zawartości tłuszczu) oraz w przybliżeniu 2–3 razy większa przy przyjęciu 1 godzinę po posiłku niż 1 godzinę przed pierwszym posiłkiem dnia. Sok grejpfrutowy może hamować CYP3A4 w ścianie jelita i zwiększać biodostępność lapatynibu, dlatego należy go unikać.

Najczęstsze (>25%): zaburzenia żołądkowo-jelitowe oraz wysypka. Najczęstsze objawy niepożądane (>25%) to zaburzenia żołądka i jelit (biegunka, nudności i wymioty) oraz wysypka. Zespół dłoniowo-podeszwowy (palmar-plantar erythrodysesthesia, PPE) był również częsty (>25%) w skojarzeniu z kapecytabiną. Zaburzenia serca: częstość nieznana – arytmie komorowe/torsade de pointes, wydłużenie QT w badaniu EKG. Zaburzenia naczyniowe: bardzo często – uderzenia gorąca. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: bardzo często – krwawienie z nosa, kaszel, duszność; niezbyt często – śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc; częstość nieznana – tętnicze nadciśnienie płucne. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często – biegunka, która może prowadzić do odwodnienia, nudności, wymioty, dyspepsja, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zaparcia, ból brzucha. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często – hiperbilirubinemia, hepatotoksyczność. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często – wysypka (w tym Dermatitis acneiformis), suchość skóry, zespół dłoniowo-podeszwowy, łysienie, świąd; często – zaburzenia paznokci, w tym zanokcica, szczeliny skóry; częstość nieznana – ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: bardzo często – bóle kończyn, ból pleców, bóle stawów. Zaburzenia ogólne: bardzo często – zmęczenie, zapalenie błon śluzowych, astenia. Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory i wydłużenie QT: zmniejszenie LVEF stwierdzono u około 1% pacjentów i było bezobjawowe w ponad 70% przypadków. Przemijało lub zmniejszało się w ponad 70% przypadków, z czego w około 60% po przerwaniu leczenia, a w około 40% w czasie kontynuacji terapii. Objawowe zmniejszenie LVEF obserwowano u około 0,3% pacjentów w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Obserwowane działania obejmowały duszność, niewydolność serca i kołatanie serca; ogółem u 58% tych pacjentów objawy ustąpiły. W skojarzeniach częstość zmniejszenia LVEF była wyższa: 2,5% z kapecytabiną wobec 1,0% przy samej kapecytabinie; 3,1% z letrozolem wobec 1,3% przy letrozolu z placebo; 6,7% z trastuzumabem wobec 2,1% w monoterapii. W badaniu QT u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi odnotowano zależne od stężenia wydłużenie odstępu QTcF (maksymalna średnia ΔΔQTcF 8,75 ms). Biegunka: wystąpiła u około 65% pacjentek w skojarzeniu z kapecytabiną, u 64% z letrozolem i u 62% z trastuzumabem. W większości przypadków była stopnia 1. lub 2. i nie powodowała przerwania terapii. Zaobserwowano jednak kilka przypadków ostrej niewydolności nerek w następstwie ciężkiego odwodnienia w przebiegu biegunki. Biegunka może być ciężka i ograniczać dawkę; biegunka może być ciężka i ograniczać dawkę. Wysypka: stwierdzono ją u około 28% pacjentek w skojarzeniu z kapecytabiną, u 45% z letrozolem i u 23% z trastuzumabem. Zwykle miała niewielkie nasilenie i nie powodowała przerwania terapii. Hepatotoksyczność: ryzyko było związane z nosicielstwem alleli HLA DQA1*02:01 i DRB1*07:01. Inne: zapalenie jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, ból kończyn, ból pleców, duszność oraz bezsenność.

Ciąża: brak wystarczających danych dotyczących stosowania lapatynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Ryzyko dla człowieka nie jest znane. Stosowanie w okresie ciąży dopuszczalne jedynie, jeśli jest to bezwzględnie konieczne. Kobiety w wieku rozrodczym: wskazane stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji oraz unikanie zajścia w ciążę w trakcie leczenia lapatynibem oraz przez co najmniej 5 dni od przyjęcia ostatniej dawki. Laktacja: przeciwwskazany – bezpieczeństwo stosowania w czasie karmienia piersią nie zostało ustalone. Nie wiadomo, czy lapatynib przenika do ludzkiego mleka. U szczurów obserwowano opóźnienie wzrostu w przypadku ekspozycji młodych na lapatynib poprzez mleko matki. Zaleca się przerwanie karmienia piersią u kobiet leczonych lapatynibem oraz przez co najmniej 5 dni od przyjęcia ostatniej dawki. Płodność: brak wystarczających danych dotyczących stosowania u kobiet w wieku rozrodczym.

Nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; właściwości farmakologiczne nie dają podstaw do przewidywania negatywnego wpływu na tego typu aktywności. Przy ocenie zdolności do czynności wymagających oceny sytuacji oraz sprawności motorycznej i poznawczej należy uwzględnić stan kliniczny pacjenta i profil bezpieczeństwa.

Wchłanianie: całkowita biodostępność po podaniu doustnym nieznana, niepełna i zmienna (ok. 70% współczynnik zmienności w AUC). stężenia w surowicy pojawiają się z medianą czasu opóźnienia 0,25 h (zakres 0–1,5 h); Cmax osiągane ok. 4 h po podaniu. W stanie stacjonarnym przy dawce 1250 mg/d średnia geometryczna Cmax 2,43 μg/ml, AUC 36,2 μg·h/ml. Wpływ pokarmu: ekspozycja ogólnoustrojowa zwiększa się przy podaniu z jedzeniem – AUC ok. 3× i 4× większe (Cmax ok. 2,5× i 3× większe) przy posiłku nisko- (5% tłuszczu) i wysokotłuszczowym (50% tłuszczu) w porównaniu z podaniem na czczo. ekspozycja zależy też od czasu podania względem posiłku – AUC ok. 2- i 3-krotnie większe przy podaniu 1 h po posiłku nisko- lub wysokotłuszczowym w porównaniu z podaniem 1 h przed śniadaniem niskotłuszczowym. Dystrybucja: silnie wiąże się (>99%) z albuminami i alfa-1-kwaśnymi glikoproteinami. substrat białek transportujących BCRP (ABCG1) i P-glikoproteiny (ABCB1). w klinicznie istotnych stężeniach hamuje in vitro te pompy oraz transporter wychwytu wątrobowego OATP1B1 (IC50 2,3 µg/ml); znaczenie kliniczne tych działań nie jest znane. Metabolizm: intensywnie metabolizowany, głównie przez CYP3A4 i CYP3A5, z małym udziałem CYP2C19 i CYP2C8, do licznych utlenionych metabolitów, z których żaden nie przekracza 14% dawki wydalanej z kałem ani 10% stężenia lapatynibu w osoczu. w klinicznie istotnych stężeniach hamuje in vitro CYP3A (Ki 0,6–2,3 μg/ml) i CYP2C8 (0,3 μg/ml). nie hamuje istotnie CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani enzymów UGT (in vitro IC50 ≥6,9 μg/ml). Eliminacja: okres półtrwania po pojedynczej dawce zwiększa się wraz z dawką. stan stacjonarny osiągany w ciągu 6–7 dni, co odpowiada efektywnemu okresowi półtrwania 24 h. eliminowany głównie drogą metabolizmu przez CYP3A4/5; udział w eliminacji może mieć także wydzielanie do żółci; zasadniczą drogą wydalania lapatynibu i metabolitów jest kał. niezmieniony lapatynib w kale – mediana 27% dawki doustnej (zakres 3–67%); z moczem wydalane <2% dawki (lapatynib i metabolity). Zaburzenia czynności nerek: brak specyficznych badań farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami nerek i poddawanych hemodializie; dostępne dane wskazują, że nie ma potrzeby modyfikacji dawki w łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z umiarkowanymi (7–9 pkt w skali Childa-Pugha) i ciężkimi (powyżej 9 pkt) zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) po pojedynczej dawce doustnej 100 mg zwiększyła się odpowiednio o ok. 56% i 85%. należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby; w ciężkiej niewydolności wątroby konieczne może być zmniejszenie dawki.