Laronidaza

Enzym; rekombinowana ludzka α-L-iduronidaza. Rekombinowana ludzka α-L-iduronidaza; stosowana jako enzymatyczna terapia zastępcza w leczeniu nieneurologicznych objawów mukopolisacharydozy typu I. Chemia: glikoproteina o masie cząsteczkowej ok. 83 kD; zawiera 628 aminokwasów po odcięciu N-końca; cząsteczka ma 6 miejsc zmodyfikowanych przez przyłączenie oligosacharydów do łańcucha polipeptydowego przez atomy azotu (N). Podłoże choroby: MPS I to heterogenne, wieloukładowe schorzenie z niedoborem α-L-iduronidazy – hydrolazy lizosomalnej katalizującej hydrolizę końcowych reszt α-L-iduronowych siarczanu dermatanu i siarczanu heparanu. Skutkiem zmniejszonej aktywności lub braku enzymu jest akumulacja glikozoaminoglikanów – siarczanu dermatanu i siarczanu heparanu – w wielu typach komórek i tkanek. Mechanizm: substytucja enzymatyczna odtwarza aktywność enzymatyczną wystarczającą do hydrolizy nagromadzonego substratu i zapobiegania jego dalszej kumulacji. Po infuzji dożylnej laronidaza jest szybko usuwana z krążenia i pobierana przez komórki do lizosomów, najprawdopodobniej za pośrednictwem receptorów mannozo-6-fosforanowych. OUN: nie przenika przez barierę krew–mózg w istotnych ilościach, wobec czego korzystny wpływ na objawy ze strony OUN jest mało prawdopodobny.

Długotrwała enzymatyczna terapia zastępcza w mukopolisacharydozie typu I (niedobór α-L-iduronidazy), w leczeniu nieneurologicznych objawów choroby.

Dożylnie, we wlewie. Zalecana dawka wynosi 100 j./kg mc., podawana raz w tygodniu. Początkowa szybkość infuzji 2 j./kg mc./h, zwiększana stopniowo co 15 minut w razie dobrej tolerancji, aż do maksymalnej szybkości 43 j./kg mc./h. Całkowitą objętość wlewu podaje się w ciągu około 3–4 godzin. Dzieci i młodzież: nie ma potrzeby dostosowywania dawki. Osoby w podeszłym wieku: nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności powyżej 65 lat – nie można zalecić schematu dawkowania. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby: bezpieczeństwo i skuteczność nieocenione u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby – nie można zalecić schematu dawkowania. Infuzja domowa: możliwa do rozważenia u pacjentów dobrze tolerujących wlewy, u których w okresie kilku miesięcy nie wystąpiły umiarkowane lub ciężkie reakcje związane z infuzją (IAR); decyzję podejmuje się zgodnie z oceną i zaleceniami lekarza prowadzącego. Dawka i szybkość wlewu w warunkach domowych powinny pozostać stałe i nie należy ich zmieniać bez nadzoru fachowego personelu medycznego.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężka nadwrażliwość, w tym reakcja anafilaktyczna, na laronidazę Ostrożnie: - reakcje nadwrażliwości, w tym zagrażająca życiu anafilaksja z niewydolnością oddechową, świstem krtaniowym, obturacją dróg oddechowych, niedotlenieniem, niedociśnieniem, bradykardią i pokrzywką - choroba wieńcowa u chorych z MPS I, zwłaszcza gdy rozważa się podanie epinefryny - ostre choroby współistniejące zwiększające ryzyko reakcji związanych z infuzją - uprzednio istniejąca ciężka choroba górnych dróg oddechowych - wznawianie leczenia po dłuższej przerwie, ze względu na teoretycznie zwiększone ryzyko reakcji nadwrażliwości - obecność przeciwciał przeciwlekowych lub przebyte objawy reakcji związanych z infuzją

Nie należy podawać równocześnie z chlorochiną ani prokainą – z powodu ryzyka zaburzeń wewnątrzkomórkowego wychwytu laronidazy. Interakcje za pośrednictwem cytochromu P450 mało prawdopodobne, biorąc pod uwagę metabolizm laronidazy.

Dominują reakcje związane z infuzją; większość zdarzeń niepożądanych sklasyfikowano jako reakcje związane z infuzją (IAR), występujące u ok. 53% leczonych w badaniu III fazy oraz u ok. 35% dzieci poniżej 5 lat. Część reakcji miała charakter ciężki, a z czasem ich liczba malała. Zgłaszano reakcje anafilaktyczne i inne reakcje infuzyjne, niekiedy o opóźnionym początku. Zaburzenia układu immunologicznego: często odczyn anafilaktyczny; z nieznaną częstością nadwrażliwość. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często ból głowy; często parestezje i zawroty głowy. Niepokój występuje często. Zaburzenia serca: często częstoskurcz; z nieznaną częstością bradykardia. Zaburzenia naczyniowe: bardzo często uderzenia gorąca; często niedociśnienie tętnicze, bladość, oziębienie tkanek obwodowych; z nieznaną częstością nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego: często niewydolność oddychania, duszność, kaszel; z nieznaną częstością sinica, niedotlenienie narządów i tkanek, przyspieszony oddech, skurcz oskrzeli, zatrzymanie oddechu, obrzęk krtani, obrzęk gardła, świst krtaniowy oraz obturacyjne zaburzenia dróg oddechowych. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często wymioty i ból brzucha; często biegunka; z nieznaną częstością obrzęk warg i obrzęk języka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często wysypka; często obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, pokrzywka, świąd, zimny pot, łysienie i nadmierna potliwość; z nieznaną częstością rumień. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: bardzo często zapalenie stawów, ból grzbietu i ból kończyn; często ból układu kostno-mięśniowego. Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: bardzo często gorączka i odczyn w miejscu podania; często dreszcze, uczucie gorąca, uczucie zimna, zmęczenie, objawy grypopodobne oraz ból w miejscu iniekcji; z nieznaną częstością wynaczynienie i obrzęk obwodowy. Reakcje w miejscu infuzji/iniekcji obejmowały m.in. opuchliznę, rumień, obrzęk, dyskomfort, pokrzywkę, bladość, plamki i uczucie ciepła. Badania diagnostyczne: często zwiększenie temperatury ciała i zmniejszenie saturacji; z nieznaną częstością pojawienie się przeciwciał przeciwlekowych i neutralizujących oraz zwiększenie ciśnienia tętniczego. Reakcje po wprowadzeniu do obrotu: notowano reakcje związane z infuzją w postaci sinicy, niedotlenienia narządów i tkanek, przyspieszonego oddechu, gorączki, wymiotów, dreszczy i rumienia, w części przypadków o ciężkim przebiegu. Ciężkie reakcje oddechowe: u pacjenta z wcześniej istniejącą obturacją dróg oddechowych 3 godziny po rozpoczęciu infuzji wystąpiła ciężka reakcja z pokrzywką i niedrożnością dróg oddechowych, wymagająca tracheostomii, z dodatnim wynikiem oznaczenia IgE. U kilku pacjentów z ciężką mukopolisacharydozą typu I i zajęciem górnych dróg oddechowych oraz płuc obserwowano ciężkie reakcje, w tym skurcz oskrzeli, zatrzymanie akcji oddechowej i obrzęk twarzy. Pacjenci z istniejącą chorobą układu oddechowego mogą być narażeni na cięższe reakcje. Immunogenność: niemal u wszystkich leczonych wytwarzają się przeciwciała IgG przeciwko laronidazie, z serokonwersją u większości w ciągu 3 miesięcy, a u dzieci poniżej 5 lat z ciężkim fenotypem głównie w ciągu 1 miesiąca. Utrzymujące się duże miana przeciwciał przeciwlekowych wiązały się z mniejszą redukcją stężenia GAG w moczu. Tylko niewielka liczba pacjentów uzyskuje dodatni wynik testu na przeciwciała IgE, których rozwój może wiązać się z nadwrażliwością lub reakcjami anafilaktycznymi. Początek reakcji infuzyjnych zwykle zbiega się z rozpoczęciem tworzenia przeciwciał. U dzieci poniżej 5 lat: nasilenie działań niepożądanych było łagodne do umiarkowanego, a bardzo często występowały częstoskurcz, gorączka, dreszcze, zwiększone ciśnienie tętnicze i zmniejszenie saturacji.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży; brak wystarczających danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i (lub) płodu, przebieg porodu ani rozwój po urodzeniu. Potencjalne zagrożenie dla człowieka pozostaje nieznane. Stosowanie w ciąży wskazane wyłącznie w przypadku wyraźnej konieczności. Laktacja: przeciwwskazany – laronidaza może przenikać do mleka kobiecego. Wobec braku danych o ekspozycji noworodków na laronidazę za pośrednictwem mleka kobiecego zaleca się zaprzestanie karmienia piersią w trakcie leczenia. Płodność: brak danych klinicznych dotyczących wpływu laronidazy na płodność. Dane przedkliniczne nie wykazały istotnych działań niepożądanych.

Nie prowadzono badań oceniających wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Laronidaza jest białkiem; spodziewanym sposobem degradacji metabolicznej jest hydroliza peptydów. Nie oczekuje się, aby zaburzenia czynności wątroby wpływały w sposób istotny klinicznie na farmakokinetykę. Wydalanie przez nerki ma niewielki udział w eliminacji z organizmu. Parametry farmakokinetyczne mierzono w tygodniu 1., 12. i 26. po podaniu dożylnym laronidazy w infuzji trwającej 240 minut w dawce 100 j./kg mc. t1/2: 3,61 h (infuzja 1.), 2,02 h (infuzja 12.), 1,94 h (infuzja 26.); klirens (CL): 1,96–2,31 ml/min/kg; objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss): 0,217–0,440 l/kg. Objętość dystrybucji zmniejszała się w miarę dalszego leczenia, co może być związane z tworzeniem przeciwciał i (lub) zmniejszeniem objętości wątroby. Cmax wykazywała wzrost wraz z upływem czasu. Profil farmakokinetyczny u pacjentów w wieku poniżej 5 lat był podobny do obserwowanego u pacjentów starszych i z mniejszym natężeniem choroby.