Lasmiditan

Lek przeciwmigrenowy; agonista receptora 5-HT1F o wysokim powinowactwie, przenikający do ośrodkowego układu nerwowego. Dokładny mechanizm nieustalony; efekt przeciwmigrenowy wiązany z pobudzeniem receptora 5-HT1F, zmniejszeniem uwalniania neuropeptydu oraz hamowaniem szlaków bólowych, w tym nerwu trójdzielnego. W badaniach in vitro selektywność wobec receptora 5-HT1F ponad 440-krotnie większa niż wobec receptorów 5-HT1B i 5-HT1D. Nie wywołuje ex vivo skurczu ludzkich tętnic wieńcowych, piersiowych wewnętrznych ani oponowych środkowych, prawdopodobnie z powodu małego powinowactwa do receptora 5-HT1B odpowiedzialnego za czynność naczynioskurczową.

Doraźne leczenie bólu głowy w trakcie napadu migrenowego, z aurą lub bez aury, u osób dorosłych.

Droga podania: doustna; niezależnie od posiłków. Dorośli – doraźne leczenie napadu migreny: dawka początkowa zwykle 100 mg. W zależności od potrzeby możliwe zwiększenie do 200 mg dla poprawy skuteczności lub zmniejszenie do 50 mg dla lepszej tolerancji. Nawrót bólu: przy powrocie bólu głowy w ciągu 24 h od uzyskania odpowiedzi po dawce 50 mg lub 100 mg dopuszczalna druga dawka o tej samej mocy; nie wcześniej niż 2 h po pierwszej dawce. Maksymalnie 200 mg/24 h. Przy braku odpowiedzi na pierwszą dawkę druga dawka w tym samym napadzie mało prawdopodobnie przyniesie korzyść. Podeszły wiek (>65 lat): bez konieczności dostosowania dawki. Zaburzenia czynności nerek: w postaci łagodnej, umiarkowanej i ciężkiej bez dostosowania dawki. Zaburzenia czynności wątroby: w postaci łagodnej i umiarkowanej bez dostosowania dawki; w ciężkiej niewydolności wątroby stosowanie niezalecane z powodu braku badań. Dzieci i młodzież: bezpieczeństwo i skuteczność w wieku 6–18 lat nieustalone, brak danych; poniżej 6 lat stosowanie w migrenie niewłaściwe.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - brak możliwości powstrzymania się od prowadzenia pojazdów i czynności wymagających wzmożonej uwagi przez co najmniej 8 godzin od przyjęcia dawki - jednoczesne stosowanie leków serotoninergicznych (SSRI, SNRI, TCA, inhibitory MAO) z uwagi na ryzyko zespołu serotoninowego - stosowanie w krótkim odstępie czasu z tryptanami ze względu na możliwość sumowania ryzyka zespołu serotoninowego - skojarzenie z alkoholem lub innymi substancjami hamującymi czynność OUN - pacjenci z ryzykiem nadużywania lub niewłaściwego stosowania - częste lub codzienne bóle głowy mimo regularnego stosowania leków przeciwbólowych, sugerujące ból głowy z nadużywania leków

Leki zwalniające akcję serca: lasmidytan sam obniża częstość rytmu serca; skojarzenie z propranololem powodowało spadek częstości akcji serca średnio nawet do 19,3 uderzenia/min, czyli dodatkowe zwolnienie o 5,1 uderzenia/min względem samego propranololu. Istotne u pacjentów, u których taki stopień zwolnienia rytmu może być problemem, w tym przyjmujących inne leki zwalniające akcję serca. Leki serotoninergiczne: łączne stosowanie z substancjami zwiększającymi stężenie serotoniny (SSRI, SNRI, TCA) może zwiększać ryzyko zespołu serotoninowego. dane dotyczące stosowania z tryptanami w krótkim odstępie czasu są ograniczone, a ryzyko zespołu serotoninowego może się sumować – zalecana ostrożność. Wpływ na inne leki: przewlekłe podawanie nie zmieniało farmakokinetyki midazolamu, kofeiny ani tolbutamidu (substratów odpowiednio CYP3A, CYP1A2 i CYP2C9). nie stwierdzono istotnych klinicznie zmian ekspozycji na sumatryptan (substrat MAO-A i OCT1) ani propranolol (substrat CYP2D6). In vitro lasmidytan hamuje glikoproteinę P (P-gp) oraz białko oporności raka piersi (BCRP); zwiększał ekspozycję ogólnoustrojową na dabigatran (substrat P-gp) o ok. 25%. Przy jednoczesnym podaniu z substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym (np. digoksyną) wzrost ekspozycji może mieć znaczenie kliniczne. Nie zaobserwowano istotnych zmian farmakokinetyki rozuwastatyny (substratu BCRP). Wpływ innych leków na lasmidytan: brak zmian farmakokinetyki przy jednoczesnym stosowaniu z eteksylanem dabigatranu, rozuwastatyną, sumatryptanem lub propranololem. wpływ inhibitorów lub induktorów CYP jest mało prawdopodobny (szlaki klirensu metabolicznego), nie obserwowano zmian przy jednoczesnym stosowaniu z topiramatem – induktorem CYP3A4 i inhibitorem CYP2C19.

Do najczęstszych należą zawroty głowy (19,9%), senność (7,8%), zmęczenie (7,7%), parestezje (6,8%), nudności (4,9%), zawroty głowy spowodowane zaburzeniami błędnika (2,6%), niedoczulica (2,5%) i osłabienie mięśni (2,3%); większość zdarzeń niepożądanych wykazała zależność od podanej dawki. Bardzo często: zawroty głowy. Często: zaburzenia snu; ze strony układu nerwowego – brak koordynacji, parestezje, niedoczulica, senność; zaburzenia widzenia; zawroty głowy spowodowane zaburzeniami błędnika; kołatanie serca; ze strony żołądka i jelit – wymioty, nudności; osłabienie mięśni; a także nietypowe samopoczucie, zmęczenie, apatia. Niezbyt często: nadwrażliwość; splątanie, halucynacje, euforyczny nastrój, lęk, niepokój; letarg, zakłócenia uwagi, zaburzenia poznawcze, upośledzenie umysłowe, drżenie, zaburzenia mowy; duszność; skurcz mięśni, dyskomfort kończyn; dyskomfort w klatce piersiowej, uczucie gorąca lub zimna. Rzadko: zespół serotoninowy. Wpływ na serce: w badaniach farmakologii klinicznej podawanie lasmidytanu wiązało się ze zmniejszeniem częstości akcji serca o 5 do 10 uderzeń na minutę w porównaniu ze zmniejszeniem o 2–5 uderzeń na minutę w przypadku podawania placebo.

Ciąża: dane u ludzi ograniczone; w badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję; wpływ na rozwój płodu nieznany; stosowanie w ciąży niezalecane. Laktacja: ograniczone – u szczurów lasmidytan i (lub) jego metabolity przenikały do mleka w okresie laktacji; brak danych o obecności w mleku kobiecym, wpływie na karmione piersią niemowlę oraz na wytwarzanie mleka. Narażenie noworodka można ograniczyć, unikając karmienia piersią przez 24 h po podaniu. Płodność: wpływ na płodność u ludzi nieznany; w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu na płodność.

Istotnie upośledza zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Pojedyncza dawka 50 mg, 100 mg lub 200 mg powoduje istotne pogorszenie zdolności kierowania pojazdem 90 minut po podaniu. Przy dawce 100 mg lub 200 mg zdolność prowadzenia pojazdu nie osiągała progu zaburzenia po 8 godzinach lub później. Zaleca się powstrzymanie od czynności wymagających wzmożonej uwagi, w tym prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, przez co najmniej 8 godzin po przyjęciu każdej dawki, nawet przy subiektywnie dobrym samopoczuciu. Osoby, które nie mogą przestrzegać tego zalecenia, nie powinny przyjmować lasmidytanu.

Wchłanianie i biodostępność: po podaniu doustnym wchłaniany szybko, mediana tmax ok. 1,8 godz. Całkowita dostępność biologiczna w przedziale dawek 50–200 mg wynosi 50–58%. Farmakokinetyka nie różni się w czasie napadu migreny i między napadami. Pokarm bogatotłuszczowy: zwiększenie Cmax i AUC odpowiednio o 22% i 19% oraz opóźnienie mediany tmax o 1 godz., bez znaczenia klinicznego. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza ok. 55–60%, niezależne od stężenia w przedziale 15–500 ng/ml. Średnia objętość dystrybucji ok. 304 l. Metabolizm: podlega przemianom wątrobowym i pozawątrobowym, metabolizowany głównie przez enzymy spoza układu CYP, przy czym podstawowym szlakiem jest redukcja ketonów do S-M8. Utleniany także w obrębie pierścienia piperydynowego do M7. Metabolity są farmakologicznie nieaktywne. Substrat P-gp in vitro. Profil enzymatyczno-transporterowy in vitro: induktor enzymów CYP (wraz z głównymi metabolitami); inhibitor CYP2D6; inhibitor transporterów wypływowych P-gp, BCRP i OCT1 oraz transporterów wychwytu nerkowego OCT2, MATE1 i MATE2-K. Nie hamuje MAO-A (substancja ani główny metabolit). Klinicznie: słaby inhibitor P-gp. Eliminacja: średni geometryczny t½ ok. 5,7 godz. Brak akumulacji przy podawaniu codziennym. Średni całkowity klirens ustrojowy ok. 66,2 l/h. Farmakokinetyka zasadniczo liniowa w przedziale 50–200 mg; usuwany przede wszystkim przez przemiany metaboliczne. Wydalanie nerkowe drugorzędne – ok. 3% dawki w moczu w postaci niezmienionej. Metabolit S-M8 stanowi ok. 66% dawki w moczu, głównie w ciągu 48 godz. Szczególne grupy: wiek, rasa, grupa etniczna i masa ciała bez istotnego wpływu na ekspozycję; u kobiet większe Cmax (~20–30%) i AUC (~30%) niż u mężczyzn, niezależnie od posiłku, jednak bez konieczności modyfikacji dawki. Zaburzenia czynności nerek: u osób z ciężką niewydolnością nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) ekspozycja większa o 18% [AUC(0-∞)], a Cmax o 13% względem prawidłowej czynności nerek. Modyfikacja dawki niekonieczna przy łagodnych, umiarkowanych ani ciężkich zaburzeniach czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: przy łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach (klasy A i B wg Child-Pugh) ekspozycja większa odpowiednio o 11% i 35% [AUC(0-∞)], a Cmax o 19% i 33%. Modyfikacja dawki niekonieczna przy łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby. W ciężkich zaburzeniach czynności wątroby stosowanie niezalecane (brak badań).