Lazertynib

Lek przeciwnowotworowy z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej; kod ATC L01EB09. Nieodwracalny inhibitor kinazy tyrozynowej EGFR. Selektywnie hamuje zarówno pierwotne aktywujące mutacje EGFR (delecje eksonu 19 i substytucyjne mutacje eksonu 21 L858R), jak i mutację oporności EGFR T790M, przy mniejszej aktywności wobec EGFR typu dzikiego. Działanie na odstęp QTc: nie wykazano klinicznie istotnego związku między stężeniem lazertynibu w osoczu a zmianą odstępu QTc.

Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC): w pierwszej linii leczenia dorosłych z zaawansowanym NSCLC z delecjami w eksonie 19 EGFR lub mutacją substytucyjną L858R w eksonie 21, w skojarzeniu z amiwantamabem.

Dawka doustna: 240 mg raz na dobę w skojarzeniu z amiwantamabem. Zalecane podanie w dowolnym momencie przed amiwantamabem, jeśli oba stosowane tego samego dnia. Leczenie kontynuować do progresji choroby lub wystąpienia nietolerowanej toksyczności. Rozpoczęcie: leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Przed rozpoczęciem należy potwierdzić dodatni status mutacji EGFR w próbkach tkanki guza lub osocza zwalidowaną metodą. Sposób podania: doustnie; tabletki połykać w całości, z jedzeniem lub bez; nie należy ich kruszyć, dzielić ani żuć. Pominięcie dawki: pominiętą dawkę można podać w ciągu 12 godzin; jeśli minęło więcej niż 12 godzin, dawki nie uzupełnia się, a kolejną podaje zgodnie ze zwykłym schematem. W razie wymiotów po przyjęciu kolejną dawkę przyjmuje się następnego dnia. Modyfikacje dawki (zmniejszanie): 1. zmniejszenie do 160 mg raz na dobę; 2. zmniejszenie do 80 mg raz na dobę; przy 3. zmniejszeniu – odstawienie. Modyfikacje wg działań niepożądanych: ILD/nieinfekcyjne zapalenie płuc – każdy stopień: wstrzymać podawanie przy podejrzeniu; przy potwierdzeniu odstawić na stałe. VTE – przy niestabilności klinicznej (np. niewydolność oddechowa lub zaburzenia czynności serca): wstrzymać do ustabilizowania stanu, następnie wznowić w tej samej dawce; przy nawrocie VTE mimo terapeutycznego działania przeciwzakrzepowego odstawia się na stałe amiwantamab, a leczenie można kontynuować w tej samej dawce. Reakcje skórne i paznokci – stopień 1.: leczenie wspomagające, ponowna ocena po 2 tygodniach; stopień 2.: przy braku poprawy po 2 tygodniach zmniejszyć dawkę, ocena co 2 tygodnie do uzyskania stopnia ≤1; stopień 3.: wstrzymać podawanie, po zmniejszeniu do stopnia ≤2 wznowić w tej samej dawce lub rozważyć redukcję; przy braku poprawy w ciągu 2 tygodni odstawić na stałe; stopień 4. (w tym ciężkie pęcherzowe lub złuszczające stany skóry, np. martwica toksyczno-rozpływna naskórka): wstrzymać do uzyskania stopnia ≤2 lub wartości wyjściowej, następnie wznowić w tej samej dawce. Hepatotoksyczność – stopień 3.–4.: wstrzymać podawanie, po zmniejszeniu do stopnia ≤1 wznowić w tej samej dawce lub rozważyć redukcję. Parestezje – stopień 3.–4.: leczenie wspomagające, wstrzymać do uzyskania stopnia ≤1 lub wartości wyjściowej, wznowić w tej samej dawce lub zmniejszyć; rozważyć odstawienie na stałe przy braku poprawy w ciągu 4 tygodni. Biegunka – stopień 3.: leczenie wspomagające, wstrzymać podawanie, po zmniejszeniu do stopnia ≤1 wznowić w tej samej dawce lub rozważyć redukcję; stopień 4.: leczenie wspomagające, wstrzymać, po zmniejszeniu do stopnia ≤1 zmniejszyć dawki. Zapalenie jamy ustnej – stopień 3.–4.: wstrzymać, po zmniejszeniu do stopnia ≤2 wznowić w tej samej dawce lub rozważyć redukcję. Inne działania niepożądane – stopień 3.–4.: wstrzymać do ustąpienia do stopnia ≤1 lub wartości wyjściowej, następnie wznowić w zmniejszonej dawce; rozważyć odstawienie na stałe przy braku poprawy w ciągu 4 tygodni. Szczególne grupy: osoby w podeszłym wieku – bez dostosowania dawki. Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania w łagodnych, umiarkowanych i ciężkich; dane w ciężkich ograniczone, w schyłkowej niewydolności nerek farmakokinetyka nieznana – ostrożność. Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania w łagodnych i umiarkowanych; w ciężkich farmakokinetyka nieznana – ostrożność. Brak istotnego zastosowania u dzieci i młodzieży w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na lazertynib Ostrożnie: - śródmiąższowa choroba płuc lub nieinfekcyjne zapalenie płuc, w tym zdarzenia zakończone zgonem - wcześniejsza śródmiąższowa choroba płuc, ILD wywołana lekami lub popromienne zapalenie płuc - żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna, także zakończone zgonem - reakcje skórne: wysypka, trądzikowe zapalenie skóry, świąd, suchość skóry - zaburzenia oka, w tym zapalenie rogówki

Wpływ innych substancji na lazertynib: silne induktory CYP3A4 obniżają jego stężenie w osoczu – ryfampicyna zmniejszała Cmax lazertynibu o 72%, a AUC o 83%; należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 (karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca). Umiarkowane induktory CYP3A4 (bosentan, efawirenz, modafinil) również mogą zmniejszać stężenie lazertynibu i wymagają ostrożności. Silne inhibitory CYP3A4 zwiększają ekspozycję nieznacznie – itrakonazol powodował 1,19-krotne zwiększenie Cmax i 1,46-krotne zwiększenie AUC, bez konieczności modyfikacji dawki początkowej. Leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego (inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2) nie zmieniają istotnie farmakokinetyki lazertynibu i nie wymagają dostosowania dawki. Wpływ lazertynibu na inne substancje: działa jako induktor i inhibitor – zwiększał ekspozycję na midazolam (substrat CYP3A4): Cmax 1,39-krotnie i AUC 1,47-krotnie. Ostrożnie z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (cyklosporyna, ewerolimus, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus), gdyż ich stężenie może wzrosnąć. Zwiększał również ekspozycję na rosuwastatynę (substrat BCRP): Cmax 2,24-krotnie i AUC 2,02-krotnie; ostrożnie z substratami BCRP o wąskim indeksie terapeutycznym (sunitynib). Nie można wykluczyć indukcji CYP1A2, dlatego zaleca się ostrożność z substratami CYP1A2 (tyzanidyna).

Profil dotyczy skojarzenia z amiwantamabem (część zdarzeń przypisana wyłącznie amiwantamabowi). Bardzo często: wysypka u 89% pacjentów; obejmuje trądzikowe zapalenie skóry, świąd i suchość skóry; większość przypadków stopnia 1. lub 2., a zdarzenia stopnia 3. u 27% pacjentów; wysypka pojawia się zwykle w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia, mediana czasu do wystąpienia 14 dni. Toksyczne działanie na paznokcie – większość zdarzeń stopnia 1. lub 2., stopnia 3. u 11%. Hepatotoksyczność u 47%, większość stopnia 1.–2., a stopnia 3.–4. u 9%; głównie zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (ALT 36%, AST 29%). Zapalenie jamy ustnej u 43%, większość stopnia 1.–2., stopnia 3. u 2,4%. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa u 37% – w tym zakrzepica żył głębokich (14,5%) i zatorowość płucna (17,3%); większość stopnia 1. lub 2., zdarzenia stopnia 3.–4. u 11%, zgony u 0,5%; mediana czasu do pierwszego zdarzenia VTE 84 dni. Parestezje u 34%, większość stopnia 1.–2., stopnia 3. u 1,7%. Biegunka u 29%, większość stopnia 1.–2., stopnia 3. u 2,1%. Ponadto bardzo często: zaparcia; nudności; sucha skóra; świąd; obrzęk (amiwantamab); zmęczenie; gorączka; skurcze mięśni; ból mięśni; reakcja związana z infuzją (amiwantamab). Bardzo często również: reakcja związana z infuzją (63%), hipoalbuminemia (48%), obrzęk (47%), zmniejszenie apetytu (24%), hipokalcemia (21%), inne zaburzenia wzroku (21%). Często: wymioty; ból brzucha; hemoroidy; zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej; pokrzywka; zapalenie płuc. Zaburzenia oka: zaburzenia oka, w tym zapalenie rogówki (2,6%); również wzrost rzęs, zaburzenia widzenia i inne zaburzenia oka, większość zdarzeń stopnia 1.–2.. Śródmiąższowa choroba płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc: zgłoszono u 3,1% pacjentów, w tym 0,2% przypadków śmiertelnych. Poważne działania niepożądane obejmowały m.in. żylną chorobę zakrzepowo-zatorową (11%), zapalenie płuc (4,0%), wysypkę (3,1%), śródmiąższową chorobę płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc (2,9%), infekcję COVID-19 (2,4%), hepatotoksyczność (2,4%), wysięk opłucnowy (2,1%), reakcję związaną z infuzją (2,1%), niewydolność oddechową (1,4%) i hiponatremię (1,2%). W monoterapii: pojedyncze przypadki zwiększenia aktywności fosfatazy alkalicznej i długotrwałego podwyższenia stężenia bilirubiny. Nie odnotowano przypadków niewydolności wątroby ani hepatotoksyczności zakończonej zgonem. U osób w podeszłym wieku: pacjenci ≥65 lat zgłaszali więcej zdarzeń niepożądanych stopnia 3. lub wyższego.

Brak danych o stosowaniu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na reprodukcję – zmniejszoną przeżywalność zarodka i płodu oraz zmniejszoną masę ciała płodu; na podstawie mechanizmu działania i danych zwierzęcych podanie w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Przeciwwskazany w ciąży, chyba że korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 3 tygodnie po jego zakończeniu. Mężczyźni oraz ich partnerki w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczną antykoncepcję (np. prezerwatywy), a mężczyźni nie powinni oddawać ani przechowywać nasienia w trakcie leczenia i przez 3 tygodnie po ostatniej dawce. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy lazertynib lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego ani czy wpływają na jego wytwarzanie; ze względu na niemożność wykluczenia ryzyka dla dziecka zaleca się niekarmienie piersią w trakcie leczenia i przez 3 tygodnie po ostatniej dawce. Płodność: brak danych u ludzi; w badaniach na zwierzętach stwierdzono wpływ na narządy rozrodcze samic (zmniejszona liczba cykli estralnych i ciał żółtych) oraz samców (zmiany zwyrodnieniowe jąder), z możliwością upośledzenia płodności.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. W razie objawów związanych z leczeniem, np. zmęczenia, zaburzających koncentrację i szybkość reakcji, zaleca się powstrzymanie od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn do czasu ich ustąpienia.

Farmakokinetyka liniowa: po podaniu doustnym raz na dobę Cmax i AUC zwiększają się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w zakresie 20–320 mg; stan stacjonarny osiągany w 15. dniu, z ok. 2-krotną kumulacją przy dawce 240 mg raz na dobę. Wchłanianie: mediana czasu do Cmax dla dawki pojedynczej i w stanie stacjonarnym wynosi 2–4 godziny. Cmax i AUC są porównywalne przy podaniu z posiłkiem wysokotłuszczowym i na czczo – może być przyjmowany niezależnie od posiłku. Dystrybucja: intensywna, z pozorną objętością dystrybucji ok. 4264 l przy dawce 240 mg; wiązanie z białkami osocza ok. 99,2%. Wykazuje kowalencyjne wiązanie z białkami krwi i osocza po podaniu doustnym oraz in vitro. Metabolizm: głównie przez koniugację z glutationem – enzymatycznie przez transferazę glutationu (GST) i nieenzymatycznie – oraz przez CYP3A4. Najliczniejsze metabolity to katabolity glutationu, uważane za klinicznie nieaktywne. Metabolizm z udziałem GSTM1 prowadzi do niższej ekspozycji (mniej niż 2-krotna różnica) u pacjentów z obecnością GSTM1, jednak dostosowanie dawki na podstawie statusu GSTM1 nie jest wymagane. Eliminacja: pozorny klirens ok. 44,5 l/godz., a końcowy okres półtrwania ok. 64,7 godziny przy dawce 240 mg. Wydalanie: po pojedynczej dawce doustnej ok. 86% dawki pojawia się w kale. Nie hamuje OCT1: wielokrotne dawki nie zwiększają Cmax ani AUC metforminy (substratu OCT1). In vitro może hamować UGT1A1, jednak wobec braku wpływu na pośrednie stężenia bilirubiny w badaniach klinicznych nie oczekuje się klinicznie istotnych interakcji z substratami UGT1A1. Zaburzenia czynności nerek: nie jest wymagane dostosowanie dawki przy łagodnych, umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach czynności nerek (eGFR 15–89 ml/min). Dane w ciężkich zaburzeniach (eGFR 15–29 ml/min) są ograniczone (n=3), lecz nie sugerują konieczności modyfikacji dawki. Brak danych dotyczących schyłkowej niewydolności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: umiarkowane zaburzenia (klasa B wg Child-Pugh) nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki. Przy zaburzeniach łagodnych dostosowanie dawki nie jest wymagane. Szczególne grupy: nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic farmakokinetyki w zależności od wieku. Farmakokinetyki nie badano u dzieci i młodzieży. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w zależności od płci, masy ciała, rasy, pochodzenia etnicznego, wyjściowych ocen laboratoryjnych, stanu sprawności ECOG, typu mutacji EGFR, stadium raka, wcześniejszych terapii, przerzutów do mózgu ani historii palenia. Ekspozycja w osoczu jest porównywalna przy podaniu w skojarzeniu z amiwantamabem i w monoterapii.