Leflunomid

Selektywny lek immunosupresyjny, inhibitor dehydrogenazy dihydroorotanowej (DHODH); lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby, o właściwościach antyproliferacyjnych. Wykazuje właściwości immunomodulujące i immunosupresyjne, działa antyproliferacyjnie i przeciwzapalnie. In vivo jest szybko i prawie całkowicie metabolizowany do A771726, który jest aktywny in vitro i prawdopodobnie odpowiedzialny za działanie terapeutyczne. Czynny metabolit A771726 hamuje aktywność występującego u ludzi enzymu dehydrogenazy dihydroorotanowej (DHODH) i wykazuje właściwości antyproliferacyjne. Właściwości p/proliferacyjne i immunosupresyjne: leflunomid ma właściwości immunosupresyjne i antyproliferacyjne; stosowany jako lek modyfikujący przebieg choroby reumatycznej.

Lek z grupy przeciwreumatycznych, modyfikujących przebieg choroby (DMARD). Stosowany u dorosłych. Aktywna postać reumatoidalnego zapalenia stawów; aktywna postać artropatii łuszczycowej.

Leczenie powinno być prowadzone i nadzorowane przez specjalistów doświadczonych w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i artropatii łuszczycowej. Podanie doustne; tabletki należy połykać w całości, popijając odpowiednią ilością płynu. Przyjmowanie w trakcie posiłku nie wpływa na wchłanianie. Reumatoidalne zapalenie stawów: leczenie rozpoczyna się zwykle od dawki początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Pominięcie dawki początkowej może zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 10 do 20 mg jeden raz na dobę. Można rozpocząć leczenie od dawki 10 mg lub 20 mg, w zależności od ciężkości (aktywności) choroby. Artropatia łuszczycowa: rozpoczęcie od dawki początkowej 100 mg w jednorazowej dawce dobowej podawanej przez 3 doby. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 20 mg jeden raz na dobę. Działanie terapeutyczne widoczne jest zwykle po 4 do 6 tygodniach i stan pacjenta może ulegać dalszej poprawie przez 4 do 6 miesięcy. Monitorowanie: należy kontrolować aktywność AlAT (SGPT) oraz morfologię krwi, w tym obraz białych krwinek i liczbę płytek, równocześnie i z jednakową częstością – przed rozpoczęciem leczenia, co dwa tygodnie przez pierwszych sześć miesięcy terapii, a następnie co 8 tygodni. Szczególne grupy: nieznaczna niewydolność nerek nie powoduje konieczności dostosowania dawki. Dostosowanie dawki nie jest również konieczne u pacjentów powyżej 65 roku życia. Nie jest przeznaczony do leczenia pacjentów poniżej 18 lat, ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów nie były badane.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na teriflunomid, główny czynny metabolit - nadwrażliwość na orzeszki ziemne lub soję - zaburzenia czynności wątroby - ciężkie niedobory odporności, np. AIDS - znaczne zaburzenie czynności szpiku lub znaczna anemia, leukopenia, neutropenia bądź trombocytopenia o etiologii innej niż reumatoidalne zapalenie stawów lub artropatia łuszczycowa - ciężkie zakażenia - umiarkowana do ciężkiej niewydolność nerek - ciężka hipoproteinemia, np. w zespole nerczycowym - ciąża oraz wiek rozrodczy bez skutecznej antykoncepcji, dopóki stężenie czynnego metabolitu w surowicy nie zmniejszy się do ≤0,02 mg/l - karmienie piersią - ponowne podanie po ciężkich reakcjach skórnych lub śluzówkowych budzących obawę zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka lub DRESS Ostrożnie: - stan przed leczeniem z niedokrwistością, leukopenią i (lub) trombocytopenią oraz zaburzenie czynności szpiku lub ryzyko jego zahamowania - jednoczesne stosowanie leków hepatotoksycznych - spożywanie alkoholu ze względu na ryzyko dodatkowego uszkodzenia wątroby - stany zwiększonej podatności na zakażenia, w tym oportunistyczne - śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie - wiek powyżej 60 lat, jednoczesne przyjmowanie leków neurotoksycznych oraz cukrzyca z uwagi na ryzyko neuropatii obwodowej - gruźlica w wywiadzie z uwagi na możliwość reaktywacji zakażenia - łuszczyca ze względu na ryzyko łuszczycy krostkowej i nasilenia choroby - okres okołooperacyjny z uwagi na możliwe zaburzenia gojenia się ran - rzadko występująca dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Leki hepatotoksyczne i mielosupresyjne: nasilenie objawów niepożądanych możliwe, gdy produkty lecznicze działające toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy podawane były w krótkim okresie przed lub równocześnie z leflunomidem albo gdy zastosowano je po leczeniu leflunomidem, nie przestrzegając okresu wymywania; w początkowym okresie po zmianie takich produktów zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów enzymów wątrobowych i hematologicznych. Zwiększenie działań niepożądanych może wystąpić, gdy leflunomid podawany jest z innymi lekami hepatotoksycznymi lub mielosupresyjnymi; efekty te mogą pojawić się także, gdy po leczeniu leflunomidem stosuje się takie leki bez procedury wymywania. Rzadko opisywano pancytopenię, agranulocytozę i małopłytkowość; działania te są częstsze, gdy leflunomid jest podawany z innymi lekami mielosupresyjnymi. Leczenie leflunomidem rzadko wiązano z pancytopenią – w jednej serii 18 przypadków 14 chorych otrzymywało jednocześnie metotreksat; pancytopenia była zwykle ciężka i wymagała hospitalizacji. Metotreksat: w małym badaniu z równoczesnym podawaniem leflunomidu (10–20 mg/dobę) i metotreksatu (10–25 mg/tydzień) u 5 pacjentów wystąpiło dwu- do trzykrotne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, które u wszystkich powróciło do normy, w dwóch przypadkach bez konieczności przerwania leczenia, w pozostałych trzech po odstawieniu leflunomidu; u kolejnych 5 pacjentów wystąpiło zwiększenie ponad trzykrotne, również ustępujące – w 2 przypadkach bez przerywania leczenia, w 3 po odstawieniu leflunomidu. Nie stwierdzono natomiast interakcji farmakokinetycznej między leflunomidem a metotreksatem u chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Leczenie leflunomidem rzadko wiązano też ze śródmiąższową chorobą płuc, w tym śródmiąższowym zapaleniem płuc. Opisano przypadki zapalenia płuc u chorych przyjmujących jednocześnie leflunomid i metotreksat; objawy oddechowe rozwijały się 12–36 tygodni po rozpoczęciu leczenia leflunomidem, część chorych wyzdrowiała, jeden zmarł, a u innego utrzymywały się zaburzenia oddechowe. Szczepionki: brak danych klinicznych o skuteczności i bezpieczeństwie szczepień w trakcie leczenia, dlatego nie zaleca się szczepień szczepionkami zawierającymi żywe atenuowane szczepy drobnoustrojów. Planując szczepienie żywą szczepionką po odstawieniu leku, należy uwzględnić długi okres półtrwania leflunomidu. Warfaryna i inne przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny: podczas jednoczesnego podawania z warfaryną zgłaszano przypadki podwyższonego czasu protrombinowego. Powtarzane dawki A771726 nie miały wpływu na farmakokinetykę S-warfaryny (A771726 nie jest inhibitorem ani induktorem CYP2C9), jednak podczas jednoczesnego podawania obserwowano 25% spadek szczytowej wartości INR w porównaniu z warfaryną podawaną osobno. Dlatego podczas jednoczesnego podawania warfaryny lub innych przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny zaleca się ścisłą kontrolę INR oraz monitorowanie pacjenta. NLPZ i kortykosteroidy: jeśli pacjent przyjmuje już NLPZ i (lub) kortykosteroidy, można kontynuować ich podawanie po rozpoczęciu leczenia leflunomidem. Cholestyramina i węgiel aktywny: nie należy ich podawać chorym leczonym leflunomidem, ponieważ prowadzą do szybkiego zmniejszenia stężenia A771726 w osoczu; mechanizm polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu i (lub) usuwaniu A771726 ze światła przewodu pokarmowego. Inhibitory i induktory CYP450: w metabolizmie leflunomidu uczestniczą izoenzymy CYP 1A2, 2C19 i 3A4. Cymetydyna (niespecyficzny słaby inhibitor CYP) nie wpływała istotnie na ekspozycję na A771726. Podanie pojedynczej dawki leflunomidu osobom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficzny aktywator CYP) zwiększyło stężenie A771726 o blisko 40%, przy czym AUC nie uległo znaczącej zmianie. Substraty CYP2C8: po powtarzanych dawkach A771726 wystąpił wzrost Cmax i AUC repaglinidu (1,7- i 2,4-krotny), co sugeruje, że A771726 jest inhibitorem CYP2C8 in vivo. Zaleca się monitorowanie pacjentów przyjmujących jednocześnie leki metabolizowane przez CYP2C8, jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub roziglitazon, ze względu na możliwość zwiększonej ekspozycji. Substraty CYP1A2: powtarzane dawki A771726 zmniejszały Cmax i AUC kofeiny o odpowiednio 18% i 55%, co sugeruje, że A771726 może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo. Leki metabolizowane przez CYP1A2 (duloksetyna, alosetron, teofilina, tyzanidyna) należy stosować ostrożnie, gdyż może dojść do obniżenia ich skuteczności. Substraty OAT3: po powtarzanych dawkach A771726 wystąpił wzrost Cmax i AUC cefakloru (1,43- i 1,54-krotny), co sugeruje, że A771726 jest inhibitorem OAT3 in vivo. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania substratów OAT3, takich jak cefaklor, benzylpenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat, zydowudyna. Substraty BCRP oraz OATP1B1/B3: po powtarzanych dawkach A771726 wystąpił wzrost Cmax i AUC rosuwastatyny (2,65- i 2,51-krotny), bez widocznego wpływu tej zwiększonej ekspozycji na aktywność reduktazy HMG-CoA. Przy jednoczesnym stosowaniu dawka rosuwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg raz na dobę. Ostrożnie należy też rozpoczynać leczenie skojarzone z innymi substratami BCRP (metotreksat, topotekan, sulfasalazyna, daunorubicyna, doksorubicyna) oraz substratami OATP, zwłaszcza inhibitorami reduktazy HMG-CoA (symwastatyna, atorwastatyna, prawastatyna, nateglinid, repaglinid, ryfampicyna). Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem objawów nadmiernej ekspozycji i rozważyć zmniejszenie dawki tych leków. Doustne leki antykoncepcyjne: przy jednoczesnym podawaniu z trójfazowym preparatem zawierającym 30 µg etynyloestradiolu nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności antykoncepcji ani zmiany parametrów farmakokinetycznych A771726. Po powtarzanych dawkach A771726 dochodziło jednak do wzrostu Cmax i AUC0–24 etynyloestradiolu (1,58- i 1,54-krotnie) oraz Cmax i AUC0–24 lewonorgestrelu (1,33- i 1,41-krotnie). Nie przewiduje się negatywnego wpływu tej interakcji na skuteczność antykoncepcji, należy jednak zwrócić uwagę na typ leczenia doustnym lekiem antykoncepcyjnym.

Zakażenia: rzadko ciężkie zakażenia, w tym posocznica, mogące prowadzić do zgonu; jako produkt o właściwościach immunosupresyjnych może zwiększać podatność na zakażenia, w tym oportunistyczne; może zwiększać zapadalność na różne infekcje, szczególnie zapalenie błony śluzowej nosa, zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc. Nowotwory: ryzyko nowotworu złośliwego, szczególnie zaburzeń limfoproliferacyjnych, zwiększa się w wyniku stosowania niektórych leków immunosupresyjnych. Krew i układ chłonny: często leukopenia; niezbyt często niedokrwistość i łagodna trombocytopenia. Rzadko donoszono o pancytopenii, agranulocytozie i małopłytkowości; działania te są częstsze przy jednoczesnym stosowaniu innych leków mielosupresyjnych. Układ immunologiczny: często łagodne reakcje alergiczne; bardzo rzadko ciężkie reakcje anafilaktyczne/rzekomoanafilaktyczne oraz zapalenie naczyń, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry. Metabolizm i odżywianie: często zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK); niezbyt często hipokaliemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia; rzadko zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH); o nieznanej częstości hipourykemia. Zaburzenia psychiczne: niezbyt często niepokój. Układ nerwowy: często parestezje, ból głowy, zawroty głowy i neuropatia obwodowa. Serce i naczynia: często łagodne zwiększenie ciśnienia tętniczego; rzadko ciężkie zwiększenie ciśnienia tętniczego. Układ oddechowy: rzadko śródmiąższowe choroby płuc, w tym śródmiąższowe zapalenie płuc, mogące prowadzić do zgonu; o nieznanej częstości nadciśnienie płucne i guzek płucny. Żołądek i jelita: często zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe (limfocytowe i kolagenowe), biegunka, nudności, wymioty, choroby błony śluzowej jamy ustnej (aftowe zapalenie, owrzodzenia) oraz bóle brzucha; niezbyt często zaburzenia smaku; bardzo rzadko zapalenie trzustki. Wątroba i drogi żółciowe: często zwiększenie parametrów wątrobowych (aktywności aminotransferaz, zwłaszcza AlAT, rzadziej gamma-glutamylotransferazy, fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny); rzadko zapalenie wątroby, żółtaczka/cholestaza; bardzo rzadko ciężkie uszkodzenie wątroby, takie jak niewydolność wątroby i ostra martwica wątroby, mogące prowadzić do zgonu. Hepatotoksyczność jest zwykle łagodna i odwracalna, jednak rzadkie przypadki ciężkiego, niekiedy śmiertelnego uszkodzenia wątroby, w tym ostrej martwicy wątroby, występują szczególnie w pierwszych 6 miesiącach leczenia. Skóra i tkanka łączna: często nasilenie wypadania włosów, wyprysk, wysypka (w tym grudkowo-plamkowa), świąd, suchość skóry; niezbyt często pokrzywka; bardzo rzadko toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy; o nieznanej częstości postać skórna tocznia rumieniowatego, łuszczyca krostkowa lub nasilenie łuszczycy, wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS) i owrzodzenia skóry. Układ mięśniowo-szkieletowy: często zapalenie pochewek ścięgien; niezbyt często zerwanie ścięgna. Nerki i drogi moczowe: o nieznanej częstości niewydolność nerek. Układ rozrodczy: o nieznanej częstości minimalne, odwracalne zmniejszenie stężenia plemników, całkowitej liczby i ich ruchliwości. Zaburzenia ogólne: często jadłowstręt, utrata masy ciała (zazwyczaj nieznaczna) i osłabienie. Ze względu na długi okres półtrwania czynnego metabolitu A-771726 (ok. 2 tygodni) działania niepożądane mogą utrzymywać się nawet po zaprzestaniu terapii.

Ciąża: czynny metabolit leflunomidu A771726 podejrzewany o wywoływanie ciężkich wad wrodzonych; przeciwwskazany w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i do 2 lat po jego zakończeniu (okres oczekiwania) lub do 11 dni po zakończeniu (skrócona procedura wymywania). W razie opóźnienia miesiączki lub podejrzenia ciąży – niezwłoczna konsultacja i test ciążowy; przy potwierdzeniu ciąży konieczne omówienie zagrożenia dla płodu. Szybkie zmniejszenie stężenia czynnego metabolitu we krwi przez wdrożenie procedury eliminacji zaraz po stwierdzeniu opóźnienia miesiączki może zmniejszyć ryzyko dla płodu. Dane kliniczne: w małym badaniu prospektywnym (n=64) u kobiet, które nieumyślnie zaszły w ciążę podczas stosowania leflunomidu przez okres nie dłuższy niż 3 tygodnie po zapłodnieniu i poddano je procedurze wymywania, nie stwierdzono znaczących różnic (p=0,13) w całkowitym wskaźniku poważnych zaburzeń strukturalnych płodu (5,4%) wobec grup porównawczych (4,2% u ciężarnych chorych kobiet [n=108] i 4,2% u ciężarnych zdrowych kobiet [n=78]). Planowanie ciąży: celem jest osiągnięcie stężenia metabolitu A771726 w osoczu poniżej 0,02 mg/l, co zapewnia nienarażenie płodu na jego toksyczne działanie. Zmniejszenie stężenia metabolitu poniżej 0,02 mg/l następuje powoli – spodziewane po około 2 latach od zakończenia leczenia. Po dwuletnim okresie oczekiwania wykonuje się pierwszy pomiar stężenia A771726 w osoczu, a kolejny po co najmniej 14 dniach; gdy oba wyniki są poniżej 0,02 mg/l, nie ma zagrożenia działaniem teratogennym. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o 2-letnim okresie oczekiwania; gdy jest on zbyt długi, zaleca się postępowanie przyspieszające eliminację. Procedura wymywania: po zaprzestaniu leczenia – cholestyramina 8 g 3 razy na dobę przez 11 dni lub alternatywnie 50 g węgla aktywnego w proszku 4 razy na dobę przez 11 dni; ponadto 2 pomiary stężenia czynnego metabolitu w osoczu w odstępie 14 dni oraz okres karencji półtora miesiąca od pierwszego stężenia ≤0,02 mg/l, dopiero potem można planować ciążę. Cholestyramina i sproszkowany węgiel aktywny mogą wpływać na wchłanianie estrogenów i progestagenów, przez co antykoncepcja hormonalna w tym czasie może być zawodna – zaleca się metody alternatywne. Karmienie piersią: w badaniach na zwierzętach leflunomid i jego metabolity przenikają do mleka matki, dlatego karmiące piersią nie mogą go stosować. Płodność: badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność samców i samic, lecz w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze.

Zawroty głowy występujące jako działanie niepożądane mogą upośledzać zdolność koncentracji i szybkość reakcji. W razie ich wystąpienia należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych w ruchu.

Leflunomid ulega szybkiej przemianie do czynnego metabolitu A771726 podczas efektu pierwszego przejścia (otwarcie pierścienia izoksazolowego) w ścianie jelit i w wątrobie. Jedynym wykrywanym metabolitem jest A771726, odpowiedzialny za praktycznie całą aktywność biologiczną in vivo. Niezmieniony leflunomid jest tylko przejściowym prekursorem – teryflunomid (A-771726) odpowiada za większość działania. Wchłanianie: co najmniej 82–95% dawki ulega wchłanianiu. Szczytowe stężenie A771726 w osoczu osiągane jest w różnym czasie – od 1 do 24 godzin po dawce pojedynczej. Pokarm nie wpływa istotnie na wchłanianie. Z uwagi na bardzo długi okres półtrwania A771726 (ok. 2 tygodni) stosuje się dawkę nasycającą, aby szybko osiągnąć stan równowagi; bez niej stan stacjonarny ustalałby się dopiero po ok. 2 miesiącach. Farmakokinetyka metabolitu jest liniowa w zakresie dawek 5–25 mg. Po dawce 20 mg/dobę średnie stężenie A771726 w stanie równowagi wynosi ok. 35 µg/ml. Kumulacja metabolitu w stanie równowagi wynosi ok. 33–35 razy względem dawki pojedynczej. Dystrybucja: A771726 silnie wiąże się z białkami osocza (albuminami), z wolną frakcją ok. 0,62%. Wiązanie z białkami jest zmniejszone i bardziej zmienne u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów oraz z przewlekłą niewydolnością nerek. Mała pozorna objętość dystrybucji (ok. 11 litrów) odpowiada dużemu stopniowi wiązania z białkami. Brak preferencyjnego wychwytu przez erytrocyty. Metabolizm: leflunomid jest metabolizowany do jednego głównego metabolitu (A771726) oraz licznych mniejszych, w tym TFMA (4-trifluorometyloanilina). Biotransformacja nie jest kontrolowana przez pojedynczy enzym i zachodzi w mikrosomach oraz cytoplazmie. Badania z cymetydyną (niespecyficzny inhibitor CYP450) i ryfampicyną (niespecyficzny induktor CYP450) wskazują, że enzymy CYP biorą in vivo tylko niewielki udział w metabolizmie leflunomidu. Eliminacja: wydalanie A771726 jest powolne, klirens ok. 31 ml/h, a okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi ok. 2 tygodni. Długi okres półtrwania wiąże się głównie z krążeniem jelitowo-wątrobowym. Radioaktywność po dawce znakowanej wydalana jest równomiernie z kałem (prawdopodobnie z żółcią) i z moczem. Ok. 43% dawki jest wydalane z moczem, głównie w postaci glukuronidów, a 48% z kałem przez żółć. Metabolit wykrywalny w moczu i kale do 36 dni od dawki pojedynczej. W moczu przeważają glukuronidy pochodne leflunomidu i pochodne A771726, a w kale głównie A771726. Podanie doustne węgla aktywowanego lub cholestyraminy szybko i znacząco zwiększa wydalanie A771726 oraz zmniejsza jego stężenie w osoczu – przez usuwanie metabolitu z przewodu pokarmowego i (lub) przerwanie krążenia jelitowo-wątrobowego. Zaburzenia czynności nerek: po dawce pojedynczej 100 mg u chorych dializowanych otrzewnowo (CAPD) farmakokinetyka A771726 była podobna jak u zdrowych ochotników, natomiast u hemodializowanych obserwowano szybszą eliminację metabolitu, niewynikającą jednak z jego usuwania podczas dializy. Zaburzenia czynności wątroby: brak danych dotyczących stosowania u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby. Ponieważ A771726 silnie wiąże się z białkami, jest metabolizowany w wątrobie i wydalany z żółcią, procesy te mogą być zaburzone w niewydolności wątroby. Leflunomid jest przeciwwskazany u chorych z zaburzeniami czynności wątroby. Przy umiarkowanym wzroście aktywności aminotransferaz (2–3-krotnie powyżej górnej granicy normy) dawkę należy zmniejszyć do 10 mg/dobę i kontrolować enzymy co tydzień; przy utrzymującym się umiarkowanym lub ciężkim wzroście leflunomid odstawia się i wdraża procedurę wypłukiwania. Dzieci i młodzież: w badaniu u 73 dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (wiek 3–17 lat) obserwowano zmniejszoną ekspozycję układową (Css) na A771726 u dzieci o masie ciała ≤40 kg w porównaniu z dorosłymi. Osoby w podeszłym wieku: danych jest niewiele, lecz parametry farmakokinetyczne u osób >65 lat są zbliżone do wartości u młodszych dorosłych.