Lenalidomid

Analog talidomidu; o właściwościach immunomodulacyjnych i antyangiogennych. Klasyfikowany jako inny lek immunosupresyjny. Mechanizm molekularny: wiąże się bezpośrednio z cereblonem, składnikiem kompleksu ligazy ubikwitynowej E3, zawierającego białko DDB1, kulinę 4 (CUL4) oraz białko regulatorowe kulin 1 (Roc1). W komórkach hematopoetycznych, wiążąc się z cereblonem, rekrutuje białka substratowe Aiolos i Ikaros – czynniki transkrypcyjne komórek limfatycznych; prowadzi to do ich ubikwitynacji i degradacji, skutkując bezpośrednią cytotoksycznością i działaniem immunomodulacyjnym. Efekty przeciwnowotworowe i immunologiczne: hamuje proliferację i indukuje apoptozę niektórych nowotworowych komórek hematopoetycznych (m.in. komórek plazmatycznych szpiczaka mnogiego, komórek chłoniaka grudkowego oraz komórek z delecjami chromosomu 5), zwiększa odporność zależną od komórek T i NK oraz zwiększa liczbę limfocytów NK, T i NK T; w MDS z delecją 5q wybiórczo hamuje aktywność nieprawidłowego klonu, nasilając apoptozę komórek z delecją 5q. W skojarzeniu z rytuksymabem: nasila cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC) i bezpośrednią apoptozę komórek chłoniaka grudkowego. Działanie antyangiogenne i proerytropoetyczne: hamuje angiogenezę poprzez zahamowanie migracji i adhezji komórek śródbłonka oraz tworzenia mikronaczyń, wspomaga wytwarzanie hemoglobiny płodowej przez komórki macierzyste CD34+ oraz hamuje wytwarzanie cytokin prozapalnych (np. TNF-α i IL-6) przez monocyty.

Szpiczak mnogi: leczenie podtrzymujące dorosłych z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych (monoterapia); nieleczony uprzednio szpiczak mnogi u dorosłych niekwalifikujących się do przeszczepu – w skojarzeniu z deksametazonem lub z bortezomibem i deksametazonem, lub z melfalanem i prednizonem; szpiczak mnogi u dorosłych po co najmniej jednym wcześniejszym schemacie leczenia – w skojarzeniu z deksametazonem. Zespoły mielodysplastyczne: monoterapia dorosłych z anemią zależną od przetoczeń w przebiegu zespołów mielodysplastycznych o niskim lub pośrednim-1 ryzyku, związanych z izolowaną delecją 5q, gdy inne metody leczenia są niewystarczające lub niewłaściwe. Chłoniak z komórek płaszcza: monoterapia dorosłych z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem z komórek płaszcza. Chłoniak grudkowy: u dorosłych z uprzednio leczonym chłoniakiem grudkowym (stopnia l–3a), w skojarzeniu z rytuksymabem.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża - kobiety zdolne do zajścia w ciążę, jeśli nie zostały spełnione wszystkie warunki programu zapobiegania ciąży Ostrożnie: - u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka zawału mięśnia sercowego, zwłaszcza z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy - u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych w skojarzeniu z deksametazonem ze względu na zwiększone ryzyko żylnej i tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej - przy jednoczesnym stosowaniu czynników wpływających na erytropoezę lub hormonalnej terapii zastępczej u pacjentów otrzymujących lenalidomid z deksametazonem - u pacjentów z chorobą podstawową układu krążenia i układu oddechowego ze względu na ryzyko nadciśnienia płucnego - neutropenia i trombocytopenia jako główne działania toksyczne ograniczające dawkę - przy równoczesnym podawaniu innych leków o działaniu mielosupresyjnym lub mogących wywoływać krwawienie - u pacjentów ze współistniejącymi chorobami tarczycy - u pacjentów z dużym rozmiarem guza ze względu na ryzyko zespołu rozpadu guza i reakcji typu „tumour flare” - u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła ciężka wysypka lub reakcje alergiczne podczas leczenia talidomidem, ze względu na możliwą reakcję krzyżową - ryzyko drugich nowotworów pierwotnych - u pacjentów z przebytym wirusowym zapaleniem wątroby, podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych lub otrzymujących antybiotykoterapię ze względu na ryzyko niewydolności wątroby - u pacjentów z niewydolnością nerek konieczny staranny dobór dawki ze względu na ryzyko nasilenia działań hematologicznych i hepatotoksyczności - jednoczesne stosowanie z lekami o znanym działaniu zaburzającym czynność wątroby - u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i ze znanym ryzykiem zakażenia, w tym zapalenia płuc - u pacjentów zakażonych w przeszłości wirusem zapalenia wątroby typu B ze względu na ryzyko reaktywacji - u pacjentów przyjmujących jednocześnie deksametazon lub wcześniej leczonych chemioterapią immunosupresyjną ze względu na ryzyko postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii - u pacjentów w wieku powyżej 75 lat, w III stopniu zaawansowania szpiczaka wg ISS, ze stanem sprawności ECOG ≥2 lub z upośledzeniem klirensu kreatyniny - u pacjentów z dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Digoksyna: jednoczesne podawanie lenalidomidu 10 mg raz na dobę zwiększyło ekspozycję osoczową na digoksynę (0,5 mg, dawka pojedyncza) o 14%; może zwiększać maksymalne stężenia digoksyny w osoczu. nie wiadomo, czy efekt będzie inny w warunkach klinicznych (wyższe dawki lenalidomidu i jednoczesne leczenie deksametazonem), dlatego podczas leczenia zaleca się kontrolowanie stężenia digoksyny. Leki zwiększające ryzyko zakrzepicy: czynniki pobudzające erytropoezę (epoetyny) lub inne leki zwiększające ryzyko zakrzepicy należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących lenalidomid; dotyczy to również hormonalnej terapii zastępczej u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem. Statyny: zwiększone ryzyko rabdomiolizy przy jednoczesnym podawaniu statyn i lenalidomidu, prawdopodobnie efekt addytywny; szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia uzasadniona jest wzmożona kontrola kliniczna i laboratoryjna. Warfaryna: wielokrotne dawki lenalidomidu po 10 mg nie wpływały na farmakokinetykę pojedynczej dawki R- i S-warfaryny, a pojedyncza dawka warfaryny 25 mg nie wpływała na farmakokinetykę lenalidomidu. wobec równoczesnego leczenia deksametazonem – słabym lub umiarkowanym induktorem enzymów o nieznanym wpływie na warfarynę – nie wiadomo, czy interakcja nie zachodzi w warunkach klinicznych; zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia warfaryny. Doustne środki antykoncepcyjne: lenalidomid nie jest induktorem enzymów – in vitro na ludzkich hepatocytach nie indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP3A4/5, dlatego przy podaniu samego lenalidomidu nie przewiduje się indukcji prowadzącej do osłabienia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. deksametazon jest jednak słabym lub umiarkowanym induktorem CYP3A4 i nie można wykluczyć osłabienia skuteczności doustnych środków antykoncepcyjnych w trakcie leczenia. Inhibitory/substraty glikoproteiny P: lenalidomid jest substratem P-gp, ale nie jej inhibitorem. wielokrotne dawki chinidyny (silny inhibitor P-gp) ani temsyrolimusu nie miały istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lenalidomidu, a lenalidomid nie zmienia farmakokinetyki temsyrolimusu. Deksametazon: równoczesne podawanie deksametazonu (40 mg raz na dobę) w dawce pojedynczej lub wielokrotnej nie miało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lenalidomidu podawanego w dawce wielokrotnej (25 mg raz na dobę).

Do najpoważniejszych i klinicznie najistotniejszych działań należą zaburzenia hematologiczne – lenalidomid wiąże się z istotną neutropenią i małopłytkowością, przy czym niedokrwistość również występuje często. W terapii skojarzonej szpiczaka mnogiego bardzo często obserwuje się neutropenię, małopłytkowość, niedokrwistość, zaburzenia krwotoczne, leukopenię i limfopenię, a często gorączkę neutropeniczną oraz pancytopenię; niezbyt często hemolizę, autoimmunologiczną anemię hemolityczną oraz anemię hemolityczną. Istotnym ryzykiem jest choroba zakrzepowo-zatorowa. Występuje zwiększone ryzyko zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej. W terapii skojarzonej szpiczaka bardzo często występują epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej, oraz niedociśnienie tętnicze; często nadciśnienie tętnicze i wybroczyny, a w postaciach ciężkich (3.–4. stopnia) zapalenie naczyń krwionośnych; niezbyt często niedokrwienie, niedokrwienie obwodowe, zakrzepica śródczaszkowych zatok żylnych. Ryzyko zakrzepicy wzrasta przy jednoczesnym podawaniu czynników wpływających na erytropoezę lub przy występujących w wywiadzie epizodach zakrzepicy żył głębokich. Zaburzenia serca w terapii skojarzonej występują często: migotanie przedsionków, bradykardia, a w stopniu ciężkim zawał mięśnia sercowego (w tym ostry), migotanie przedsionków, zastoinowa niewydolność serca, częstoskurcz, niewydolność serca, niedokrwienie mięśnia sercowego; niezbyt często zaburzenia rytmu serca, wydłużenie odstępu QT, trzepotanie przedsionków, dodatkowe skurcze komorowe. Przypadki zawałów mięśnia sercowego zgłaszano w szczególności u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka. W obrębie zakażeń bardzo często obserwuje się zapalenie płuc, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze (w tym zakażenia oportunistyczne), zapalenie jamy nosowej i gardła, zapalenie gardła, zapalenie oskrzeli, zapalenie błony śluzowej nosa, a często posocznicę, zakażenie płuc, zakażenie układu moczowego, zapalenie zatok. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe są częste; bardzo często występują biegunka, zaparcia, ból brzucha, nudności, wymioty, niestrawność, suchość w jamie ustnej, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, a często krwawienie z przewodu pokarmowego (w tym krwawienie z odbytnicy, krwawienie z guzków krwawniczych, krwawienie z wrzodów żołądka, krwawienie dziąseł), dysfagia; niezbyt często zapalenie okrężnicy, zapalenie kątnicy. Ze strony układu nerwowego bardzo często występują neuropatie obwodowe, parestezje, zawroty głowy, drżenie, zaburzenia smaku, ból głowy, a często ataksja, zaburzenia równowagi, omdlenia, neuralgia, dyzestezja; w stopniu ciężkim epizody naczyniowo-mózgowe, a niezbyt często krwotok wewnątrzczaszkowy, przemijający napad niedokrwienny, niedokrwienie mózgu. Zgłaszano również obwodową neuropatię. Zaburzenia metaboliczne w terapii skojarzonej obejmują bardzo często hipokaliemię, hiperglikemię, hipoglikemię, hipokalcemię, hiponatremię, odwodnienie, zmniejszone łaknienie i obniżenie masy ciała, a często hipomagnezemię, hiperurykemię i hiperkalcemię; w stopniu ciężkim także cukrzycę, hipofosfatemię, hiperurykemię, dnę moczanową. Zaburzenia skóry występują bardzo często – wysypki, świąd, a często pokrzywka, nadmierna potliwość, suchość skóry, nadmierna pigmentacja skóry, egzema, rumień; niezbyt często wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi, przebarwienie skóry, reakcje nadwrażliwości na światło. Ze strony układu oddechowego bardzo często obserwuje się duszność, krwawienia z nosa, kaszel; często dysfonię; w stopniu ciężkim także niewydolność oddechową, duszność, ból opłucnowy, hipoksję. Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego bardzo często występują osłabienie mięśni, skurcze mięśni, bóle kostne, ból i uczucie dyskomfortu związane z układem mięśniowo-szkieletowym (w tym ból pleców), ból kończyny, bóle mięśni, bóle stawów; często obrzęk stawów. Zaburzenia wątroby obejmują bardzo często zwiększoną aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększoną aktywność aminotransferazy asparaginianowej; często uszkodzenie komórek wątroby, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, hiperbilirubinemię, a w stopniu ciężkim także cholestazę, hepatotoksyczność; niezbyt często niewydolność wątroby. Zaburzenia oka występują bardzo często – zaćma, niewyraźne widzenie; często zmniejszona ostrość widzenia; niezbyt często ślepota. Zaburzenia ucha i błędnika obejmują często głuchotę (w tym niedosłuch), szumy uszne. Zaburzenia psychiczne obejmują bardzo często depresję, bezsenność; niezbyt często spadek libido. Ze strony nerek i dróg moczowych bardzo często występuje niewydolność nerek (w tym postać ostra); często krwiomocz, zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu; niezbyt często nabyty zespół Fanconiego oraz w stopniu ciężkim martwica kanalików nerkowych. Endokrynologicznie opisano przypadki niedoczynności i nadczynności tarczycy. Do objawów ogólnych należą bardzo często zmęczenie, obrzęki (w tym obrzęki obwodowe), gorączka, astenia, objawy grypopodobne; często ból w klatce piersiowej, letarg. W zakresie nowotworów wtórnych zgłaszano głównie przypadki podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego raka skóry u pacjentów leczonych uprzednio lenalidomidem i deksametazonem, a także przypadki ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem lub bezpośrednio po HDM/ASCT. W chłoniaku z komórek płaszcza obserwowano reakcję typu „tumour flare”. Obserwowano rzadkie przypadki rabdomiolizy, niektóre z nich w przypadku jednoczesnego stosowania lenalidomidu i statyn. Podczas leczenia lenalidomidem zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego, która może prowadzić do powikłań septycznych, a w konsekwencji do zgonu. Działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu do obrotu: z częstością nieznaną zakażenia wirusowe, w tym reaktywacja zakażenia wirusem półpaśca oraz zapalenia wątroby typu B; hemofilia nabyta (częstość nieznana); rzadko reakcje anafilaktyczne, a z częstością nieznaną odrzucenie przeszczepu narządu miąższowego; niezbyt często nadciśnienie płucne, a rzadko nadciśnienie płucne, oraz z częstością nieznaną śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych. Z częstością nieznaną opisano zapalenie trzustki, perforację przewodu pokarmowego (w tym perforację wyrostka robaczkowego, jelita cienkiego i grubego) oraz ostrą niewydolność wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby, mieszane cytolityczne/cholestatyczne zapalenie wątroby. Ze strony skóry po wprowadzeniu do obrotu niezbyt często obrzęk naczynioruchowy, rzadko zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka, a z częstością nieznaną leukocytoklastyczne zapalenie naczyń, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi. Rzadko zgłaszano zespół rozpadu guza. Odnotowano ponadto reakcje uczuleniowe, w tym obrzęk naczynioruchowy, reakcję anafilaktyczną oraz ciężkie reakcje skórne, takie jak SJS, TEN i DRESS. W literaturze odnotowano przypadki wystąpienia reakcji krzyżowej pomiędzy lenalidomidem i talidomidem. Najpoważniejszym działaniem klasowym jest działanie teratogenne – lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu, który jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym obejmującym ciężkie i zagrażające życiu wady wrodzone; u małp lenalidomid wywoływał wady wrodzone, podobne do opisywanych po talidomidzie, a w przypadku stosowania lenalidomidu w trakcie ciąży można się spodziewać wystąpienia działania teratogennego lenalidomidu u ludzi.

Budowa lenalidomidu zbliżona do talidomidu, substancji o znanym działaniu teratogennym powodującej ciężkie i zagrażające życiu wady wrodzone. W badaniach na małpach lenalidomid wywoływał wady wrodzone podobne do opisywanych po talidomidzie. Z tego względu można przewidywać działanie teratogenne, co czyni go przeciwwskazanym w ciąży. Konieczne przestrzeganie programu zapobiegania ciąży: ze względu na właściwości teratogenne przepisywany wyłącznie z jego uwzględnieniem, chyba że istnieją wiarygodne przesłanki, że pacjentka nie może zajść w ciążę. Kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować skuteczną antykoncepcję. W razie zajścia w ciążę podczas leczenia należy je przerwać i skierować pacjentkę do specjalisty doświadczonego w ocenie teratogennego działania. Dotyczy również mężczyzn: lenalidomid występuje w nasieniu w skrajnie niskim stężeniu podczas leczenia i jest niewykrywalny po 3 dniach od zakończenia podawania zdrowemu mężczyźnie. Mimo to ze względów ostrożności oraz z uwagi na populacje z wydłużonym wydalaniem (m.in. niewydolność nerek) wszyscy mężczyźni muszą używać prezerwatyw przez okres leczenia, podczas przerwy w podawaniu i przez 1 tydzień po zakończeniu, jeśli partnerka jest w ciąży lub może zajść w ciążę i nie stosuje antykoncepcji. W razie zajścia w ciążę partnerki leczonego mężczyzny zaleca się skierowanie jej do specjalisty z zakresu teratologii. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy lenalidomid przenika do mleka ludzkiego, dlatego na czas leczenia należy przerwać karmienie piersią. Płodność: w badaniach na szczurach z dawkami do 500 mg/kg mc. (ok. 200–500 razy większymi niż dawka 25 mg lub 10 mg u ludzi w przeliczeniu na powierzchnię ciała) nie stwierdzono działań niepożądanych związanych z płodnością ani szkodliwego wpływu na płodność rodziców.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn niewielki lub umiarkowany. Zgłaszano zmęczenie, zawroty głowy, senność, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego oraz niewyraźne widzenie – wskazana ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych w ruchu.

Wchłanianie: szybkie po podaniu doustnym; maksymalne stężenie w osoczu po 0,5–2 h od podania na czczo. C max i AUC rosną proporcjonalnie do dawki; wielokrotne dawkowanie nie powoduje znaczącej kumulacji. Posiłki wysokotłuszczowe i wysokokaloryczne obniżają wchłanianie – ok. 20% spadek AUC i 50% spadek C max; może być podawany z posiłkami lub niezależnie od nich. Enancjomery: stosunek enancjomerów S do R w osoczu wynosi ok. 56% i 44%. Dystrybucja: niskie wiązanie z białkami osocza – średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników. Obecny w nasieniu ludzkim. Metabolizm: w niewielkim stopniu; nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450. nie hamuje CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1, przez co klinicznie istotne interakcje z substratami tych enzymów są mało prawdopodobne. Nie jest substratem BCRP, transporterów MRP1, MRP2, MRP3, OAT1, OAT3, OATP1B1, OCT1, OCT2, MATE1 oraz OCTN1 i OCTN2. Nie hamuje pompy BSEP, BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 ani OCT2. Metabolity: hydroksylenalidomid i N-acetylo-lenalidomid stanowią odpowiednio 4,59% i 1,83% wydalonej dawki. Eliminacja: głównie nerkowa; udział wydalania nerkowego wynosi 90%, a z kałem wydala się 4%. 82% dawki wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Klirens nerkowy przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje na przynajmniej częściowe wydalanie aktywne. Okres półtrwania: ok. 3 h u zdrowych ochotników (dawki 5–25 mg/dobę), a 3–5 h u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub chłoniakiem z komórek płaszcza; okres półtrwania wydłuża się wraz z dawką. Niewydolność nerek: ostrożność, gdyż lenalidomid jest wydalany przez nerki, a jego klirens zmniejsza się proporcjonalnie do czynności nerek. wraz z pogorszeniem czynności nerek wydłuża się okres półtrwania i zwiększa ekspozycja na lek. Zalecane dostosowanie dawki początkowej wg klirensu kreatyniny: łagodna niewydolność (CC ≥ 50 ml/min) – 25 mg raz na dobę (dawka pełna); umiarkowana (CC 30 do < 50 ml/min) – 10 mg raz na dobę, z możliwością zwiększenia do 15 mg raz na dobę po 2 cyklach przy braku odpowiedzi i dobrej tolerancji; ciężka (CC < 30 ml/min, bez dializy) – 15 mg co drugi dzień; schyłkowa choroba nerek (CC < 30 ml/min, wymagająca dializy) – 15 mg trzy razy w tygodniu, po dializie. Usuwalność w dializie: ok. 30% krążącego lenalidomidu usuwane w trakcie 4-godzinnej hemodializy. Niewydolność wątroby: łagodna niewydolność wątroby (bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 × GGN lub AST > GGN) nie wpływa na klirens lenalidomidu; brak danych dla umiarkowanej i ciężkiej niewydolności wątroby. Osoby w podeszłym wieku: wiek nie wpływa na klirens lenalidomidu; ze względu na częstszą ograniczoną wydolność nerek zaleca się ostrożny dobór dawki i kontrolę czynności nerek. Inne czynniki: masa ciała (33–135 kg), płeć, rasa i rodzaj nowotworu hematologicznego nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens.