Lenwatynib

Lek przeciwnowotworowy z grupy inhibitorów kinaz białkowych (kod ATC L01EX08). Inhibitor kinaz o przeważającym działaniu antyangiogennym in vitro i in vivo; w modelach in vitro obserwowano także bezpośrednie hamowanie wzrostu guza. Mechanizm działania: inhibitor kinazy tyrozynowej selektywnie hamujący aktywność kinazy receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) – VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) i VEGFR3 (FLT4) – oprócz innych kinaz tyrozynowych uczestniczących w szlakach proangiogennych i onkogennych, w tym receptorów czynnika wzrostu fibroblastów (FGF) FGFR1, 2, 3 i 4 oraz receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF) PDGFRα, KIT i RET. Wykazuje selektywne, bezpośrednie działanie antyproliferacyjne w liniach komórek wątrobowych zależnych od aktywacji sygnalizowania FGFR, co wiąże się z hamowaniem sygnalizowania FGFR. W syngenicznych modelach nowotworów u myszy zmniejszał liczbę makrofagów związanych z guzem, zwiększał liczbę aktywowanych cytotoksycznych limfocytów T i wykazywał większą aktywność przeciwnowotworową w skojarzeniu z przeciwciałem monoklonalnym przeciwko PD-1 niż każdy z tych leków osobno. Skojarzenie z ewerolimusem: w skojarzeniu z ewerolimusem wykazuje zwiększone działanie przeciwangiogenne i przeciwnowotworowe, o czym świadczy silniejsze niż w przypadku każdej z substancji osobno zmniejszenie proliferacji ludzkich komórek śródbłonka, tworzenia rurek i sygnalizacji VEGF in vitro oraz objętości guza w mysich modelach ksenograftów ludzkiego raka nerkowokomórkowego. Mechanizmy w zakresie działań towarzyszących (postulowane, bez bezpośrednich badań): w nadciśnieniu tętniczym – hamowanie VEGFR2 w komórkach śródbłonka naczyń; w proteinurii – zmniejszenie poziomu VEGFR1 i VEGFR2 w podocytach kłębuszkowych. Mechanizm działania w niedoczynności tarczycy nie został w pełni wyjaśniony. Mechanizm nasilania hipercholesterolemii przy skojarzeniu z ewerolimusem nie był badany i nie jest w pełni wyjaśniony. Nasilenie biegunki w skojarzeniu z ewerolimusem postuluje się jako wynik upośledzenia czynności jelit związanego z mechanizmem działania poszczególnych leków – hamowaniem VEGF/VEGFR i c-KIT przez lenwatynib w połączeniu z hamowaniem mTOR/NHE3 przez ewerolimus.

Rak zróżnicowany tarczycy: w monoterapii u dorosłych z postępującym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem zróżnicowanym (brodawkowaty/pęcherzykowaty/z komórek Hürthla) opornym na jod radioaktywny. Rak wątrobowokomórkowy: w monoterapii u dorosłych z zaawansowanym lub nieoperacyjnym rakiem wątrobowokomórkowym, wcześniej nieleczonych ogólnie. Rak endometrium: w skojarzeniu z pembrolizumabem u dorosłych z zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium z progresją w trakcie lub po wcześniejszym leczeniu związkami platyny w dowolnym ustawieniu, niekwalifikujących się do leczenia operacyjnego lub radioterapii. Rak nerkowokomórkowy: u dorosłych z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym – w skojarzeniu z pembrolizumabem jako leczenie pierwszego rzutu; w skojarzeniu z ewerolimusem po zastosowaniu jednego rzutu terapii ukierunkowanej na czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF).

Leczenie powinno zostać rozpoczęte i być nadzorowane przez pracownika opieki zdrowotnej doświadczonego w leczeniu pacjentów z chorobą nowotworową. Podawany doustnie; kapsułki powinny być przyjmowane mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, w czasie posiłku lub poza posiłkami. Kapsułki lenwatynibu można połykać w całości, popijając wodą, albo podawać w postaci zawiesiny przygotowanej przez rozpuszczenie całej kapsułki (lub kapsułek) w wodzie, soku jabłkowym lub mleku. Zawiesinę można podawać doustnie lub przez rurkę do karmienia. Opiekun nie powinien otwierać kapsułki, aby uniknąć powtarzającej się ekspozycji na zawartość kapsułek. Leczenie należy kontynuować, dopóki obserwuje się korzyść kliniczną lub do momentu, kiedy wystąpią objawy toksyczności na nieakceptowalnym poziomie. W razie pominięcia dawki: gdy nie ma możliwości przyjęcia jej w ciągu 12 godzin, dawkę należy pominąć i przyjąć kolejną o zwykłej porze podawania. Rak zróżnicowany tarczycy: zalecana dobowa dawka lenwatynibu to 24 mg (dwie kapsułki 10 mg oraz jedna kapsułka 4 mg) raz na dobę. Kolejne redukcje przy toksyczności: pierwsze zmniejszenie dawki 20 mg, drugie zmniejszenie 14 mg, trzecie zmniejszenie 10 mg doustnie raz na dobę; istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dawek poniżej 10 mg. Rak wątrobowokomórkowy: zalecana dawka dobowa to 8 mg (dwie kapsułki 4 mg) doustnie raz na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 60 kg oraz 12 mg (trzy kapsułki 4 mg doustnie raz na dobę) u pacjentów o masie ciała ≥60 kg. Redukcje przy uporczywej toksyczności prowadzi się stopniowo na podstawie poprzedniego poziomu dawki (12 mg, 8 mg, 4 mg lub 4 mg co drugi dzień). Toksyczność hematologiczna lub proteinuria: pierwsze zdarzenie nie wymaga dostosowania dawki. Toksyczność hematologiczna: dawkowanie można wznowić w momencie zmniejszenia ciężkości objawów do stopnia 2.; proteinuria: dawkowanie wznowić w momencie zmniejszenia do poniżej 2 g/24 godziny. Rak endometrium: zalecana dawka wynosi 20 mg doustnie raz na dobę, w skojarzeniu z pembrolizumabem w dawce 200 mg co 3 tygodnie lub 400 mg co 6 tygodni, podawanym w postaci wlewu dożylnego trwającego 30 minut, aż do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub progresji choroby. Kolejne redukcje: pierwsze zdarzenie – 14 mg, drugie – 10 mg, trzecie – 8 mg doustnie raz na dobę. W przypadku toksyczności zagrażającej życiu (stopnia 4.) leczenie odstawia się, z wyłączeniem sytuacji, w których występują uznane za niezagrażające życiu nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych; działania takie powinny być traktowane podobnie jak ciężkie objawy niepożądane (np. stopnia 3.). Dostępne są ograniczone dane dotyczące dawek poniżej 8 mg. Nie zaleca się zmniejszania dawki pembrolizumabu. Rak nerkowokomórkowy – leczenie pierwszego rzutu w skojarzeniu z pembrolizumabem: zalecana dawka lenwatynibu to 20 mg (dwie kapsułki 10 mg) doustnie raz na dobę w skojarzeniu z pembrolizumabem w dawce 200 mg co 3 tygodnie lub 400 mg podawanej co 6 tygodni we wlewie dożylnym trwającym 30 minut. Leczenie lenwatynibem należy kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnych objawów toksyczności. Stosowanie pembrolizumabu należy kontynuować do wystąpienia progresji choroby, nieakceptowalnych objawów toksyczności lub osiągnięcia maksymalnego czasu trwania leczenia określonego dla pembrolizumabu. Rak nerkowokomórkowy – leczenie drugiego rzutu w skojarzeniu z ewerolimusem: zalecana dawka lenwatynibu to 18 mg (jedna kapsułka 10 mg oraz dwie kapsułki 4 mg) doustnie raz na dobę, w skojarzeniu z 5 mg ewerolimusu raz na dobę. Kolejne redukcje dla obu skojarzeń: pierwsze zmniejszenie dawki 14 mg, drugie 10 mg, trzecie 8 mg doustnie raz na dobę; istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dawek poniżej 8 mg. W przypadku reakcji toksyczności, które prawdopodobnie związane są z podawaniem lenwatynibu oraz ewerolimusu, dawkę lenwatynibu należy zmniejszyć przed zmniejszeniem dawki ewerolimusu. Zasady modyfikacji dawki: objawy niepożądane o natężeniu łagodnym do umiarkowanego (np. stopnia 1. lub 2.) zasadniczo nie muszą prowadzić do przerwania stosowania lenwatynibu, chyba że są one nieakceptowalne dla pacjenta, niezależnie od zastosowanych środków zaradczych. Wystąpienie ciężkich (np. stopnia 3.) lub nieakceptowalnych dla pacjenta objawów niepożądanych wymaga przerwania podawania lenwatynibu do momentu zmniejszenia ciężkości objawów do stopnia od 0. do 1. lub do powrotu do stanu początkowego. Przed przerwaniem podawania lenwatynibu lub zmniejszeniem dawki należy podjąć działania mające na celu kontrolę nudności, wymiotów i biegunki (tj. leczenie lub terapię). Należy leczyć objawy działania toksycznego na układ pokarmowy w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju zaburzenia czynności lub niewydolności nerek. Modyfikacje wg działań niepożądanych: nadciśnienie tętnicze stopnia 3. (pomimo właściwego leczenia nadciśnienia) – przerwać leczenie, wznowić po zmniejszeniu ciężkości objawów do stopnia 0., 1. lub 2.; stopnia 4. – odstawić leczenie, nie wznawiać. Proteinuria ≥2 g/24 godziny – przerwać leczenie, wznowić po zmniejszeniu do mniej niż 2 g/24 godziny. Zespół nerczycowy – odstawić leczenie, nie wznawiać. Zaburzenia czynności lub niewydolność nerek, zaburzenia czynności serca, hepatotoksyczność oraz biegunka stopnia 3. – przerwać leczenie, zmniejszenie ciężkości objawów do stopnia 0.-1. lub powrót do stanu początkowego; stopnia 4. – odstawić leczenie, nie wznawiać. Krwotoki stopnia 3. – przerwać leczenie, wznowić po zmniejszeniu ciężkości objawów do stopnia 0.-1.; stopnia 4. – odstawić leczenie, nie wznawiać. Perforacja przewodu pokarmowego lub przetoka stopnia 3. – przerwać leczenie, wznowić po zmniejszeniu ciężkości objawów do stopnia 0.-1. lub powrocie do stanu początkowego; stopnia 4. – odstawić leczenie, nie wznawiać. Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii/leukoencefalopatii – przerwać leczenie, rozważyć wznowienie w mniejszej dawce, jeżeli dojdzie do zmniejszenia ciężkości objawów do stopnia 0.-1. Tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa – niezależnie od stopnia odstawić leczenie, nie wznawiać. Przetoka poza układem pokarmowym stopnia 4. – odstawić leczenie, nie wznawiać. Wydłużenie odstępu QT >500 ms – przerwać leczenie, wznowić po skróceniu do wartości początkowej. Zaburzenia czynności wątroby: nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej z powodu zaburzenia czynności wątroby u pacjentów z łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby. W raku zróżnicowanym tarczycy u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) zalecana dawka początkowa to 14 mg raz na dobę. W raku wątrobowokomórkowym: bardzo ograniczone dane są niewystarczające, by umożliwić zalecenie dawki dla pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh); zaleca się ścisłe monitorowanie ogólnego bezpieczeństwa takich pacjentów. Lenwatynibu nie badano u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) i nie jest on zalecany do stosowania u tych pacjentów. W raku endometrium i nerkowokomórkowym u pacjentów z ciężkim (klasa C wg skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby zalecana dawka początkowa lenwatynibu to 10 mg raz na dobę. To skojarzenie należy stosować u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby jedynie wówczas, gdy przewidywana korzyść przewyższa ryzyko. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej w zależności od poziomu czynności nerek. W raku zróżnicowanym tarczycy u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek zalecana dawka początkowa to 14 mg raz na dobę. W raku wątrobowokomórkowym dostępne dane są niewystarczające, aby umożliwić zalecenie dawki dla pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek. W raku endometrium i nerkowokomórkowym u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek zalecana dawka początkowa lenwatynibu to 10 mg raz na dobę. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów w krańcowym stadium choroby nerek i w związku z tym nie zaleca się stosowania lenwatynibu u pacjentów należących do tej grupy. Pacjenci w podeszłym wieku: nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej w zależności od wieku; istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania lenwatynibu u pacjentów w wieku ≥ 75 lat. Rasa: nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej w zależności od rasy. Masa ciała: w raku nerkowokomórkowym nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej w zależności od masy ciała. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lenwatynibu u dzieci w wieku od 2 do 18 lat, brak zaleceń dotyczących dawkowania; lenwatynibu nie należy stosować u dzieci w wieku do 2 lat ze względu na problemy z bezpieczeństwem w badaniach na zwierzętach.

Bezwzględne przeciwwskazania: - karmienie piersią Ostrożnie: - źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze z ryzykiem ciężkich powikłań, w tym rozwarstwienia aorty - tętniak lub rozwarstwienie tętnicy w wywiadzie jako czynnik ryzyka przy stosowaniu inhibitorów szlaku VEGF - proteinuria oraz ryzyko zespołu nerczycowego - niewydolność wątroby oraz ostre zapalenie wątroby - ciężkie zaburzenie czynności nerek wymagające dostosowania dawki początkowej - jednoczesne stosowanie leków działających na układ renina-angiotensyna-aldosteron ze względu na ryzyko ostrej niewydolności nerek - biegunka z ryzykiem odwodnienia - niewydolność serca - zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (leukoencefalopatii) - tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa, w tym przebyta w ciągu ostatnich 6 miesięcy - ciężkie krwotoki związane z guzem, w tym śmiertelne - anaplastyczny rak tarczycy z ryzykiem krwotoku z tętnicy szyjnej - marskość wątroby z żylakami przełyku - perforacja przewodu pokarmowego oraz przetoka, zwłaszcza po wcześniejszym zabiegu chirurgicznym lub radioterapii - istniejąca przetoka, szczególnie w obrębie przełyku, tchawicy i oskrzeli - przerzuty do płuc jako czynnik ryzyka odmy opłucnowej - wydłużenie odstępu QT/QTc, wrodzony zespół długiego QT, zastoinowa niewydolność serca, bradyarytmia oraz jednoczesne stosowanie leków wydłużających QT, w tym leków przeciwarytmicznych klasy Ia i III - niedoczynność tarczycy oraz zaburzenie egzogennej supresji tarczycy - zaburzenia gojenia ran, z rozważeniem przerwania leczenia przed dużym zabiegiem chirurgicznym - martwica kości szczęki, zwłaszcza przy wcześniejszej lub jednoczesnej terapii lekami hamującymi resorpcję kości lub innymi inhibitorami angiogenezy, w tym bewacyzumabem, inhibitorami kinaz tyrozynowych i inhibitorami mTOR - inwazyjne zabiegi dentystyczne, zwłaszcza u otrzymujących dożylne bisfosfoniany - zespół lizy guza, zwłaszcza przy dużej masie guza, zaburzeniu czynności nerek i odwodnieniu - wiek ≥75 lat oraz pochodzenie azjatyckie ze względu na obniżoną tolerancję - stosowanie bezpośrednio po sorafenibie lub innym leku przeciwnowotworowym bez zachowania okresu eliminacji wynoszącego minimum 4 tygodnie - kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji

Substraty CYP3A4/glikoproteiny P: w badaniu interakcji u pacjentów onkologicznych stężenia midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A i glikoproteiny P) w osoczu nie zmieniały się pod wpływem lenwatynibu, wobec czego nie oczekuje się istotnych interakcji z innymi substratami CYP3A4/glikoproteiny P. Chemioterapeutyki: jednoczesne podawanie lenwatynibu, karboplatyny i paklitakselu nie wpływa istotnie na farmakokinetykę żadnej z tych trzech substancji. Ewerolimus: u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym równoczesne stosowanie ewerolimusu nie wpływa znacząco na farmakokinetykę lenwatynibu; nie wpływa też znacząco na farmakokinetykę ewerolimusu. Doustne środki antykoncepcyjne: nie wiadomo, czy lenwatynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego kobiety je stosujące powinny dodatkowo rozpocząć mechaniczną metodę antykoncepcji.

Kobiety w wieku rozrodczym: unikać zajścia w ciążę i stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i do 1 miesiąca po zakończeniu leczenia. Nie wiadomo, czy lenwatynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych; kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny rozpocząć stosowanie mechanicznej metody antykoncepcyjnej. Ciąża: brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania lenwatynibu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach na zwierzętach lenwatynib miał działanie toksyczne dla zarodka i teratogenne po podaniu szczurom i królikom. Nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania; decyzja o rozpoczęciu leczenia po szczegółowym rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy lenwatynib przenika do mleka ludzkiego; lenwatynib i jego metabolity przenikają do mleka szczurów. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci – podawanie jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią. Płodność: wpływ u ludzi nieznany; u szczurów, psów i małp obserwowano szkodliwy wpływ na jądra i jajniki.

Lenwatynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, w związku z działaniami niepożądanymi, takimi jak zmęczenie oraz zawroty głowy; a także oszołomienie. Pacjenci, u których wystąpią takie objawy, powinni zachować ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym lenwatynib wchłania się szybko, z tmax zwykle od 1 do 4 godzin po podaniu dawki. Pokarm nie wpływa na wchłanianie, ale zmniejsza jego szybkość; po podaniu z pokarmem maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest 2 godziny później. Całkowitej biodostępności nie określono u ludzi, jednak na podstawie badania rozkładu masy szacuje się ją na 85%. Dystrybucja: silnie wiąże się z białkami osocza (98–99%). Wiąże się głównie z albuminami oraz w niewielkim stopniu z kwaśną glikoproteiną α1 i γ-globuliną. Wiązanie z białkami (97–99%) było niezależne od stężenia i podobne u osób z zaburzeniami czynności wątroby, nerek oraz u zdrowych. Mediana pozornej objętości dystrybucji (Vz/F) po pierwszej dawce wynosiła 50,5–92 l, a w stanie równowagi (Vz/Fss) 43,2–121 l. Jest substratem glikoproteiny P oraz białka oporności raka piersi (BCRP), natomiast nie jest substratem OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K ani pompy eksportu soli kwasów żółciowych BSEP. Metabolizm: głównym (>80%) izoenzymem cytochromu P450 uczestniczącym w metabolizmie jest CYP3A4. Dane in vivo wskazują jednak, że w całkowitym metabolizmie w dużym stopniu uczestniczy szlak niezależny od cytochromu P450, przez co in vivo induktory i inhibitory CYP3A4 wywierały minimalny wpływ na ekspozycję. Głównym metabolitem w mikrosomach wątroby jest demetylowana forma (M2). Metabolity M2' i M3' obecne w kale powstają przez oksydazę aldehydową, odpowiednio z M2 i lenwatynibu. W osoczu do 24 h po podaniu 97% radioaktywności pochodziło od lenwatynibu, a dodatkowe 2,5% od M2. Lenwatynib jest w znacznym stopniu metabolizowany; główne szlaki to utlenianie przez oksydazę aldehydową, demetylacja przez CYP3A4 oraz koniugacja z glutationem z eliminacją grupy O-arylowej, z dalszą biotransformacją. Eliminacja: stężenie w osoczu spada bi-eksponencjalnie po osiągnięciu Cmax. Średni końcowy okres półtrwania wynosi około 28 godzin. Po podaniu znakowanego radioaktywnie lenwatynibu pacjentom z guzami litymi około dwie trzecie radioaktywności eliminowane było w kale, a jedna czwarta w moczu. Głównym metabolitem w kale był M3 (~17% dawki), następnie M2' (~11%) i M2 (~4,4%). W stanie stacjonarnym wykazuje minimalną kumulację (mediana współczynnika kumulacji 0,96–1,54). Zaburzenia czynności wątroby: ekspozycja (skorygowane do dawki AUC0-t i AUC0-inf) wynosiła 119%, 107% i 180% normy odpowiednio przy łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniu. Mediana czasu półtrwania była porównywalna z obserwowaną u zdrowych ochotników i mieściła się w zakresie 26–31 godzin. Brak wystarczających danych u pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym i umiarkowanymi zaburzeniami oraz brak danych przy ciężkich zaburzeniach; ponieważ lenwatynib jest eliminowany głównie przez wątrobę, ekspozycja może w tych grupach wzrosnąć. Zaburzenia czynności nerek: ekspozycja (AUC0-inf) wynosiła 101%, 90% i 122% normy odpowiednio przy łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniu. Niewielka część dawki jest wydalana z moczem we wszystkich grupach; nie prowadzono badań u pacjentów w krańcowej fazie choroby nerek. Populacje szczególne: wiek, płeć, masa ciała i rasa nie miały istotnego klinicznie wpływu na klirens. U dzieci i młodzieży (2–12 lat) na klirens doustny (CL/F) wpływała masa ciała, ale nie wiek.