Lerkanidypina

Wybiórczy antagonista wapnia z grupy pochodnych dihydropirydyny o dominującym działaniu naczyniowym. Hamuje przezbłonowy napływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego oraz komórek mięśni gładkich. Działanie przeciwnadciśnieniowe wynika z bezpośredniego rozkurczu mięśni gładkich naczyń krwionośnych, co powoduje zmniejszenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego. Cechy farmakodynamiczne: przedłużone działanie przeciwnadciśnieniowe mimo krótkiego okresu półtrwania w osoczu, dzięki dużemu powinowactwu i rozpuszczalności w lipidach błon komórkowych; brak ujemnego działania inotropowego z powodu wysoce wybiórczego działania na naczynia. Ponieważ rozszerzanie naczyń rozwija się stopniowo, u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym rzadko występuje ostre niedociśnienie z odruchową tachykardią. Podobnie jak w przypadku innych asymetrycznych pochodnych 1,4-dihydropirydyny, działanie przeciwnadciśnieniowe jest wywołane głównie przez (S)-enancjomer.

Łagodne do umiarkowanego nadciśnienie tętnicze samoistne u dorosłych.

Droga podania doustna. Zalecana dawka wynosi 10 mg raz na dobę, co najmniej 15 minut przed posiłkiem. Dawka może zostać zwiększona do 20 mg, w zależności od indywidualnej reakcji pacjenta na leczenie. Dawkę należy zwiększać stopniowo, ponieważ maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe może wystąpić w ciągu 2 tygodni. Terapia skojarzona: przy niedostatecznej kontroli ciśnienia w monoterapii korzystne może być dodanie lerkanidypiny do beta-adrenolityku (atenolol), leku moczopędnego (hydrochlorotiazyd) lub inhibitora konwertazy angiotensyny (kaptopryl lub enalapryl). Krzywa zależności reakcji od dawki jest stroma i osiąga plateau w zakresie 20–30 mg, dlatego mało prawdopodobne, aby większe dawki zwiększyły skuteczność; wzrasta natomiast ryzyko działań niepożądanych. Podeszły wiek: nie ma potrzeby dostosowania dawki dobowej, jednak leczenie należy rozpoczynać ze szczególną ostrożnością. Dzieci i młodzież: nie zaleca się stosowania u osób poniżej 18 lat z powodu braku doświadczeń klinicznych. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby: przy łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach zalecana jest szczególna ostrożność; zwykły schemat dawkowania jest zwykle tolerowany, ale ostrożnie przy zwiększaniu dawki do 20 mg. W zaburzeniach czynności wątroby działanie przeciwnadciśnieniowe może być nasilone, dlatego należy rozważyć dostosowanie dawki. Sposób podania: tabletki przyjmuje się z niewielką ilością wody, co najmniej 15 minut przed posiłkiem, najlepiej przed śniadaniem. Nie należy podawać z grejpfrutem ani sokiem grejpfrutowym.

Bezwzględne przeciwwskazania: - zwężenie drogi odpływu krwi z lewej komory serca - nieleczona zastoinowa niewydolność serca - niestabilna dusznica bolesna - niedawno przebyty (w ciągu 1 miesiąca) zawał mięśnia serca - ciężkie zaburzenia czynności wątroby - ciężkie zaburzenia czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym dializoterapia - jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 - jednoczesne stosowanie cyklosporyny - jednoczesne spożywanie grejpfruta lub soku grejpfrutowego Ostrożnie: - zespół chorego węzła zatokowego bez wszczepionego stymulatora serca - zaburzenia czynności lewej komory serca - choroba niedokrwienna serca - łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek, zwłaszcza przy zwiększaniu dawki do 20 mg/dobę - umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (możliwe nasilenie działania przeciwnadciśnieniowego) - dializa otrzewnowa (ryzyko mętnego płynu otrzewnowego mylonego z zapaleniem otrzewnej) - jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 (leki przeciwdrgawkowe – fenytoina, karbamazepina – oraz ryfampicyna) - spożywanie alkoholu - dzieci i młodzież poniżej 18 lat (brak ustalonego bezpieczeństwa i skuteczności)

Lerkanidypina jest metabolizowana przez izoenzym CYP3A4, co warunkuje szereg jej interakcji. Inhibitory i induktory CYP3A4 mogą wpływać na metabolizm i eliminację lerkanidypiny. Przeciwwskazane skojarzenia: silne inhibitory CYP3A4 – z ketokonazolem obserwowano znaczne zwiększenie stężenia lerkanidypiny w osoczu (15-krotny wzrost AUC i 8-krotny wzrost Cmax eutomeru S-lerkanidypiny). Należy unikać jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, erytromycyna, troleandomycyna, klarytromycyna. Cyklosporyna – po jednoczesnym podaniu obserwowano zwiększone stężenie obu substancji w osoczu. Gdy cyklosporynę podano 3 godziny po lerkanidypinie, jej stężenie nie zmieniło się, natomiast AUC cyklosporyny wzrosło o 27%; jednoczesne stosowanie powodowało 3-krotny wzrost stężenia lerkanidypiny i 21% wzrost AUC cyklosporyny – skojarzenia należy unikać. Grejpfrut i sok grejpfrutowy – hamują metabolizm lerkanidypiny, zwiększając jej ogólnoustrojową biodostępność i nasilając działanie hipotensyjne, dlatego są przeciwwskazane. Skojarzenia niezalecane: induktory CYP3A4 – leki przeciwdrgawkowe (fenytoina, fenobarbital, karbamazepina) i ryfampicyna wymagają ostrożności, gdyż mogą osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe i wymuszać częstszą kontrolę ciśnienia tętniczego. Wymagające ostrożności: substraty CYP3A4 – ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z terfenadyną, astemizolem, lekami przeciwarytmicznymi klasy III, takimi jak amiodaron, chinidyna, sotalol. Midazolam – u osób w podeszłym wieku, przy dawce 20 mg, wchłanianie lerkanidypiny zwiększało się o około 40%, a jego szybkość malała (tmax wydłużał się z 1,75 do 3 godzin); stężenia midazolamu nie ulegały zmianie. Beta-adrenolityki – przy skojarzeniu z metoprololem biodostępność metoprololu nie zmieniała się, natomiast biodostępność lerkanidypiny malała o 50% (prawdopodobnie wskutek zmniejszenia przepływu wątrobowego przez beta-adrenolityki), co może wystąpić także z innymi lekami tej grupy – skojarzenie jest bezpieczne, ale może wymagać dostosowania dawki. Digoksyna – u pacjentów przewlekle leczonych β-metylodigoksyną nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznej, choć Cmax digoksyny wzrastało średnio o 33%, przy niezmienionym AUC i klirensie nerkowym; wskazana jest ścisła kontrola kliniczna pod kątem objawów toksyczności digoksyny. Cymetydyna – w dawce 800 mg/dobę nie zmienia istotnie stężenia lerkanidypiny, lecz przy większych dawkach należy zachować ostrożność ze względu na możliwy wzrost biodostępności i nasilenie działania hipotensyjnego. Bez istotnego znaczenia klinicznego: fluoksetyna – inhibitor CYP2D6 i CYP3A4, nie powodowała klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki lerkanidypiny. Symwastatyna – nie zmieniała istotnie AUC lerkanidypiny, natomiast AUC symwastatyny wzrastało o 56%, a jej czynnego metabolitu β-hydroksykwasu o 28%; zmiany te są mało istotne klinicznie, a interakcji nie oczekuje się przy podawaniu lerkanidypiny rano, a symwastatyny wieczorem. Lerkanidypinę można bezpiecznie stosować z lekami moczopędnymi i inhibitorami ACE. Działanie hipotensyjne: nasilenie efektu hipotensyjnego może wystąpić przy skojarzeniu z innymi lekami wpływającymi na ciśnienie krwi – alfa-adrenolitykami stosowanymi w objawach ze strony układu moczowego, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, neuroleptykami; natomiast jednoczesne stosowanie z kortykosteroidami może osłabiać działanie hipotensyjne.

Najczęściej obserwowane działania niepożądane to obrzęki obwodowe, ból głowy, nagłe zaczerwienienie skóry, zwłaszcza twarzy i szyi, tachykardia i kołatanie serca. Często: ból głowy; tachykardia i kołatanie serca; nagłe zaczerwienienie skóry (zwłaszcza twarzy i szyi); obrzęki obwodowe. Niezbyt często: zawroty głowy; niedociśnienie tętnicze; niestrawność, nudności, ból w nadbrzuszu; wysypka, świąd; ból mięśni; wielomocz; osłabienie, zmęczenie. Rzadko: nadwrażliwość; senność, omdlenie; dławica piersiowa; wymioty, biegunka; pokrzywka; częstomocz; ból w klatce piersiowej. Z częstością nieznaną (zgłaszane spontanicznie po wprowadzeniu do obrotu): przerost dziąseł, mętny płyn otrzewnowy; zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych w osoczu; obrzęk naczynioruchowy. W badaniach kontrolowanych placebo częstość występowania obrzęków obwodowych wynosiła 0,9% w grupie przyjmującej lerkanidypinę w dawce 10-20 mg i 0,83% w grupie przyjmującej placebo. Częstość ta zwiększyła się do 2% w całej badanej populacji, w tym w długoterminowych badaniach klinicznych. Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na parametry metaboliczne – lerkanidypina nie wpływa niekorzystnie ani na stężenie glukozy we krwi, ani na stężenie lipidów w osoczu. W odniesieniu do zdarzeń sercowych: niektóre pochodne dihydropirydyny mogą w rzadkich przypadkach spowodować wystąpienie bólu w okolicy przedsercowej lub napadów dławicy piersiowej. Bardzo rzadko, u pacjentów z wcześniej rozpoznaną dławicą piersiową może wystąpić zwiększenie częstości występowania, wydłużenie czasu trwania lub nasilenie napadów dławicowych. W pojedynczych przypadkach może wystąpić zawał serca.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania w ciąży u ludzi. Dane niekliniczne nie dostarczają dowodów na działanie teratogenne u zwierząt, natomiast inne dihydropirydyny wykazywały działanie teratogenne u zwierząt. Z tego względu nie należy stosować podczas ciąży ani podawać kobietom w wieku rozrodczym, chyba że jest stosowana skuteczna antykoncepcja. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy lerkanidypina i jej metabolity przenikają do mleka kobiecego; nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt. Nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność: brak dostępnych danych klinicznych dotyczących lerkanidypiny. U niektórych pacjentów leczonych antagonistami kanału wapniowego zgłaszano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników, które mogą utrudniać zapłodnienie. W przypadkach nieudanego powtórnego zapłodnienia pozaustrojowego, gdy nie można znaleźć innego wyjaśnienia, należy rozważyć wpływ antagonistów kanału wapniowego jako przyczyny.

Lerkanidypina ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zaleca się jednak ostrożność, ponieważ mogą wystąpić zawroty głowy, osłabienie, zmęczenie i rzadko senność.

Wchłanianie i biodostępność: po podaniu doustnym 10–20 mg wchłania się całkowicie, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po ok. 1,5–3 h. Wskutek intensywnego metabolizmu pierwszego przejścia całkowita biodostępność po podaniu doustnym po posiłku wynosi ok. 10%, natomiast na czczo zmniejsza się do 1/3. Dostępność zwiększa się 4-krotnie przy podaniu do 2 godzin po posiłku bogatym w tłuszcz, dlatego zalecane jest stosowanie przed posiłkami. Enancjomery: oba enancjomery wykazują podobny profil stężenia w osoczu; czas do stężenia maksymalnego jest taki sam, C max i AUC są średnio 1,2-krotnie większe dla S-enancjomeru, a okresy półtrwania w fazie eliminacji istotnie podobne. Nie obserwowano interkonwersji enancjomerów in vivo. Dystrybucja: z osocza do tkanek szybka i rozległa; wiązanie z białkami osocza przekracza 98%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby zmniejszone stężenie białek osocza może zwiększać frakcję wolną leku. Metabolizm: w znacznym stopniu metabolizowana przez CYP3A4; w moczu i kale brak substancji macierzystej; przekształcana głównie do nieaktywnego metabolitu, ok. 50% dawki wydalane z moczem. Badania in vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej wykazały pewien stopień hamowania CYP3A4 i CYP2D6 w stężeniach odpowiednio 160- i 40-krotnie większych niż maksymalne stężenia w osoczu po dawce 20 mg; ponadto lerkanidypina nie zmienia stężenia midazolamu (substrat CYP3A4) ani metoprololu (substrat CYP2D6). Nie oczekuje się zatem hamowania biotransformacji leków metabolizowanych przez CYP3A4 i CYP2D6 w dawkach terapeutycznych. Eliminacja: odbywa się głównie na drodze biotransformacji; średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji 8–10 h, a działanie terapeutyczne utrzymuje się przez 24 h wskutek silnego wiązania z lipidami błon komórkowych; brak kumulacji po podaniu wielokrotnym. Liniowość: kinetyka nieliniowa – stężenie w osoczu nie jest wprost proporcjonalne do dawki; po dawkach 10, 20 i 40 mg maksymalne stężenia były w stosunku 1:3:8, a AUC 1:4:18, co wskazuje na postępujące wysycanie metabolizmu pierwszego przejścia, przez co dostępność rośnie ze wzrostem dawki. Populacje szczególne: u pacjentów w podeszłym wieku oraz z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek lub wątroby farmakokinetyka podobna do populacji ogólnej; u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub poddawanych dializoterapii stężenie leku większe o ok. 70%. U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby ogólna biodostępność prawdopodobnie zwiększona, ponieważ lek jest w dużym stopniu metabolizowany w wątrobie.