Letrozol

Niesteroidowy, wybiórczy inhibitor aromatazy (syntetazy estrogenowej); grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści hormonów i ich pochodne – inhibitory aromatazy; kod ATC L02BG04. Mechanizm: kompetycyjne wiązanie z kompleksem aromataza–cytochrom P450, co prowadzi do zmniejszenia biosyntezy estrogenów we wszystkich tkankach, w których występuje aromataza. Konkuruje o miejsce wiązania w grupie hemowej kompleksu aromataza–cytochrom P450. Podstawa działania przeciwnowotworowego: zahamowanie stymulacji wzrostu guza przez estrogeny jest warunkiem odpowiedzi na leczenie, gdy rozrost tkanki nowotworowej zależy od estrogenów i stosowane jest leczenie endokrynologiczne. U kobiet po menopauzie estrogeny powstają głównie w wyniku działania aromatazy, która przekształca androgeny nadnerczowe – przede wszystkim androstendion i testosteron – w estron i estradiol. Umożliwia to zatrzymanie biosyntezy estrogenów w tkankach obwodowych i w samej tkance nowotworowej poprzez wybiórcze zahamowanie aromatazy. Efekt hormonalny: u zdrowych kobiet po menopauzie jednorazowe dawki 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg zmniejszają stężenie estronu i estradiolu w surowicy odpowiednio o 75%, 78% i 78% w stosunku do wartości podstawowych, a maksymalne obniżenie osiągane jest w ciągu 48–78 h. U pacjentek po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi dawki dobowe 0,1–5,0 mg zmniejszają stężenie estradiolu, estronu i siarczanu estronu w osoczu o 75–95%, a po dawkach 0,5 mg i większych wartości estronu i siarczanu estronu w wielu przypadkach spadają poniżej granicy wykrywalności. Zahamowanie produkcji estrogenów utrzymuje się przez cały okres leczenia u wszystkich pacjentek. Wybiórczość: wykazuje dużą specyficzność w hamowaniu aktywności aromatazy; nie obserwuje się zaburzenia nadnerczowej produkcji steroidów. U pacjentek leczonych dawką dobową 0,1–5,0 mg nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian stężeń kortyzolu, aldosteronu, 11-dezoksykortyzolu, 17-hydroksyprogesteronu i ACTH w osoczu ani aktywności reninowej osocza, a test stymulacji ACTH nie wykazał zmniejszenia wytwarzania aldosteronu ani kortyzolu. W związku z tym nie jest konieczne uzupełniające leczenie glikokortykoidami czy mineralokortykoidami. Nie zmienia stężeń androgenów (androstendionu i testosteronu), co świadczy o tym, że zablokowanie syntezy estrogenów nie prowadzi do gromadzenia się prekursorów androgenów. Nie zmienia stężeń LH i FSH ani czynności tarczycy ocenianej wychwytem TSH, T4 i T3.

Leczenie uzupełniające u kobiet po menopauzie z wczesnym stadium inwazyjnego raka piersi z receptorami dla hormonów. Przedłużone leczenie uzupełniające u pacjentek po menopauzie z hormonozależnym inwazyjnym rakiem piersi we wczesnym stadium zaawansowania, po standardowym leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem trwającym 5 lat. Leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego hormonozależnego raka piersi u kobiet po menopauzie. Leczenie zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie, występującej fizjologicznie lub wywołanej sztucznie, u których wystąpił nawrót lub progresja procesu nowotworowego, a które uprzednio były leczone lekami o działaniu przeciwestrogenowym. Leczenie neoadjuwantowe HER-2-ujemnego raka piersi z receptorami dla hormonów u kobiet po menopauzie, u których chemioterapia nie jest odpowiednim leczeniem, a natychmiastowa operacja nie jest wskazana. Brak skuteczności u pacjentek z rakiem piersi bez receptorów dla hormonów.

Dorośli i pacjentki w podeszłym wieku: doustnie 2,5 mg raz na dobę; nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentek w podeszłym wieku. Zaawansowany rak piersi lub rak piersi z przerzutami: leczenie należy prowadzić do czasu pojawienia się dowodów świadczących o progresji procesu nowotworowego. Terapia uzupełniająca i przedłużone leczenie uzupełniające: leczenie należy kontynuować przez 5 lat lub do momentu nawrotu choroby nowotworowej, w zależności od tego, które z tych zdarzeń nastąpi jako pierwsze. W leczeniu uzupełniającym można także rozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (letrozol przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata). Terapia neoadjuwantowa: leczenie może być kontynuowane przez 4 do 8 miesięcy w celu uzyskania optymalnego zmniejszenia nowotworu. Jeśli nie ma wystarczającej odpowiedzi, należy zaprzestać leczenia oraz wyznaczyć termin operacji i (lub) omówić z pacjentką dalsze możliwości leczenia. Dzieci i młodzież: letrozol nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży; nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku do 17 lat; dostępne są ograniczone dane i nie ma zaleceń dotyczących dawkowania. Zaburzenia czynności nerek: nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny wynosi ≥10 ml/min. Brak wystarczających danych przy klirensie kreatyniny <10 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby: nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentek z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A lub B wg Child-Pugh). Brak wystarczających danych w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby; pacjentki z ciężkimi zaburzeniami (C wg Child-Pugh) wymagają ścisłej kontroli. Sposób podania: doustnie, z posiłkiem lub bez posiłku. Pominięta dawka: należy przyjąć pominiętą dawkę natychmiast, gdy pacjentka sobie o tym przypomni. Jeśli jednak zbliża się pora przyjęcia następnej dawki (pozostały 2 lub 3 godziny), należy opuścić pominiętą dawkę i powrócić do zwykłego schematu. Nie należy stosować podwójnej dawki, ponieważ po dawkach większych niż 2,5 mg na dobę obserwowano ponad proporcjonalne zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej.

Bezwzględne przeciwwskazania: - stan przed menopauzą - ciąża - okres karmienia piersią Ostrożnie: - klirens kreatyniny poniżej 10 ml/min (brak wystarczających danych; konieczna ocena stosunku ryzyka do korzyści) - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh), z około dwukrotnym zwiększeniem AUC i okresu półtrwania – konieczny ścisły nadzór - osteoporoza i (lub) złamania w wywiadzie bądź zwiększone ryzyko osteoporozy (ocena gęstości kości i monitorowanie) - ryzyko zapalenia i (rzadko) zerwania ścięgna - jednoczesne stosowanie z tamoksyfenem, innymi lekami antyestrogenowymi lub zawierającymi estrogen (możliwe osłabienie działania farmakologicznego)

Metabolizm częściowo z udziałem CYP2A6 i CYP3A4. Cymetydyna, słaby, niespecyficzny inhibitor CYP450, nie wpływa na stężenie letrozolu w osoczu; wpływ silnych inhibitorów CYP450 pozostaje nieznany. Interakcje farmakodynamiczne: tamoksyfen, inne leki antyestrogenowe lub leki zawierające estrogeny mogą osłabiać działanie farmakologiczne letrozolu. Jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i letrozolu powoduje znaczne zmniejszenie stężenia letrozolu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania z tamoksyfenem, innymi lekami antyestrogenowymi lub estrogenami. Mechanizm i możliwe znaczenie kliniczne tej interakcji są nieznane. Letrozol jako inhibitor CYP450: w badaniach in vitro hamuje izoenzym 2A6 oraz umiarkowanie 2C19, choć znaczenie kliniczne tego wpływu jest nieznane. Ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leków metabolizowanych głównie przez te izoenzymy o wąskim indeksie terapeutycznym (np. fenytoina, klopidogrel).

Najczęstsze reakcje pojawiają się zwykle w ciągu pierwszych tygodni terapii; najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były uderzenia gorąca, hipercholesterolemia, bóle stawowe, uczucie zmęczenia, nasilone pocenie się i nudności. Do klinicznie istotnych należą również zdarzenia w obrębie kośćca, takie jak osteoporoza i (lub) złamania kości, oraz zdarzenia sercowo-naczyniowe (w tym zdarzenia mózgowo-naczyniowe i zakrzepowo-zatorowe). Zakażenia i zaburzenia krwi: niezbyt często – zakażenia układu moczowego, ból nowotworowy, leukopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: częstość nieznana – reakcja anafilaktyczna. Metabolizm: bardzo często – hipercholesterolemia; niezbyt często – zmniejszony apetyt, wzmożony apetyt. Zaburzenia psychiczne: często – depresja; niezbyt często – lęk (w tym nerwowość), drażliwość. Układ nerwowy: często – bóle głowy, zawroty głowy; niezbyt często – senność, bezsenność, zaburzenia pamięci, nieprawidłowe odczuwanie bodźców (w tym parestezja i niedoczulica), zaburzenia smaku, udar mózgowy, zespół cieśni nadgarstka. Zaburzenia oka: niezbyt często – zaćma, podrażnienie oka, niewyraźne widzenie. Serce: często – kołatanie serca; niezbyt często – tachykardia, incydenty niedokrwienia serca (w tym nowe przypadki lub nasilenie już istniejącej dusznicy, dusznica wymagająca leczenia chirurgicznego, zawał mięśnia sercowego i niedokrwienie serca). Zaburzenia naczyniowe: bardzo często – uderzenia gorąca; często – nadciśnienie tętnicze; niezbyt często – zakrzepowe zapalenie żył (w tym powierzchownych i głębokich); rzadko – zator płuc, zakrzepica tętnic, udar niedokrwienny mózgu. Układ oddechowy: niezbyt często – duszność, kaszel. Żołądek i jelita: często – nudności, niestrawność, zaparcia, ból brzucha, biegunka, wymioty; niezbyt często – suchość jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej. Wątroba i drogi żółciowe: niezbyt często – zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia, żółtaczka; częstość nieznana – zapalenie wątroby. Skóra i tkanka podskórna: bardzo często – zwiększona potliwość; często – łysienie, wysypka (w tym rumieniowa, plamisto-grudkowa, przypominająca zmiany łuszczycowe i pęcherzykowa), suchość skóry; niezbyt często – świąd, pokrzywka; częstość nieznana – obrzęk naczynioruchowy, toksyczna nekroliza naskórka, rumień wielopostaciowy. Układ mięśniowo-szkieletowy: bardzo często – bóle stawów; często – bóle mięśni, bóle kości, osteoporoza, złamania kości, zapalenie stawów; niezbyt często – zapalenie ścięgna; rzadko – zerwanie ścięgna; częstość nieznana – zakleszczające zapalenie ścięgna. Nerki i drogi moczowe: niezbyt często – zwiększenie częstości oddawania moczu. Układ rozrodczy i piersi: często – krwawienia z dróg rodnych; niezbyt często – wydzielina z dróg rodnych, suchość sromu i pochwy, ból piersi. Zaburzenia ogólne: bardzo często – uczucie zmęczenia (w tym astenia, złe samopoczucie ogólne); często – obrzęk obwodowy, ból w klatce piersiowej; niezbyt często – obrzęk ogólny, suchość błon śluzowych, pragnienie, gorączka. Badania diagnostyczne: często – zwiększenie masy ciała; niezbyt często – zmniejszenie masy ciała. Część działań niepożądanych (kołatanie serca, niestrawność, zapalenie jamy ustnej, bóle kości) zgłaszano wyłącznie w leczeniu nowotworów z przerzutami. Uwagi z leczenia uzupełniającego: w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem letrozol wiązał się z częstszymi złamaniami kości (10,2% podczas leczenia i 14,7% w dowolnym czasie po randomizacji) oraz osteoporozą (5,1%), a także częstszym zawałem mięśnia sercowego (1,0% i 1,7%); rzadsze były natomiast zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (2,1% i 3,2%) oraz hiperplazja/rak endometrium (0,2% i 0,4%). W przedłużonym leczeniu uzupełniającym u istotnie większej liczby pacjentek leczonych letrozolem wystąpiły złamania kości (10,4%) lub osteoporoza (12,2%) niż w grupie placebo (odpowiednio 5,8% i 6,4%); mediana czasu leczenia wynosiła 5 lat dla letrozolu i 3 lata dla placebo. Z klasy inhibitorów aromatazy dodatkowo: u kobiet po menopauzie z pierwotnym rakiem piersi opisano istotne zmniejszenie gęstości mineralnej kości w obrębie biodra i odcinka lędźwiowego kręgosłupa po 24 miesiącach terapii letrozolem. Zgłoszono także toksyczną nekrolizę naskórka przypisaną letrozolowi u pacjentki z rakiem piersi, otrzymującej równocześnie deksametazon i omeprazol.

Przeciwwskazany w ciąży. Na podstawie danych z zastosowania u ludzi, obejmujących pojedyncze przypadki wad wrodzonych (sklejenie warg sromowych, obojnacze narządy płciowe), może powodować wady wrodzone, gdy jest stosowany w okresie ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Stosowanie ograniczone wyłącznie do kobiet z jednoznacznie potwierdzonym stanem pomenopauzalnym. Ze względu na doniesienia o wznowieniu czynności jajników w trakcie leczenia mimo wyraźnie stwierdzonego wieku pomenopauzalnego w chwili rozpoczynania terapii, wskazane jest omówienie z pacjentką odpowiednich metod antykoncepcji, gdy jest to konieczne. Laktacja: przeciwwskazany. Nie wiadomo, czy substancja i (lub) jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego; nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) niemowląt. Płodność: działanie farmakologiczne polega na zmniejszaniu wytwarzania estrogenów poprzez hamowanie aktywności aromatazy; u kobiet przed menopauzą zahamowanie syntezy estrogenów prowadzi do zwrotnego zwiększenia stężenia gonadotropin (LH, FSH), a zwiększone stężenie FSH stymuluje wzrost pęcherzyka jajnika i może wywołać owulację.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Obserwowano uczucie zmęczenia i zawroty głowy, a także – niezbyt często – senność, dlatego zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym letrozol szybko i całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego (średnia bezwzględna biodostępność 99,9%). pokarm nieznacznie zmniejsza szybkość wchłaniania (mediana tmax 1 h na czczo vs 2 h po posiłku), lecz wielkość wchłaniania (AUC) pozostaje niezmieniona, dlatego może być przyjmowany bez względu na porę posiłku. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza ok. 60%, głównie z albuminami (55%); stężenie w erytrocytach stanowi ok. 80% stężenia w osoczu. jest szybko i szeroko rozprowadzany do tkanek; pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi ok. 1,87 ± 0,47 l/kg mc. Metabolizm: główną drogą eliminacji jest przemiana metaboliczna do farmakologicznie nieaktywnego metabolitu karbinolu (CLm = 2,1 l/h), stosunkowo wolna w porównaniu z wątrobowym przepływem krwi (ok. 90 l/h). za przekształcanie letrozolu w ten metabolit odpowiadają izoenzymy CYP3A4 i CYP2A6 cytochromu P450. po podaniu znakowanego 14C letrozolu ok. 82% radioaktywności w osoczu stanowił związek niezmieniony, ekspozycja ogólnoustrojowa na metabolity jest niska. powstawanie innych, mniej ważnych, niezidentyfikowanych metabolitów oraz bezpośrednie wydalanie z moczem i kałem odgrywają mniejszą rolę w ogólnej eliminacji. Wydalanie: w ciągu 2 tygodni od podania znakowanego 14C letrozolu zdrowym ochotniczkom po menopauzie 88,2 ± 7,6% radioaktywności wykryto w moczu, a 3,8 ± 0,9% w kale. co najmniej 75% radioaktywności w moczu (84,7 ± 7,8% dawki) występowało w postaci pochodnej glukuronianowej metabolitu karbinolu, ok. 9% stanowiły dwa nieznane metabolity, a 6% niezmieniony letrozol. Eliminacja: okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi ok. 2–4 dni. po podaniu dawki 2,5 mg/dobę stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 2–6 tygodni. stężenia w stanie stacjonarnym są ok. 7 razy większe niż po dawce pojedynczej 2,5 mg oraz 1,5–2 razy większe niż wartości przewidywane z dawki pojedynczej, co wskazuje na nieznaczną nieliniowość farmakokinetyki; stężenia utrzymują się na stałym poziomie i nie dochodzi do kumulacji. Liniowość: farmakokinetyka proporcjonalna do dawki po podaniu pojedynczych dawek doustnych do 10 mg oraz dawek dobowych do 1 mg; po pojedynczej dawce 30 mg wystąpiło nieznacznie ponadproporcjonalne zwiększenie AUC, prawdopodobnie z powodu nasycenia metabolicznych procesów eliminacji. Podeszły wiek: wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę letrozolu. Zaburzenia czynności nerek: w badaniu obejmującym 19 ochotników o zróżnicowanym stopniu czynności nerek (24-godzinny klirens kreatyniny 9–116 ml/min) nie stwierdzono wpływu na farmakokinetykę po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg. obliczony klirens kreatyniny nie wykazywał statystycznie istotnego związku z minimalnymi stężeniami letrozolu w stanie stacjonarnym, a dane z leczenia drugiego rzutu raka piersi z przerzutami nie wykazały niekorzystnego wpływu na czynność nerek. nie jest konieczne dostosowanie dawki przy zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny ≥10 ml/min); dane dotyczące ciężkiego zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min) są nieliczne. Zaburzenia czynności wątroby: u ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) średnie wartości AUC były o 37% większe niż u osób zdrowych, lecz nadal w podobnym zakresie. u mężczyzn z marskością i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh) wartości AUC i t1/2 zwiększyły się odpowiednio o 95% i 187%. dlatego u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby letrozol powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności i po indywidualnym rozważeniu stosunku ryzyka do korzyści.