Lewocetyryzyna

Lek przeciwhistaminowy do stosowania ogólnego, pochodna piperazyny (kod ATC R06AE09). Lewocetyryzyna jest (R)-enancjomerem cetyryzyny – silnym i wybiórczym antagonistą obwodowych receptorów histaminowych H1. Wykazuje duże powinowactwo do ludzkich receptorów H1 (Ki = 3,2 nmol/l), dwukrotnie większe niż cetyryzyna (Ki = 6,3 nmol/l). Okres półtrwania dysocjacji od receptora H1 wynosi 115 ± 38 min. Po jednorazowym podaniu blokada receptorów sięga 90% po 4 godzinach i 57% po 24 godzinach. Działanie dawki lewocetyryzyny równej połowie dawki cetyryzyny jest porównywalne do działania cetyryzyny, zarówno na skórę, jak i na błonę śluzową nosa. W badaniu na pohistaminowy bąbel i rumień hamowanie ich powstawania było najsilniejsze w ciągu pierwszych 12 godzin i utrzymywało się przez 24 godziny. W zapisach EKG nie wykazano znaczącego wpływu na odstęp QT.

Objawowe leczenie alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa, w tym przewlekłego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa. Objawowe leczenie pokrzywki. Populacja: u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 6 lat; w postaci roztworu doustnego u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat.

Droga podania: doustna. Tabletkę powlekaną połyka się w całości, popijając płynem, z posiłkiem lub niezależnie od posiłku; zalecane przyjmowanie dawki dobowej w jednej dawce na dobę. Roztwór doustny odmierza się, a po rozcieńczeniu w wodzie wypija bezpośrednio. Dorośli i młodzież ≥12 lat: zalecana dawka dobowa 5 mg (10 ml roztworu). Dzieci 6–12 lat: zalecana dawka dobowa 5 mg (10 ml roztworu). Dzieci 2–6 lat: 2,5 mg na dobę w dwóch dawkach po 1,25 mg (2,5 ml roztworu dwa razy na dobę). Postać tabletek powlekanych nie pozwala na dostosowanie dawki w tej grupie – zalecane są postaci farmaceutyczne przeznaczone dla dzieci. Dzieci <2 lat: dostępne dane kliniczne dotyczące dzieci od 6. miesiąca do 12. roku życia są niewystarczające, aby uzasadnić stosowanie lewocetyryzyny u niemowląt i dzieci poniżej 2 lat. Pacjenci w podeszłym wieku: z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie dawki. Zaburzenia czynności nerek: odstępy między kolejnymi dawkami ustala się indywidualnie w zależności od stopnia wydolności nerek. Dawkowanie oblicza się na podstawie klirensu kreatyniny (ml/min), znając stężenie kreatyniny w surowicy. Dostosowanie dawki u dorosłych: prawidłowa czynność nerek (Clkr ≥80) – 5 mg raz na dobę; lekkie zaburzenia (50–79) – 5 mg raz na dobę; umiarkowane (30–49) – 5 mg co drugi dzień; ciężkie zaburzenia u pacjentów dializowanych – przeciwwskazane. Wg klasyfikacji opartej na eGFR: prawidłowa czynność nerek (eGFR ≥90) – 1 tabletka raz na dobę; przy ciężkim upośledzeniu (15–30, pacjent niewymagający dializy) – 1 tabletka co 3 dni; schyłkowa niewydolność nerek u pacjentów dializowanych – przeciwwskazana. U dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek dawkę dostosowuje się indywidualnie po uwzględnieniu klirensu nerkowego i masy ciała; brak szczegółowych danych w tej grupie. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów wyłącznie z zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne; przy współistniejących zaburzeniach czynności wątroby i nerek zaleca się dostosowanie dawki. Czas trwania leczenia: okresowe alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa (objawy występujące rzadziej niż cztery dni w tygodniu lub utrzymujące się krócej niż cztery tygodnie w roku) leczy się zgodnie z przebiegiem choroby – leczenie można przerwać po ustąpieniu objawów i wznowić po ich nawrocie. W przewlekłym alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa (objawy występujące częściej niż cztery dni w tygodniu lub utrzymujące się dłużej niż cztery tygodnie w roku) można kontynuować leczenie w okresie ekspozycji na alergeny. Doświadczenie kliniczne z lewocetyryzyną obejmuje co najmniej 6-miesięczny okres leczenia; z cetyryzyną (racematem) w leczeniu przewlekłej pokrzywki i przewlekłego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa – okres do 1 roku.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na cetyryzynę, hydroksyzynę lub inne pochodne piperazyny - ciężkie zaburzenia czynności nerek z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min - schyłkowa niewydolność nerek z eGFR poniżej 15 ml/min u pacjentów wymagających dializy Ostrożnie: - jednoczesne spożycie alkoholu - ryzyko zatrzymania moczu, m.in. uszkodzenie rdzenia kręgowego, rozrost gruczołu krokowego - padaczka oraz ryzyko drgawek, ze względu na możliwe nasilenie napadów padaczkowych - niemowlęta i dzieci poniżej 2 lat, u których dane nie uzasadniają stosowania - zaburzenia czynności wątroby lub nerek - ciąża i karmienie piersią - wykonywanie testów skórnych, wymagające odstawienia leku na 3 dni - ryzyko świądu po przerwaniu leczenia, niekiedy nasilonego

Nie prowadzono badań interakcji z samą lewocetyryzyną, w tym z induktorami CYP3A4; badania z racematem – cetyryzyną – nie wykazały istotnych klinicznie interakcji z antypiryną, pseudoefedryną, cymetydyną, ketokonazolem, erytromycyną, azytromycyną, glipizydem i diazepamem. Teofilina: po podaniu wielokrotnym z teofiliną (400 mg raz na dobę) niewielkie zmniejszenie klirensu cetyryzyny (16%), bez wpływu cetyryzyny na ekspozycję na teofilinę. Rytonawir: po podaniu wielokrotnym rytonawiru (600 mg dwa razy na dobę) z cetyryzyną (10 mg na dobę) ekspozycja na cetyryzynę wzrosła o ok. 40%, a ekspozycja na rytonawir zmieniła się nieznacznie (-11%). Pokarm: nie zmniejsza stopnia wchłaniania lewocetyryzyny, natomiast zmniejsza jego szybkość. OUN: u wrażliwych pacjentów jednoczesne podawanie cetyryzyny lub lewocetyryzyny z alkoholem lub innymi substancjami hamującymi czynność OUN może powodować dodatkowe obniżenie czujności i zdolności reagowania.

Profil ogólny: w badaniach klinicznych u osób w wieku 12–71 lat co najmniej jedno działanie niepożądane wystąpiło u 15,1% otrzymujących lewocetyryzynę 5 mg wobec 11,3% na placebo; 91,6% z nich miało nasilenie łagodne lub umiarkowane. Dorośli i młodzież >12 lat – często (≥1/100 do <1/10): ból głowy; senność; suchość w jamie ustnej; zmęczenie. Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): biegunka; wymioty; zaparcia; senność; zaburzenia snu. Dzieci – niemowlęta i małe dzieci (6–11 mies. oraz 1 do <6 lat): z częstością ≥1% obserwowano biegunkę, wymioty i zaparcia (zaburzenia żołądka i jelit), senność (zaburzenia układu nerwowego) oraz zaburzenia snu (zaburzenia psychiczne). Dzieci 6–12 lat: z częstością ≥1% zgłaszano ból głowy oraz senność. Po wprowadzeniu do obrotu (częstość nieznana): nadwrażliwość, w tym reakcje anafilaktyczne; zwiększone łaknienie; agresja, pobudzenie, omamy, depresja, bezsenność, myśli samobójcze, koszmary senne; drgawki, parestezja, zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego), omdlenia, drżenie, zaburzenia smaku; zaburzenia widzenia, niewyraźne widzenie, rotacyjne ruchy gałek ocznych; zawroty głowy pochodzenia błędnikowego; kołatanie serca, tachykardia; duszność; nudności, wymioty, biegunka; zapalenie wątroby; bolesne lub utrudnione oddawanie moczu, zatrzymanie moczu; obrzęk naczynioruchowy, trwała wysypka polekowa, świąd, wysypka, pokrzywka; bóle mięśni, ból stawów; obrzęk; zwiększenie masy ciała, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby. Ponadto: zgłaszano przypadki świądu po przerwaniu stosowania lewocetyryzyny.

Brak danych lub istnieją ograniczone dane (dla mniej niż 300 ciąż) dotyczące stosowania lewocetyryzyny w czasie ciąży. Dane otrzymane z dużej liczby zastosowań cetyryzyny (racemat) u kobiet w ciąży (ponad 1000 ciąż) nie wskazują, aby wywoływała ona wady rozwojowe lub działała toksycznie na płód i noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i (lub) płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. Można rozważyć zastosowanie lewocetyryzyny w ciąży, jeżeli jest to konieczne. Laktacja: ograniczone – wykazano, że cetyryzyna (racemat) przenika do mleka u ludzi; jest zatem prawdopodobne, że lewocetyryzyna przenika do mleka u ludzi. U niemowląt karmionych piersią mogą wystąpić działania niepożądane związane z lewocetyryzyną, dlatego należy zachować ostrożność przepisując lewocetyryzynę kobietom karmiącym piersią. Płodność: brak danych klinicznych dotyczących lewocetyryzyny.

W porównawczych badaniach klinicznych nie wykazano, aby lewocetyryzyna w zalecanej dawce osłabiała koncentrację uwagi, zdolność reagowania lub zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Mimo to niektórzy pacjenci mogą odczuwać senność, zmęczenie i osłabienie podczas leczenia lewocetyryzyną. Z tego względu pacjenci zamierzający prowadzić pojazdy, wykonywać potencjalnie niebezpieczne czynności lub obsługiwać maszyny, powinni wziąć pod uwagę swoją reakcję na produkt leczniczy.

Farmakokinetyka o przebiegu liniowym, niezależna od dawki i czasu, z małą zmiennością osobniczą. Profil taki sam jak po podaniu cetyryzyny; w trakcie wchłaniania i eliminacji nie dochodzi do odwrócenia chiralności. Wchłanianie: po podaniu doustnym szybkie i w znacznym stopniu; u dorosłych stężenie maksymalne w osoczu po 0,9 h. Stan stacjonarny po dwóch dniach. Cmax zwykle 270 ng/ml i 308 ng/ml, odpowiednio po dawce jednorazowej i wielokrotnej 5 mg; stopień wchłaniania niezależny od dawki i pokarmu, natomiast pokarm zmniejsza i opóźnia Cmax. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza 90%; objętość dystrybucji mała – 0,4 l/kg mc. Brak danych o dystrybucji tkankowej i przenikaniu przez barierę krew-mózg u ludzi; u szczurów i psów najwyższe stężenia w wątrobie i nerkach, najniższe w OUN. Metabolizm: u ludzi metabolizowane <14% dawki, dlatego polimorfizm genetyczny i inhibitory enzymów uważa się za mało istotne. Szlaki: utlenianie pierścienia aromatycznego, N- i O-dealkilacja oraz sprzęganie z tauryną; dealkilacja głównie przez CYP3A4, utlenianie pierścienia przez liczne i (lub) niezidentyfikowane izoformy CYP. W stężeniach znacznie przewyższających Cmax po dawce 5 mg nie wpływa na aktywność CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. Ze względu na słaby metabolizm i brak hamowania metabolizmu wzajemne interakcje z innymi substancjami mało prawdopodobne. Eliminacja: okres półtrwania w osoczu u dorosłych 7,9 ± 1,9 h. U małych dzieci krótszy. Średni pozorny klirens całkowity 0,63 ml/min/kg mc. Wydalanie głównie z moczem (średnio 85,4% dawki), z kałem tylko 12,9%. Eliminacja zarówno przez przesączanie kłębuszkowe, jak i aktywne wydzielanie kanalikowe. Zaburzenia czynności nerek: pozorny klirens zależy od klirensu kreatyniny – u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami zaleca się dostosowanie odstępów między kolejnymi dawkami w zależności od klirensu kreatyniny. W schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem klirens całkowity zmniejszony o ok. 80% względem osób zdrowych. Usuwanie podczas standardowej 4-godzinnej hemodializy niewielkie. Zaburzenia czynności wątroby: nie badano farmakokinetyki lewocetyryzyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby (wątrobowokomórkowymi, cholestatycznymi lub z żółciową marskością wątroby) po pojedynczej dawce 10 lub 20 mg cetyryzyny (racematu) obserwowano wydłużenie okresu półtrwania o 50% i zmniejszenie klirensu o 40% w porównaniu z osobami zdrowymi. Dzieci: po pojedynczej dawce 5 mg u dzieci 6–11 lat (20–40 kg) Cmax i AUC ok. 2-krotnie większe niż u dorosłych; Cmax 450 ng/ml osiągane po ok. 1,2 h, klirens całkowity znormalizowany do masy ciała o 30% większy, a okres półtrwania o 24% krótszy niż u dorosłych. Nie prowadzono badań farmakokinetycznych u dzieci <6 lat. Analiza populacyjna wykazała, że przewidywane stężenie w osoczu po dawce 1,25 mg raz na dobę u dzieci 6 mies.–5 lat jest podobne do stężenia u dorosłych otrzymujących 5 mg raz na dobę. Osoby w podeszłym wieku: po wielokrotnym podaniu 30 mg raz na dobę przez 6 dni u pacjentów 65–74 lat klirens całkowity o ok. 33% mniejszy niż u młodszych dorosłych. Rozkład zależy raczej od czynności nerek niż od wieku (wydalanie głównie z moczem), dlatego u pacjentów w podeszłym wieku dawkę dostosowuje się do czynności nerek. Płeć: okres półtrwania nieznacznie krótszy u kobiet niż u mężczyzn, klirens po podaniu doustnym porównywalny; przy prawidłowej czynności nerek stosuje się takie same dawki dobowe i odstępy. Rasa: nie badano wpływu rasy; z uwagi na przeważającą eliminację nerkową i brak istotnych różnic klirensu kreatyniny zależnych od rasy nie należy się spodziewać różnic farmakokinetycznych. Farmakokinetyka–farmakodynamika: wpływ na reakcje skórne wywołane histaminą nie jest związany ze stężeniem w osoczu. W EKG nie wykazano znaczącego wpływu na odstęp QT.