Lewodropropizyna

Lek przeciwkaszlowy, pochodna piperazyny; (−)-(S)-izomer dropropizyny. S(-)3-(4-fenylo-piperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diol, otrzymywany na drodze syntezy stereospecyficznej. Cechuje się głównie obwodowym (o punkcie uchwytu w oskrzelach i tchawicy) działaniem przeciwkaszlowym i znoszącym skurcz oskrzeli; u zwierząt stwierdzono także działanie miejscowo znieczulające. Mechanizm przeciwkaszlowy: hamujący wpływ na włókna C – in vitro hamuje uwalnianie z włókien C neuropeptydów związanych z przewodzeniem bodźców czuciowych. U znieczulonych kotów znacząco obniża aktywację włókien C i znosi związane z tym odruchy. Nie działa po podaniu do komór mózgu u zwierząt, co sugeruje, że u podłoża działania przeciwkaszlowego leży mechanizm obwodowy, a nie działanie na ośrodkowy układ nerwowy. Charakter obwodowy vs ośrodkowy: aktywność wobec kaszlu wywołanego bodźcami centralnymi (elektryczna stymulacja tchawicy u świnki morskiej) jest ok. dziesięciokrotnie mniejsza od aktywności kodeiny, natomiast w testach stymulacji obwodowej (kwas cytrynowy, woda amoniakalna, kwas siarkowy) stosunek siły działania obu leków mieści się w przedziale 0,5–2. W modelu kaszlu indukowanego eksperymentalnie u świnki morskiej lewodropropizyna po podaniu w postaci aerozolu jest tak samo lub bardziej skuteczna niż kodeina, ale przy podaniu doustnym jej działanie jest dwukrotnie słabsze od kodeiny. W badaniach na zwierzętach skuteczność przeciwkaszlowa po podaniu doustnym była równa lub wyższa niż dropropizyny i kloperastyny. Działanie oskrzelowe: hamuje skurcz oskrzeli wywołany histaminą, serotoniną i bradykininą, natomiast nie hamuje skurczu indukowanego acetylocholiną (brak działania antycholinergicznego). W modelach zwierzęcych ED50 dla działania znoszącego skurcz oskrzeli jest porównywalne z wartością dla działania przeciwkaszlowego. Brak komponentu opioidowego/ośrodkowego: nie wypiera naloksonu z receptorów opioidowych w mózgu szczura; nie modyfikuje zespołu abstynencyjnego po odstawieniu morfiny, a przerwanie podawania nie wywołuje zachowań o typie uzależnienia. Wykazuje znacznie mniejszą niż dropropizyna aktywność w opanowywaniu drżenia indukowanego oksotremoryną i drgawek indukowanych pentametylenotetrazolem oraz znacznie mniejszy wpływ na spontaniczną ruchliwość u myszy. W dawkach terapeutycznych nie wpływa u ludzi na kształt krzywej EEG ani na funkcje psychomotoryczne. Działanie przeciwkaszlowe jest w zasadzie porównywalne z lekami o działaniu ośrodkowym, od których lewodropropizyna różni się lepszym profilem tolerancji, głównie w odniesieniu do ośrodkowego działania uspokajającego. Bezpieczeństwo farmakologiczne: u zwierząt nie powoduje depresji oddechowej ani istotnych objawów sercowo-naczyniowych, nie powoduje również zaparć. U zdrowych ochotników otrzymujących do 240 mg nie stwierdzono zmian parametrów układu sercowo-naczyniowego. U ludzi nie powoduje depresji oddechowej ani nie zaburza oczyszczania śluzowo-rzęskowego. Nie działa depresyjnie na ośrodki oddechowe u pacjentów z przewlekłą niewydolnością oddechową, zarówno w warunkach oddechu spontanicznego, jak i hiperkapnii. Skuteczność kliniczna: u zdrowych ochotników dawka 60 mg zmniejszała na okres co najmniej 6 godzin natężenie kaszlu indukowanego aerozolem z kwasem cytrynowym. Dane eksperymentalne wskazują na skuteczność w hamowaniu kaszlu o różnej etiologii, m.in. kaszlu w przebiegu raka płuca, kaszlu związanego z zakażeniami górnych i dolnych dróg oddechowych oraz krztuśca.

Objawowe leczenie kaszlu nieproduktywnego (suchego).

Doustnie, 3 razy na dobę w odstępach co najmniej 6 godzin. Dzieci: nie stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dawkowanie wg masy ciała: 10–20 kg: 3 ml syropu 3 razy na dobę; 21–30 kg: 5 ml syropu 3 razy na dobę; 31–40 kg: 8 ml syropu 3 razy na dobę. Dorośli i młodzież: powyżej 12 lat o masie ciała powyżej 40 kg: 10 ml syropu do 3 razy na dobę. Czas leczenia: maksymalny czas trwania leczenia bez konsultacji lekarskiej wynosi 7 dni. Przy utrzymywaniu się kaszlu po siedmiu dniach wskazana konsultacja lekarska. Kaszel jest objawem – należy rozpoznać, a następnie leczyć chorobę będącą jego przyczyną.

Bezwzględne przeciwwskazania: - obfita wydzielina oskrzelowa oraz zaburzenia czynności rzęsek nabłonka oskrzelowego (zespół Kartagenera, dyskineza rzęsek) - ciąża i okres karmienia piersią Ostrożnie: - ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny <35 ml/min) - u osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) z uwagi na możliwe zmiany wrażliwości na leki - jednoczesne stosowanie leków uspokajających u szczególnie wrażliwych pacjentów - u pacjentów z cukrzycą (zawartość sacharozy) - u pacjentów z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy

Leki uspokajające: u osób szczególnie wrażliwych zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leków uspokajających. Ośrodkowy układ nerwowy: w badaniach farmakologicznych na zwierzętach lewodropropizyna nie nasilała działania substancji wpływających na ośrodkowy układ nerwowy (np. benzodiazepin, alkoholu, fenytoiny, imipraminy). W badaniach farmakologicznych u ludzi połączenie z benzodiazepinami nie modyfikowało zapisu krzywej EEG. Leki przeciwzakrzepowe i przeciwcukrzycowe: u zwierząt nie stwierdzono wpływu na aktywność doustnych leków przeciwzakrzepowych (takich jak warfaryna) ani na hipoglikemizujący efekt insuliny. Leki stosowane w chorobach oskrzeli i płuc: w badaniach klinicznych nie wykazano interakcji z agonistami receptora beta-2-adrenergicznego, metyloksantynami i ich pochodnymi, kortykosteroidami, antybiotykami, produktami regulującymi wydzielanie śluzu oraz przeciwhistaminowymi.

Ogólnie działania niepożądane występują bardzo rzadko – częstość szacowana poniżej 1:500 000; w większości nie są to poważne powikłania i ustępują po przerwaniu leczenia, czasem wymagając specyficznego leczenia farmakologicznego. Bardzo rzadko – skóra i tkanka podskórna: pokrzywka, rumień, osutka, świąd, obrzęk naczynioruchowy, reakcje skórne. Żołądek i jelita: bóle żołądka, bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunka. Zaburzenia ogólne: reakcje alergiczne i anafilaksja, ogólne złe samopoczucie. Układ nerwowy: zawroty głowy, zaburzenia równowagi, drżenia, parestezje. Serce: kołatanie serca, tachykardia, obniżenie ciśnienia tętniczego. Zaburzenia psychiczne: drażliwość, senność, depersonalizacja. Układ oddechowy: duszność, kaszel, obrzęk błony śluzowej układu oddechowego. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: astenia i osłabienie kończyn dolnych. Częstość nieznana – skóra: pojedynczy przypadek epidermolizy ze skutkiem śmiertelnym. Przewód pokarmowy: pojedyncze przypadki zapalenia języka i aftowego zapalenia jamy ustnej z gorączką oraz cholestatyczne zapalenie wątroby. Zaburzenia ogólne: pojedyncze przypadki uogólnionego obrzęku, omdleń i astenii. Układ nerwowy: pojedynczy przypadek drgawek kloniczno-tonicznych oraz napadu typu petit mal; opisano także pojedynczy przypadek śpiączki hipoglikemicznej – u pacjentki w podeszłym wieku przyjmującej jednocześnie doustne produkty przeciwcukrzycowe. Serce: pojedynczy przypadek zaburzeń rytmu serca w postaci bigeminii przedsionkowej. Zaburzenia oka: obrzęk powiek, w większości przypadków możliwy do uznania za obrzęk naczynioruchowy ze względu na jednoczesne wystąpienie pokrzywki; opisano też pojedynczy przypadek rozszerzenia źrenic oraz utraty zdolności widzenia, z ustąpieniem objawów po odstawieniu. Do najcięższych, sporadycznie występujących należą zaburzenia rytmu serca, śpiączka hipoglikemiczna, reakcje alergiczne/anafilaktyczne w postaci obrzęku, duszności, obrzęku naczynioruchowego, epidermoliza, omdlenie oraz drgawki. Ciężkie reakcje alergiczne/anafilaktyczne opisywano także w postaci obrzęku, duszności, wymiotów i biegunki. Jeden przypadek epidermolizy, który wystąpił u pacjentki w podeszłym wieku leczonej jednocześnie kilkoma lekami, zakończył się zgonem. U noworodka: senność, obniżenie napięcia mięśni oraz wymioty, przypisane przedostaniu się do organizmu dziecka lewodropropizyny przyjmowanej przez karmiącą matkę; objawy pojawiły się po karmieniu i ustąpiły samoistnie po ominięciu kilku karmień.

Przeciwwskazana u kobiet w ciąży lub zamierzających zajść w ciążę, ponieważ bezpieczeństwo stosowania w tym stanie nie jest udokumentowane; przeciwwskazana także u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania u kobiet w okresie ciąży. W badaniach toksykologicznych na zwierzętach, przy dawce 24 mg/kg obserwowano niewielkie opóźnienie przyrostu masy ciała i wzrostu, a lewodropropizyna wykazuje zdolność przenikania bariery łożyskowej u szczurów. Badania nad potencjalnym działaniem teratogennym oraz wpływem na płodność i rozrodczość, a także dotyczące okresu około- i poporodowego, nie ujawniły specyficznych działań toksycznych. Przeciwwskazana w okresie laktacji, ponieważ w badaniach na szczurach wykazano, że lewodropropizynę można wykryć w mleku karmiącej samicy do 8 godzin po podaniu.

Nie prowadzono badań oceniających zdolność prowadzenia pojazdów i (lub) obsługiwania maszyn. W rzadkich przypadkach możliwa senność – wskazana ostrożność u osób zamierzających prowadzić pojazdy bądź obsługiwać maszyny.

Biodostępność po podaniu doustnym powyżej 75%; odzysk radioaktywności po podaniu doustnym osiągnął 93%. Wchłania się szybko po podaniu doustnym i ulega szybkiej dystrybucji w organizmie. Wiązanie z białkami osocza niewielkie – 11–14%. Okres półtrwania około 1 do 2 godzin. Eliminacja: głównie z moczem, w postaci niezmienionej oraz w postaci metabolitów (lewodropropizyna skoniugowana oraz wolna i skoniugowana p-hydroksylewodropropizyna). Ilość leku i metabolitów wydalona z moczem w ciągu 48 godzin wynosi około 35% podanej dawki. W leczeniu wielokrotnym ośmiodniowe podawanie 3 razy na dobę nie zmienia profilu wchłaniania i wydalania, co wyklucza kumulację oraz samoindukcję metabolizmu. Populacje szczególne: brak istotnych zmian farmakokinetyki u dzieci, pacjentów w podeszłym wieku oraz w łagodnej lub umiarkowanej niewydolności nerek.