Lewometadon

Syntetyczny opioid, zasadowa pochodna difenylometanu, strukturalnie wywodząca się z morfiny; zaklasyfikowany jako lek stosowany w leczeniu uzależnienia od opioidów (kod ATC N07BC05). Opioidowy lek przeciwbólowy, czynny izomer racemicznego metadonu, stosowany w leczeniu silnego bólu oraz w leczeniu uzależnienia od opioidów. Enancjomeria: enancjomer R(-) metadonu; enancjomer S(+) odpowiada jedynie za 1/50 działania przeciwbólowego enancjomeru R(-). Mechanizm w terapii substytucyjnej – dwutorowy: jako syntetyczny agonista receptorów opioidowych wywołuje działanie podobne do morfiny, hamujące objawy odstawienia u osób uzależnionych od opioidów; ponadto zależnie od dawki i czasu trwania terapii substytucyjnej przewlekłe stosowanie doustne może prowadzić do tolerancji, która blokuje działanie pozajelitowo podanych opioidów, subiektywnie postrzegane jako działanie euforyczne ("pobudzenie"). Profil farmakodynamiczny: jako agonista receptora opioidowego wywołuje długotrwałą depresję oddechową, osiągającą maksimum po 4 godzinach i mogącą trwać do 75 godzin. Poza typowymi dla opioidów sedacją, euforią i zwężeniem źrenic, wywołuje bradykardię, zwężenie oskrzeli i zmniejszenie objętości moczu; niedociśnienie tętnicze krwi. Długotrwałe stosowanie powoduje uzależnienie, podobne do uzależnienia od heroiny i morfiny. Wpływ na odstęp QT: zmiana leczenia z metadonu na lewometadon powoduje skrócenie skorygowanego odstępu QT – lewometadon ma lepszy profil bezpieczeństwa dla serca; u pacjentów o powolnym metabolizmie z udziałem CYP2B6 ryzyko wydłużenia QTc może być zwiększone z powodu opóźnionego rozkładu enancjomeru S(+) zawartego w racemacie metadonu.

Leczenie substytucyjne uzależnienia od opioidów u dorosłych, w ramach zintegrowanej opieki medycznej, społecznej i psychospołecznej. Także jako substytucyjna terapia pomostowa, m.in. w okresie hospitalizacji.

Podanie wyłącznie doustne; nie należy wstrzykiwać. Substancja przeznaczona do terapii substytucyjnej uzależnienia od opioidów; w miarę możliwości przepisywana w specjalnych placówkach leczniczych jako część zintegrowanej terapii substytucyjnej u osób dorosłych, obejmującej opiekę medyczną, społeczną i psychologiczną. Zasada ogólna: dawka ustalana na podstawie występowania objawów odstawienia i dostosowana indywidualnie, w zależności od sytuacji pacjenta i jego subiektywnych odczuć; po dostosowaniu dawki celem jest podawanie najmniejszej możliwej dawki podtrzymującej. Dorośli – inicjacja: dla zapobieżenia przedawkowaniu dawka początkowa 15–20 mg chlorowodorku lewometadonu pierwszego dnia rano; w zależności od działania subiektywnego i obiektywnego dodatkowo 10–25 mg chlorowodorku lewometadonu pierwszego dnia wieczorem. U pacjentów o niskim lub nieznanym progu tolerancji (np. po zwolnieniu z więzienia) dawka początkowa nie powinna przekraczać 15 mg chlorowodorku lewometadonu. Przejście na dawkę jednorazową: po 1–6 dniach dawka dobowa podawana raz na dobę rano; przejście na pojedynczą dawkę dobową rano zwykle stopniowo, przy użyciu kroku 5 mg chlorowodorku lewometadonu. Przy niewystarczającej skuteczności (objawy odstawienia) dawkę można zwiększać o 5–10 mg chlorowodorku lewometadonu na dobę. Dawka podtrzymująca: zwykle osiągana po 1–6 dniach, może wynosić do 60 mg chlorowodorku lewometadonu, a w indywidualnych przypadkach może być znacznie większa. Dawka większa niż 50–60 mg chlorowodorku lewometadonu tylko w uzasadnionych indywidualnych przypadkach i wyłącznie po wykluczeniu jednoczesnego przyjmowania innych substancji. Interakcje a dawka: wskutek interakcji i (lub) indukcji enzymatycznej wywołanej innymi lekami konieczna dawka dobowa może wzrosnąć, dlatego nawet u pacjentów o stabilnej dawce należy monitorować potencjalne objawy odstawienia i w razie potrzeby dostosować dawkę. Zamiana z racematu: siła działania lewometadonu jest w przybliżeniu dwukrotnie większa niż racematu metadonu; metabolizm lewometadonu ulega wtórnemu zwiększeniu po podaniu racematu metadonu, dlatego proporcja może się zmieniać, zwłaszcza przy zamianie z mieszaniny racemicznej na lewometadon, wobec czego w takich przypadkach schemat dawkowania musi być starannie dostosowany indywidualnie. Czas leczenia: zależny od postępu terapii substytucyjnej, ustalonego celu terapeutycznego i indywidualnych potrzeb pacjenta; od krótkoterminowego (np. substytucja u pacjentów uzależnionych podczas leczenia szpitalnego) do długoterminowego. Szczególne grupy: u pacjentów w podeszłym wieku zaleca się zmniejszenie dawki; zmniejszenie dawki także w niewydolności nerek lub ciężkich, przewlekłych zaburzeniach czynności wątroby lub w złym stanie ogólnym. U dzieci i młodzieży poniżej 18 lat bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały określone, a stosowanie jest przeciwwskazane. Sposób podania: przepisaną dawkę zwykle rozcieńcza się wodą lub sokiem owocowym (np. sokiem pomarańczowym, syropem malinowym); możliwe też przyjęcie w postaci, w jakiej roztwór jest dostarczany. Wymagana ilość odmierzana wyłącznie przez lekarza lub osobę przez niego wyznaczoną, nigdy przez pacjenta.

Bezwzględne przeciwwskazania: - leczenie inhibitorami MAO oraz okres dwóch tygodni od ich odstawienia - jednoczesne podawanie antagonistów opioidowych lub agonistów-antagonistów (np. pentazocyna, buprenorfina), z wyjątkiem leczenia przedawkowania - depresja oddechowa - obturacyjne choroby układu oddechowego - uzależnienie od leków nieopioidowych - wiek poniżej 18 lat Ostrożnie: - ciąża i okres karmienia piersią - zmniejszona świadomość - jednoczesne stosowanie substancji hamujących ośrodkowy układ nerwowy lub oddechowy - stany, w których należy unikać depresji oddechowej, w tym umiarkowane do ciężkich zaburzenia ośrodka oddechowego i oddychania - zwiększone ciśnienie wewnątrzczaszkowe - niedociśnienie tętnicze w przebiegu hipowolemii - rozrost gruczołu krokowego z zatrzymaniem moczu - zapalenie trzustki - zaburzenia dróg żółciowych - niedrożność i zapalne choroby jelit - guz chromochłonny - niedoczynność tarczycy - bradykardia - jednoczesne leczenie lekami przeciwarytmicznymi klasy I i III - astma, przewlekła obturacyjna choroba płuc, serce płucne, znacznie zmniejszona rezerwa oddechowa, wcześniejsze zaburzenia czynności oddechowej, hipoksja lub hiperkapnia - bardzo wrażliwi pacjenci ze skłonnościami samobójczymi, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami przeciwdepresyjnymi, alkoholem i innymi substancjami działającymi na OUN - ostre schorzenia jamy brzusznej, których rozpoznanie lub przebieg mogą zostać zamaskowane - znane lub podejrzewane wydłużenie odstępu QT, zaburzenia elektrolitowe (zwłaszcza hipokaliemia) lub arytmia serca - niewydolność kory nadnerczy - jednoczesne spożywanie alkoholu - jednoczesne stosowanie leków uspokajających, takich jak benzodiazepiny lub substancje pokrewne - podeszły wiek, choroba nerek, ciężka przewlekła choroba wątroby lub zły stan ogólny - ryzyko zaburzeń związanych ze stosowaniem opioidów u osób z zaburzeniami związanymi z substancjami w wywiadzie lub rodzinie, u obecnie używających tytoniu oraz z innymi zaburzeniami psychicznymi (depresja, lęk, zaburzenia osobowości)

Przeciwwskazane skojarzenia: inhibitory MAO stosowane w ciągu ostatnich 14 dni przed opioidami (np. petydyną) – obserwowano zagrażające życiu działanie na OUN, oddychanie i krążenie, zarówno depresyjne, jak i pobudzające; takich reakcji nie można wykluczyć dla lewometadonu. u osób uzależnionych od heroiny lub leczonych substytucyjnie metadonem pentazocyna i buprenorfina mogą wywołać zespół odstawienia – buprenorfiny nie stosować wcześniej niż po 20 godzinach od odstawienia lewometadonu. Nasilenie działania depresyjnego na OUN i układ oddechowy: wzajemne nasilenie działania na ośrodkowy układ nerwowy i układ oddechowy przy jednoczesnym stosowaniu z lekami działającymi depresyjnie na OUN i oddychanie – silnymi lekami przeciwbólowymi (w tym opiatami), alkoholem, pochodnymi fenotiazyny, barbituranami i innymi lekami nasennymi lub narkotycznymi oraz trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi. leki uspokajające, jak benzodiazepiny lub substancje pokrewne – jednoczesne stosowanie zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu wskutek addytywnego działania depresyjnego na OUN; należy ograniczyć dawkę i czas trwania jednoczesnego stosowania. gabapentynoidy (gabapentyna i pregabalina) – zwiększone ryzyko przedawkowania opioidów, depresji oddechowej i zgonu. Leki przeciwnadciśnieniowe: działanie lewometadonu może się nasilić pod wpływem substancji przeciwnadciśnieniowych, takich jak rezerpina, klonidyna, urapidyl, prazosyna. Inhibitory metabolizmu (CYP450) – możliwe zwiększenie stężenia lewometadonu w osoczu i wydłużenie działania: cymetydyna, leki przeciwgrzybicze (itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, flukonazol), antybiotyki makrolidowe, leki przeciwarytmiczne, środki antykoncepcyjne, SSRI (sertralina, fluwoksamina, fluoksetyna, paroksetyna) oraz cyprofloksacyna. kannabidiol – jednoczesne podawanie może zwiększać stężenie metadonu w osoczu. Metabolizm: u ludzi lewometadon jest N-demetylowany przez różne izoenzymy CYP, głównie CYP3A4, CYP2B6, CYP2C19 i CYP2D6. Induktory metabolizmu – możliwe zmniejszenie stężenia lewometadonu w osoczu, skrócenie czasu działania i wystąpienie objawów odstawienia: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny, spironolakton, kwas fusydowy, flunitrazepam, efawirenz, newirapina, nelfinawir, rytonawir, amprenawir. metamizol jako induktor enzymów metabolizujących (m.in. CYP2B6 i CYP3A4) może obniżać stężenie lewometadonu w osoczu i zmniejszać jego skuteczność kliniczną – zaleca się ostrożność oraz w razie potrzeby monitorowanie odpowiedzi klinicznej i (lub) stężenia leku. Leki przeciwretrowirusowe: po jednoczesnym stosowaniu obserwowano zmniejszenie (didanozyna, stawudyna) lub zwiększenie (zydowudyna) stężenia leku przeciwwirusowego w osoczu przy niezmienionym stężeniu lewometadonu – wymagane ścisłe monitorowanie odpowiedzi klinicznej i objawów toksyczności. Leki serotoninergiczne: zespół serotoninowy może wystąpić przy jednoczesnym podawaniu metadonu (racemicznej mieszaniny lewometadonu i dekstrometadonu) z petydyną, inhibitorami MAO oraz substancjami serotoninergicznymi – SSRI, SNRI i trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi; objawy mogą obejmować zmiany stanu psychicznego, niestabilność autonomicznego układu nerwowego, zaburzenia nerwowo-mięśniowe i (lub) objawy żołądkowo-jelitowe. Uwaga ogólna: przy jednoczesnym stosowaniu z lekami metabolizowanymi przez enzymy wątrobowe lub wpływającymi na wiązanie z białkami (lewometadon wiąże się głównie z alfa-kwaśną glikoproteiną i albuminami), a także po ich odstawieniu, zaleca się ścisłe monitorowanie pod kątem objawów przedawkowania, zbyt małej dawki i odstawienia oraz odpowiednie dostosowanie dawki.

Na początku leczenia substytucyjnego często pojawiają się objawy odstawienia leków opioidowych: lęk, jadłowstręt, nieskoordynowane i szybkie ruchy, skurcze jelit, depresja, biegunka, wymioty, gorączka, naprzemiennie dreszcze i uderzenia gorąca, ziewanie, gęsia skórka, zmniejszenie masy ciała, tachykardia, katar, kichanie, zwężenie źrenic, rozdrażnienie, zawroty głowy, bóle całego ciała, osłabienie, nadmierne pocenie, zwiększone łzawienie, nudności, niepokój ruchowy, skurcze brzucha i drżenie. Metabolizm i odżywianie: niezbyt często do często – utrata apetytu; częstość nieznana – hipoglikemia. Zaburzenia psychiczne: niezbyt często do często – euforia i dysforia; częstość nieznana – uzależnienie. Układ nerwowy: niezbyt często do często – zawroty głowy, sedacja, stan splątania, dezorientacja, ból głowy, bezsenność, niepokój ruchowy. Narząd wzroku: niezbyt często do często – nieostre widzenie. Serce: niezbyt często do często – kołatanie serca, bradykardia; rzadko do bardzo rzadko – arytmia serca (omdlenie), zatrzymanie akcji serca. Zaburzenia naczyniowe: rzadko do bardzo rzadko – sączące krwawienie (krwotok), niedociśnienie ortostatyczne, zaburzenia krążenia, wstrząs. Układ oddechowy: niezbyt często do często – depresja oddechowa; rzadko do bardzo rzadko – zatrzymanie oddechu; częstość nieznana – zespół ośrodkowego bezdechu sennego. Przewód pokarmowy: niezbyt często do często – wymioty, nudności, suchość w ustach, zaparcia; częstość nieznana – ostre zapalenie trzustki. Wątroba i drogi żółciowe: niezbyt często do często – dyskineza dróg żółciowych; częstość nieznana – zaburzenia czynności zwieracza Oddiego. Skóra: niezbyt często do często – pokrzywka i inne rodzaje wysypki, świąd. Nerki i drogi moczowe: niezbyt często do często – zmniejszona objętość moczu, zaburzenia w oddawaniu moczu. Układ rozrodczy: niezbyt często do często – zmniejszone libido i (lub) obniżona potencja. Zaburzenia ogólne: niezbyt często do często – napady pocenia się, zmęczenie, osłabienie, obrzęki; rzadko do bardzo rzadko – uderzenia gorąca.

Stosowanie w ciąży dopuszczalne wyłącznie przy ścisłym wskazaniu, z odpowiednim nadzorem, najlepiej w specjalistycznym ośrodku medycznym. Brak danych z badań prospektywnych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Badania epidemiologiczne dotyczące ryzyka wad rozwojowych u dzieci narażonych na metadon in utero są sprzeczne i nie uwzględniają różnych obciążeń; dotychczas nie ustalono związku przyczynowego między stosowaniem metadonu w ciąży a ryzykiem wad wrodzonych. Niektóre badania obserwacyjne wykazały występowanie wad wrodzonych i zaburzeń rozwoju układu nerwowego u dzieci matek leczonych w ciąży metadonem z powodu zaburzeń związanych z używaniem opioidów, jednak ze względu na ograniczenia badań oraz wpływ czynników zakłócających – matczynych, rodzinnych i społeczno-środowiskowych – nie można wyciągnąć wniosków co do wpływu metadonu. Badania na zwierzętach dostarczyły dowodów na szkodliwy wpływ metadonu na reprodukcję. Przewlekłe stosowanie w ciąży może powodować tolerancję i uzależnienie u płodu oraz objawy odstawienia, depresję oddechową i niską masę ciała u noworodka. W celu zminimalizowania ryzyka uszkodzenia płodu konieczne jest zapewnienie odpowiedniej substytucji i zapobiegania objawom odstawienia. Zmniejszenie dawki lub odstawienie leku w ciąży zawsze przy starannym monitorowaniu stanu matki i wyłącznie po wnikliwym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka. Ze względu na potencjalną indukcję enzymatyczną w ciąży u niektórych kobiet może być konieczne zwiększenie dawki w razie objawów odstawienia. Dla dobrostanu płodu wskazane może być podzielenie dawki dobowej, aby uniknąć wysokich stężeń szczytowych w osoczu i skompensować przyspieszony rozkład lewometadonu, zapobiegając objawom odstawienia. Lewometadon przenika przez barierę łożyskową i podany przed porodem lub w jego trakcie może prowadzić do depresji oddechowej u noworodka. Około 60–80% noworodków wymaga leczenia szpitalnego z powodu noworodkowego zespołu abstynencyjnego. Odstawienie u noworodka musi być przeprowadzone w odpowiednim oddziale intensywnej opieki pediatrycznej, ponieważ przewlekłe leczenie może prowadzić do tolerancji i uzależnienia u płodu oraz objawów odstawienia u noworodka wymagających leczenia. W ciągu 1–2 tygodni po porodzie może być konieczne dostosowanie dawki, zwłaszcza jej zmniejszenie. Dzieci matek poddanych substytucji metadonem miały mniejszą masę ciała i mniejszy obwód głowy niż dzieci nieeksponowane. U dzieci eksponowanych prenatalnie na metadon obserwowano zwiększoną częstość zapalenia ucha środkowego, objawy neurologiczne z zaburzeniami słuchu, opóźnienie rozwoju psychicznego i ruchowego oraz nieprawidłowości gałki ocznej. Przypuszcza się związek z większym ryzykiem zespołu nagłej śmierci łóżeczkowej (SIDS). Laktacja: ograniczone – lewometadon przenika do mleka ludzkiego w niewielkim stężeniu. U niemowląt narażonych na metadon (racemiczną mieszaninę lewometadonu i dekstrometadonu) podawany z mlekiem matki zgłaszano działania niepożądane, w tym depresję oddechową i zmniejszoną świadomość, mogące prowadzić do zgonu. Zidentyfikowane czynniki sprzyjające to m.in. jednoczesne stosowanie leków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, czynniki genetyczne oraz przedawkowanie. Decyzja o karmieniu piersią powinna uwzględniać poradę specjalisty i rozważenie, czy kobieta otrzymuje stałą dawkę podtrzymującą metadonu oraz czy nadal stosuje nielegalne substancje. Przy rozważaniu karmienia piersią dawka powinna być możliwie jak najmniejsza. Karmiące należy pouczyć o obserwacji niemowlęcia w kierunku sedacji i trudności w oddychaniu oraz o pilnym zgłoszeniu się po pomoc medyczną w razie ich wystąpienia. Ilość przenikająca do mleka nie wystarcza do pełnego zahamowania objawów odstawienia u niemowlęcia, ale może złagodzić nasilenie zespołu abstynencji noworodków. Ewentualne przerwanie karmienia piersią należy przeprowadzać stopniowo, ponieważ nagłe odstawienie może nasilić objawy odstawienia u niemowlęcia. Płodność: metadon nie wydaje się zaburzać płodności u kobiet. Badania u mężczyzn otrzymujących leczenie podtrzymujące metadonem wykazały obniżenie stężenia testosteronu w surowicy oraz znaczne zmniejszenie objętości ejakulatu i ruchliwości plemników. Stężenie plemników w tej grupie było dwukrotnie większe niż w grupie kontrolnej ze względu na zmniejszenie ilości płynu nasiennego na ejakulat, co odzwierciedla jednak brak rozcieńczenia płynem nasiennym.

Substancja znacząco upośledza zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, gdyż może powodować zawroty głowy oraz zmniejszać czujność. W trakcie leczenia nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. Moment bezpiecznego wznowienia tych czynności jest osobniczo zmienny i wymaga zgody lekarza.

Wchłanianie i biodostępność: szybko wchłaniany po podaniu doustnym; całkowita biodostępność doustna średnio ok. 82%. Przy dawce dobowej 30 mg doustnie stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane w ciągu 4–5 dni. Dystrybucja: względnie duża objętość dystrybucji 3–4 l/kg; wysoce lipofilny, kumuluje się w znacznych ilościach w tkankach obwodowych, tłuszczu, mięśniach i skórze. Wiązanie z białkami osocza ok. 85%, głównie z kwaśną alfa-glikoproteiną i albuminą. Metabolizm: N-demetylacja z udziałem izoenzymów CYP, w tym CYP3A4, 2D6, 2B6 i 2C19. Zidentyfikowano 32 metabolity metadonu; dwa farmakologicznie czynne metabolity stanowią tylko 2% podanej dawki. Metadon i jego metabolity kumulują się głównie w płucach, wątrobie, nerkach, śledzionie i mięśniach. Eliminacja: wydalanie nerkowe i z żółcią. Wydalanie nerkowe ściśle zależne od pH i stanowi główną drogę przy dużych dawkach – w dawce >160 mg ok. 60% wydalane w postaci niezmienionego metadonu. Z żółcią wydalane 10–45% całkowitej odzyskanej ilości. Okres półtrwania: w fazie eliminacji w osoczu podlega znacznej zmienności osobniczej (14–55 godz.). Wydłuża się przy długotrwałym stosowaniu, u osób w podeszłym wieku oraz w przewlekłych chorobach wątroby. Dializa i bezmocz: nie podlega dializie; w bezmoczu brak ryzyka kumulacji, ponieważ substancja czynna usuwana jest wówczas jedynie z kałem. Ciąża/laktacja (przenikanie): przenika do mleka ludzkiego i przez barierę łożyskową; stężenie we krwi pępowinowej mniejsze niż w osoczu matki; brak korelacji między stężeniem w osoczu matki i (lub) we krwi pępowinowej a stężeniem w płynie owodniowym.