Lewonorgestrel

Progestagen pochodny 19-nortestosteronu; progestagen pochodzący z nortestosteronu, silniejszy inhibitor owulacji niż noretysteron, wykazujący aktywność androgenną. Około dwukrotnie silniejszy od norgestrelu – 37,5 µg lewonorgestrelu odpowiada 75 µg norgestrelu. Szeroko stosowany w ginekologii: jako składnik progestagenowy doustnych środków antykoncepcyjnych, w hormonalnej terapii zastępczej oraz samodzielnie w antykoncepcji progestagenowej doustnej (minitabletki) lub implantach podskórnych. Może być także podawany bezpośrednio do jamy macicy w postaci systemu terapeutycznego domacicznego uwalniającego hormon, co pozwala na stosowanie bardzo małej dawki dobowej, gdyż hormon uwalniany jest bezpośrednio do narządu docelowego. Antykoncepcja doraźna: działa głównie poprzez zapobieganie owulacji i zapłodnieniu, o ile stosunek płciowy miał miejsce w okresie przedowulacyjnym, kiedy prawdopodobieństwo zapłodnienia jest największe. Nieskuteczny, jeśli proces implantacji już się rozpoczął. System domaciczny – głównie miejscowe działanie progestagenowe w jamie macicy. Mechanizm oparty głównie na działaniu hormonalnym: zapobieganie wzrostowi endometrium, zagęszczenie śluzu szyjkowego zapobiegające przedostawaniu się plemników przez kanał szyjki macicy oraz zahamowanie owulacji u niektórych kobiet. Fizyczna obecność systemu w macicy może również wywierać niewielki wpływ na działanie antykoncepcyjne. Przy dużym stężeniu w błonie śluzowej macicy zmniejsza się ilość receptorów estrogenowych i progesteronowych; endometrium staje się względnie niewrażliwe na krążący estradiol i obserwuje się silne działanie antyproliferacyjne. Obserwuje się zmiany morfologiczne endometrium oraz słabe reakcje miejscowe na ciało obce. Środowisko miejscowe w macicy i jajowodach hamuje ruchliwość i czynność plemników, zapobiegając zapłodnieniu. W badaniach klinicznych systemu owulację obserwowano u większości badanych kobiet. Czynność jajników i stężenie estradiolu pozostają prawidłowe, nawet pomimo braku krwawienia miesiączkowego. Zmiany schematu miesiączkowania są rezultatem bezpośredniego wpływu lewonorgestrelu na błonę śluzową macicy i mogą nie mieć wpływu na cykl owulacyjny. Zmniejszanie krwawienia miesiączkowego: zapobieganie wzrostowi śluzówki macicy to najbardziej prawdopodobny mechanizm działania domacicznego systemu terapeutycznego zawierającego lewonorgestrel w zmniejszaniu utraty krwi w przypadku idiopatycznego nadmiernego krwawienia miesiączkowego. Antykoncepcja doraźna a parametry metaboliczne: stosowany zgodnie z zaleceniami nie wpływa znacząco na czynniki krzepnięcia krwi, na metabolizm lipidów i węglowodanów.

Antykoncepcja: domaciczna, przez okres do 5 lat; antykoncepcja doraźna (nagła), w ciągu 72 godzin po stosunku bez skutecznego zabezpieczenia lub przy niepowodzeniu zastosowanej metody. Leczenie nadmiernych krwawień miesiączkowych (menorrhagia); szczególnie skuteczna jako antykoncepcja odwracalna u kobiet z nadmiernymi krwawieniami miesiączkowymi.

System domaciczny uwalniający lewonorgestrel zakłada się do jamy macicy. Zachowuje skuteczność antykoncepcyjną przez okres do 5 lat. W innej postaci systemu domacicznego skuteczność wynosi 8 lat we wskazaniu antykoncepcyjnym oraz 5 lat we wskazaniu dotyczącym nadmiernych krwawień miesiączkowych. Dla zachowania ciągłości antykoncepcji system usuwa się przed upływem ósmego roku i od razu wymienia na nowy, jeśli konieczne jest dalsze stosowanie. We wskazaniu dotyczącym nadmiernych krwawień miesiączkowych system wymienia się przed upływem piątego roku; jeśli objawy nie powróciły do końca piątego roku, można rozważyć dalsze stosowanie po pięciu latach, z usunięciem lub wymianą najpóźniej po 8 latach. Zakładanie i moment rozpoczęcia. System zakłada się do jamy macicy w ciągu 7 dni od wystąpienia krwawienia miesiączkowego – wówczas ochrona antykoncepcyjna obowiązuje od chwili założenia i nie jest potrzebna dodatkowa metoda. Gdy założenie w tym oknie nie jest możliwe lub miesiączki są nieregularne, można je wykonać w dowolnym momencie cyklu, pod warunkiem wiarygodnego wykluczenia wcześniejszego poczęcia; w takim przypadku ochrona nie jest natychmiastowa, dlatego przez następne 7 dni konieczna jest mechaniczna metoda antykoncepcji lub wstrzemięźliwość. Założenie poporodowe. Przekłada się je do czasu całkowitej inwolucji macicy, nie wcześniej niż po 6 tygodniach od porodu; przy znacznie opóźnionej inwolucji należy rozważyć odczekanie do 12 tygodni po porodzie. Po poronieniu i wymiana. Po poronieniu w pierwszym trymestrze system można założyć natychmiast, bez potrzeby dodatkowej antykoncepcji. Wymiana na nowy system możliwa w dowolnym momencie cyklu, bez dodatkowej antykoncepcji. Zmiana z innej metody. Można założyć natychmiast, jeśli istnieje uzasadniona pewność braku ciąży; gdy od rozpoczęcia krwawienia miesiączkowego minęło więcej niż 7 dni, przez następne 7 dni potrzebna jest wstrzemięźliwość lub dodatkowa ochrona. Usunięcie/wymiana. Usuwa się poprzez delikatne pociągnięcie kleszczykami za nitki; użycie nadmiernej siły lub ostrych narzędzi może uszkodzić system. Usunięcie najpóźniej na koniec pięcioletniego okresu stosowania. Gdy nitki nie są widoczne, lokalizację ustala się badaniem USG lub inną metodą; system w jamie macicy usuwa się wąskimi kleszczykami, co może wymagać rozszerzenia kanału szyjki lub innej interwencji chirurgicznej. Przy kontynuacji tej samej metody nowy system można założyć niezwłocznie po usunięciu poprzedniego; jeśli metoda nie ma być kontynuowana, a nie planuje się ciąży, usunięcie należy przeprowadzić w ciągu 7 dni od rozpoczęcia miesiączki przy regularnym miesiączkowaniu, w przeciwnym razie od co najmniej 7 dni przed usunięciem stosuje się alternatywną metodę (np. prezerwatywa), a po usunięciu niezwłocznie rozpoczyna nową metodę. Grupy szczególne. Brak wskazania do stosowania u kobiet po menopauzie. Stosowanie przed pierwszą miesiączką jest niewskazane. Wg jednej z charakterystyk systemu nie był on badany u kobiet w wieku poniżej 16 lat. Antykoncepcja doraźna (postać doustna lewonorgestrelu 1500 µg). Jedną tabletkę przyjmuje się tak szybko jak to możliwe, najlepiej w ciągu 12 godzin i nie później niż po 72 godzinach od stosunku bez skutecznego zabezpieczenia. Jeśli w ciągu trzech godzin od przyjęcia wystąpią wymioty, należy natychmiast przyjąć kolejną tabletkę. Można stosować w dowolnym dniu cyklu, pod warunkiem że miesiączka nie jest opóźniona. U kobiet, które w ciągu ostatnich 4 tygodni stosowały leki indukujące enzymy i potrzebują antykoncepcji doraźnej, zaleca się metodę niehormonalną (wkładka wewnątrzmaciczna z miedzią) lub – u kobiet niemogących lub niechcących jej stosować – podwójną dawkę lewonorgestrelu (2 tabletki jednocześnie). Po zastosowaniu antykoncepcji doraźnej zaleca się miejscową metodę barierową (np. prezerwatywa, krążek dopochwowy, środki plemnikobójcze, kapturek naszyjkowy) do wystąpienia następnego krwawienia miesiączkowego. Brak właściwego zastosowania u dzieci przed okresem dojrzewania we wskazaniu antykoncepcji doraźnej. Podanie doustne.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża lub jej podejrzenie - ostre lub nawracające zapalenie narządów miednicy mniejszej albo stany zwiększające ryzyko zakażeń narządów miednicy mniejszej - infekcje dolnego odcinka dróg rodnych - ostre zapalenie szyjki macicy lub zapalenie pochwy - poporodowe zapalenie błony śluzowej macicy - zakażenie macicy po poronieniu w ciągu ostatnich trzech miesięcy - śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy do ustąpienia - podejrzenie lub występowanie nowotworu złośliwego szyjki lub trzonu macicy - nowotwory progestagenozależne, np. rak piersi - nowotwory złośliwe dotyczące krwi lub białaczki, z wyjątkiem okresu remisji - niedawno przebyta choroba trofoblastu z utrzymującym się podwyższonym stężeniem hCG - nieprawidłowe krwawienia z pochwy o nieznanej etiologii - wrodzone lub nabyte zmiany w jamie macicy zniekształcające jej jamę, w tym włókniakomięśniaki utrudniające założenie lub utrzymanie systemu - ostra choroba wątroby lub nowotwór wątroby Ostrożnie: - migrena, migrena ogniskowa z asymetrycznymi ubytkami pola widzenia lub innymi objawami wskazującymi na przemijające niedokrwienie mózgu - wyjątkowo silny ból głowy lub nietypowo częsty ból głowy - żółtaczka - znaczne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi - ciężka choroba związana z tętnicami, taka jak udar mózgu lub zawał mięśnia sercowego - zakrzepica tętnic lub jakakolwiek obecnie występująca choroba zatorowa - ostra żylna choroba zakrzepowo-zatorowa - ciężkie lub liczne czynniki ryzyka rozwoju choroby tętnic - wrodzone wady serca lub wady zastawek serca zwiększające ryzyko zapalenia wsierdzia - długotrwałe leczenie kortykosteroidami - występowanie w przeszłości objawów czynnościowych torbieli jajnika - cukrzyca, z koniecznością kontroli stężenia glukozy we krwi - padaczka, ze względu na ryzyko napadu podczas zakładania lub usuwania - trwałe tyłozgięcie macicy, które może zwiększać ryzyko perforacji - założenie poporodowe oraz karmienie piersią, ze względu na możliwe zwiększone ryzyko perforacji - przebyta ciąża pozamaciczna, zabiegi chirurgiczne na jajowodach lub zakażenie narządów miednicy mniejszej, zwiększające ryzyko ciąży pozamacicznej - obniżony nastrój lub depresja, będąca czynnikiem ryzyka zachowań samobójczych

Jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych pobudzających enzymy wątrobowe, głównie indukujących enzym CYP3A4, przyśpiesza metabolizm lewonorgestrelu. Do produktów, które prawdopodobnie zmniejszają stężenie lewonorgestrelu w osoczu, należą: barbiturany (w tym prymidon), fenytoina, karbamazepina, leki ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny, ryfampicyna, rytonawir, ryfabutyna oraz gryzeofulwina. Do potencjalnych induktorów zwiększających klirens lewonorgestrelu zalicza się także okskarbazepinę, topiramat i felbamat. Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu stwierdzono zmniejszenie stężenia lewonorgestrelu w osoczu (AUC) o około 50%. Efekt przeciwny wywierają inhibitory enzymów: silne i umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak azolowe leki przeciwgrzybicze (flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, worykonazol), werapamil, makrolidy (klarytromycyna, erytromycyna), diltiazem i sok grejpfrutowy mogą zwiększać stężenia progestagenów w osoczu. Wpływ zmienny, zwiększający lub zmniejszający: w przypadku podawania jednocześnie z hormonami płciowymi wiele inhibitorów proteazy HIV/HCV oraz nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy może zwiększać lub zmniejszać stężenia progestagenów w osoczu. Produkty lecznicze zawierające lewonorgestrel mogą zwiększać ryzyko działania toksycznego cyklosporyny ze względu na możliwość hamowania jej metabolizmu. W przypadku układów domacicznych uwalniających lewonorgestrel interakcje z induktorami/inhibitorami enzymów wątrobowych mają ograniczone znaczenie kliniczne: wpływ takich produktów na skuteczność systemu nie jest znany, ale nie uważa się, aby miał on duże znaczenie ze względu na głównie miejscowy mechanizm działania tego systemu. W kontekście doraźnej antykoncepcji doustnej u kobiet stosujących induktory enzymów zaleca się natomiast metodę niehormonalną – kobietom, które w czasie ostatnich 4 tygodni stosowały leki indukujące enzymy i mają potrzebę antykoncepcji w przypadkach nagłych po niezabezpieczonym stosunku płciowym, zaleca się niehormonalną metodę antykoncepcji (np. wkładka wewnątrzmaciczna z zawartością miedzi).

Profil działań niepożądanych zależy od drogi podania i dawki oraz typu progestagenu. Ogólnie progestageny mogą powodować zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zmiany apetytu lub masy ciała, zatrzymanie płynów, obrzęki, trądzik, ostudę (melasma), alergiczne wysypki skórne, pokrzywkę, depresję, zmiany w obrębie piersi obejmujące dyskomfort lub sporadycznie ginekomastię, zmiany libido, wypadanie włosów, hirsutyzm, zmęczenie, senność lub bezsenność, gorączkę, ból głowy, objawy przypominające zespół napięcia przedmiesiączkowego oraz zaburzenia cyklu miesiączkowego lub nieregularne krwawienia. Rzadko mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne. Możliwe są zmiany profilu lipidowego surowicy, a rzadko zmiany wyników prób wątrobowych i żółtaczka. Efekty androgenne, takie jak trądzik i hirsutyzm, częściej występują przy pochodnych nortestosteronu, takich jak noretysteron i norgestrel. Postać domaciczna (system terapeutyczny uwalniający lewonorgestrel): u większości kobiet dochodzi do zmiany schematu krwawień miesiączkowych – z czasem zwiększa się odsetek kobiet z zanikiem miesiączkowania i z rzadkimi krwawieniami, a zmniejsza odsetek kobiet z przedłużonymi, nieregularnymi i częstymi krwawieniami. Bardzo często: krwawienia z pochwy i (lub) macicy, takie jak plamienia, skąpe krwawienia lub ich brak, oraz łagodne torbiele jajników. Do bardzo często występujących należą też ból głowy; ból brzucha/miednicy mniejszej; trądzik/łojotok; zmiany krwawienia obejmujące mniej lub bardziej obfite krwawienia miesiączkowe, plamienia, rzadkie krwawienia i brak miesiączki; torbiel jajnika oraz zapalenie sromu i pochwy. Spośród objawów związanych z zabiegiem – ból podczas zakładania systemu i krwawienie podczas zakładania systemu. Często: migrena; zawroty głowy; nudności; nastrój depresyjny/depresja; zmniejszone libido; zakażenie górnego odcinka dróg rodnych; bolesne miesiączkowanie; ból i (lub) dyskomfort piersi; wypadnięcie systemu całkowite lub częściowe; upławy; zwiększenie masy ciała. Ponadto nerwowość; stan przedomdleniowy; ból brzucha i (lub) dyskomfort w jamie brzusznej, wzdęcia brzucha, wymioty; ból pleców. Niezbyt często: omdlenia; łysienie, hirsutyzm, świąd, wyprysk, ostuda i (lub) nadmierna pigmentacja skóry. Rzadko: perforacja macicy – częstość ustalono na podstawie prospektywnego badania kohortowego wskazującego, że karmienie piersią w czasie zakładania oraz zakładanie do 36 tygodnia po porodzie są niezależnymi czynnikami ryzyka perforacji, a w badaniach klinicznych wykluczających kobiety karmiące piersią częstość perforacji określono jako „rzadka”. W tej kategorii również reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy; ciąża pozamaciczna; choroby zapalne miednicy, zapalenie błony śluzowej trzonu macicy, zapalenie szyjki macicy, rozmaz normalny klasy II wg Papanicolaou; obrzęk. Częstość nieznana: u kobiet stosujących domaciczny system z lewonorgestrelem zgłaszano przypadki raka piersi. Po założeniu systemu domacicznego opisywano przypadki sepsy, w tym sepsy wywołanej przez paciorkowce z grupy A. Działania związane z zabiegiem: ból, krwawienie oraz związana z założeniem systemu reakcja wazowagalna z zawrotami głowy i omdleniami; procedura może też wywołać drgawki u pacjentek z padaczką. Ponadto w razie zajścia w ciążę przy założonym systemie istnieje zwiększone ryzyko względne ciąży pozamacicznej. Postać doustna (antykoncepcja awaryjna, dawka 1500 mikrogramów): najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym były nudności. Bardzo często: bóle podbrzusza; krwawienie niezwiązane z miesiączką; uczucie zmęczenia. Często: biegunka; wymioty; opóźnienie miesiączki o ponad 7 dni; nieregularne krwawienia miesiączkowe; tkliwość piersi. Mogą wystąpić przemijające zaburzenia cyklu miesiączkowego, jednak u większości kobiet kolejne krwawienie miesiączkowe występuje w ciągu 5–7 dni od przewidywanego terminu. Inne dane wynikające z farmakologii klasy: lewonorgestrel opisywano jako najsilniejszy progestagen związany z hiperinsulinemią przy stosowaniu w złożonych doustnych środkach antykoncepcyjnych. W badaniach nad podskórnymi implantami obserwowano różne zmiany czynników krzepnięcia, aktywności fibrynolitycznej oraz liczby i agregacji płytek, utrzymujące się nawet 6 miesięcy po usunięciu implantu, jednak zmiany te nie prowadziły do aktywacji układu krzepnięcia ani stanu nadkrzepliwości. Lewonorgestrel wiązano z ostrymi napadami porfirii i uznaje się go za niebezpieczny u pacjentów z porfirią.

Ciąża: przeciwwskazany w ciąży stosowanie systemu domacicznego uwalniającego lewonorgestrel jest przeciwwskazane w czasie ciąży; również w razie podejrzenia ciąży. W postaci doustnej (antykoncepcja awaryjna) nie należy podawać kobietom w ciąży, nie powoduje przerwania istniejącej ciąży. Ograniczone dane epidemiologiczne u ciężarnych nie wskazują na działania niepożądane dotyczące płodu; brak danych klinicznych dotyczących dawek większych niż 1,5 mg. Przy zajściu w ciążę mimo założonego systemu domacicznego należy najpierw wykluczyć ciążę pozamaciczną, a system usunąć jak najszybciej, ponieważ pozostawiony w jamie macicy może zwiększyć ryzyko poronienia lub porodu przedwczesnego. Wśród możliwych komplikacji wymienia się poronienie, przedwczesny poród, infekcję i sepsę. Samo usuwanie systemu lub badanie jamy macicy może również doprowadzić do samoistnego poronienia. Przy decyzji o utrzymaniu ciąży bez możliwości usunięcia – konieczne poinformowanie o ryzyku dla dziecka i konsekwencjach porodu przedwczesnego oraz szczególnie uważne kontrolowanie przebiegu ciąży; objawy powikłań, np. ściskający ból brzucha z gorączką, wymagają natychmiastowego zgłoszenia lekarzowi. Wirylizacja płodu: nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka wirylizacji płodów żeńskich z powodu wewnątrzmacicznego narażenia na lewonorgestrel; odnotowano pojedyncze przypadki maskulinizacji zewnętrznych narządów płciowych płodów żeńskich w następstwie miejscowego narażenia na lewonorgestrel podczas ciąży z założonym systemem domacicznym. Laktacja: dozwolony – przenika do mleka kobiecego – niewielkie ilości progestagenu, około 0,1% dawki lewonorgestrelu, przechodzą do mleka; przy systemie domacicznym lewonorgestrel wydzielany w bardzo małych ilościach do mleka, nie stwierdzono ryzyka dla dziecka, można kontynuować karmienie piersią. U kobiet karmiących rzadko występowały krwawienia z macicy. Ogólnie progestagenowe środki antykoncepcyjne rozpoczęte od 6. tygodnia po porodzie nie wpływają szkodliwie na wzrost ani rozwój dziecka, a system domaciczny nie wpływa na ilość ani jakość pokarmu. Po doustnej antykoncepcji awaryjnej narażenie niemowlęcia można zmniejszyć, przyjmując tabletkę bezpośrednio po karmieniu i unikając karmienia przez co najmniej 8 godzin po przyjęciu lewonorgestrelu. Płodność: stosowanie systemu domacicznego nie ma wpływu na przyszłą płodność, która po jego usunięciu powraca do normy. Po antykoncepcji doraźnej lewonorgestrel zwiększa możliwość zaburzeń cyklu miesiączkowego, co może powodować wcześniejsze lub późniejsze wystąpienie owulacji i zmianę okresu płodności; brak danych o długotrwałym wpływie, ale należy spodziewać się szybkiego powrotu płodności.

Nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzano dotyczących tego badań.

Wchłanianie zależy od drogi podania. Po podaniu doustnym wchłanianie jest bardzo szybkie i prawie całkowite, z bezwzględną biodostępnością sięgającą prawie 100% dawki. Po przyjęciu pojedynczej dawki 1500 µg maksymalne stężenie w surowicy ok. 18,5 ng/ml osiągane jest po 2 h. Po podaniu doustnym efekt pierwszego przejścia przez wątrobę jest niewielki. Postać domaciczna (system uwalniający): uwalnianie miejscowe do jamy macicy z początkowo stromym spadkiem szybkości uwalniania, stopniowo zwalniającym, tak że po 1. roku do końca 5-letniego okresu zmiany są niewielkie. Ponad 90% uwolnionego lewonorgestrelu jest dostępne ogólnoustrojowo, a maksymalne stężenie w surowicy osiągane jest w ciągu pierwszych dwóch tygodni po założeniu. Charakterystyczny profil ekspozycji: duża ekspozycja miejscowa w jamie macicy prowadzi do silnego gradientu stężenia z endometrium do miometrium (>100-krotny) i małego stężenia w surowicy (>1000-krotny gradient endometrium–surowica). Systemy o dłuższej trwałości: początkowa szybkość uwalniania ok. 20,4 µg/dobę spada do 17,7 µg/dobę w pierwszym roku i 6,5 µg/dobę w ósmym roku, przy czym małe stężenie w osoczu daje jedynie nieznaczne działanie ogólnoustrojowe. Dystrybucja: wiązanie nieswoiste z albuminami osocza i swoiste z SHBG, z dużym powinowactwem do SHBG; wolny steroid stanowi <2% frakcji krążącej. Zmiany stężenia SHBG w surowicy prowadzą do zwiększenia (przy większych stężeniach SHBG) lub do zmniejszenia (przy mniejszych) całkowitego stężenia lewonorgestrelu. Po założeniu systemu domacicznego stężenie SHBG zmniejsza się o ok. 30% w ciągu pierwszych 3 miesięcy, a następnie pozostaje względnie stałe. Pozorna objętość dystrybucji ok. 106 l. Metabolizm: głównie wątrobowy, intensywny, z redukcją grupy Δ4-3-okso, hydroksylacją w pozycjach 2α, 1β i 16β oraz sprzęganiem. CYP3A4 jest głównym enzymem uczestniczącym w metabolizmie, jednak reakcje CYP mogą mieć niewielkie znaczenie w porównaniu z redukcją i sprzęganiem. Metabolity to sprzężone siarczany i glukuroniany, wydalane z moczem i w mniejszym stopniu z kałem. Nie są znane żadne metabolity czynne farmakologicznie. Eliminacja: klirens całkowity z osocza ok. 1,0 ml/min/kg mc.; w postaci niezmienionej wydalane jedynie ilości śladowe. Metabolity wydalane z kałem i moczem w proporcji ok. 1. Okres półtrwania zależny od postaci: ok. 1 doby wg jednego z opracowań; ok. 26 godzin po podaniu doustnym; szacowany na 20 godzin, z zakresem od ok. 9 do ok. 80 godzin w różnych badaniach. Występują znaczne różnice międzyosobnicze w tempie klirensu metabolicznego, także po podaniu dożylnym. Farmakokinetyka nieliniowa: zależy od stężenia SHBG (modulowanego przez estrogeny i androgeny); spadek SHBG zmniejsza całkowite stężenie lewonorgestrelu, co wskazuje na nieliniowość względem czasu. Populacje szczególne. Otyłość: u kobiet otyłych (BMI ≥30 kg/m²) stężenie zmniejszone – Cmax i AUC0–24 o ok. 50% względem kobiet z prawidłowym BMI (<25 kg/m²); podwojenie dawki doustnej (3 mg) u otyłych zapewniało stężenia zbliżone do obserwowanych przy 1,5 mg u kobiet o prawidłowej masie ciała, choć znaczenie kliniczne tych danych jest niejasne. Młodzież: stężenia w surowicy nieznacznie wyższe (o ok. 10%) niż u dorosłych, co koreluje z mniejszą masą ciała, przy dużym pokryciu zakresów z populacją dorosłych. Brak klinicznie istotnych różnic ekspozycji ogólnoustrojowej między populacją azjatycką a kobietami rasy białej oraz identyczna dobowa szybkość uwalniania z systemu domacicznego.