Lewosymendan

Lek inotropowo dodatni o działaniu rozszerzającym naczynia, należący do substancji uwrażliwiających białka kurczliwe na wapń; lek nasercowy o właściwościach uwrażliwiających na wapń, stosowany w ostrej niewydolności serca. Zwiększa wrażliwość białek kurczliwych na wapń, wiążąc się z troponiną C serca w sposób zależny od wapnia. Nasila siłę skurczu, nie upośledzając relaksacji komór serca. Dodatkowo otwiera ATP-zależne kanały potasowe w mięśniach gładkich naczyń krwionośnych, wywołując rozszerzenie tętniczych naczyń oporowych (w tym wieńcowych) oraz żylnych naczyń objętościowych. W warunkach in vitro jest selektywnym inhibitorem fosfodiesterazy III; znaczenie tego w stężeniach terapeutycznych jest niejasne. Efekt hemodynamiczny: u pacjentów z niewydolnością serca dodatnie działanie inotropowe i rozszerzające naczynia skutkuje zwiększeniem siły skurczu oraz zmniejszeniem obciążenia wstępnego i następczego, bez negatywnego wpływu na rozkurcz. W porównaniu z placebo zwiększa pojemność minutową serca, objętość wyrzutową, frakcję wyrzutową i częstość rytmu serca, a zmniejsza skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi, ciśnienie zaklinowania płucnych naczyń włosowatych, ciśnienie w prawym przedsionku i obwodowy opór naczyniowy. Zwiększa przepływ wieńcowy u pacjentów po operacji naczyń wieńcowych i poprawia perfuzję mięśnia sercowego u pacjentów z niewydolnością serca, przy czym korzyści te osiąga się bez znacznego zwiększenia zużycia tlenu przez serce. Pobudza ogłuszony mięsień sercowy u pacjentów po przezskórnej śródnaczyniowej angioplastyce wieńcowej (PTCA) lub leczeniu trombolitycznym. Infuzja dożylna znacznie obniża stężenie krążącej endoteliny-1 u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, a w zalecanych szybkościach infuzji nie zwiększa stężenia katecholamin w osoczu.

Krótkotrwałe leczenie ostrych stanów niewyrównania ciężkiej przewlekłej niewydolności serca (ADHF) w sytuacjach, gdy konwencjonalna terapia nie wystarcza oraz gdy za odpowiednie uważa się zastosowanie leków o działaniu inotropowym dodatnim. Stosowany u dorosłych.

Wyłącznie do stosowania w szpitalach, gdzie dostępny jest odpowiedni sprzęt monitorujący oraz personel doświadczony w stosowaniu produktów leczniczych o działaniu inotropowym. Wyłącznie w infuzji dożylnej, po rozcieńczeniu przed podaniem; podanie do naczyń obwodowych lub centralnych. Dawkę i czas trwania leczenia dobiera się indywidualnie wg stanu klinicznego pacjenta i odpowiedzi na leczenie. Schemat: dawka nasycająca 6–12 µg/kg mc. we wlewie trwającym 10 min, następnie infuzja ciągła 0,1 µg/kg mc./min. Mniejsza dawka nasycająca 6 µg/kg mc. – u pacjentów równocześnie przyjmujących dożylne leki rozszerzające naczynia i (lub) leki o działaniu inotropowym na początku infuzji. Większa dawka nasycająca w tym przedziale wywołuje silniejszą odpowiedź hemodynamiczną, lecz może wiązać się z przejściowo zwiększoną częstością działań niepożądanych. Odpowiedź ocenia się podczas dawki nasycającej lub w ciągu 30–60 min dostosowywania dawki oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Przy nadmiernej odpowiedzi (niedociśnienie tętnicze, tachykardia) – zmniejszenie szybkości infuzji do 0,05 µg/kg mc./min lub przerwanie infuzji. Przy dobrej tolerancji dawki początkowej i potrzebie silniejszego działania hemodynamicznego – zwiększenie do 0,2 µg/kg mc./min. Zalecany czas infuzji w ostrych stanach niewyrównania ciężkiej przewlekłej niewydolności serca: 24 godziny. Nie obserwowano rozwoju tolerancji ani nasilenia objawu po przerwaniu infuzji. Działanie hemodynamiczne utrzymuje się co najmniej 24 godziny i może być widoczne do 9 dni po przerwaniu 24-godzinnej infuzji. Maksymalna dawka dobowa: 20,86 mg/dobę dla dorosłych o masie ciała 70 kg oraz 35,8 mg/dobę dla dorosłych o masie 120 kg. Doświadczenie w stosowaniu wielokrotnych dawek jest niewielkie. Doświadczenie w jednoczesnym stosowaniu leków działających na naczynia, w tym leków o działaniu inotropowym (z wyjątkiem digoksyny), jest ograniczone. Monitorowanie: EKG, ciśnienie krwi, tętno oraz pomiar ilości wydalanego moczu w jednostce czasu. Pomiary kontynuować przez przynajmniej 3 dni po zakończeniu infuzji lub do momentu stabilizacji klinicznej. W łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek lub wątroby – kontrola przez przynajmniej 5 dni. Osoby w podeszłym wieku – bez konieczności modyfikacji dawki. W łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek – ostrożność. W łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniu czynności wątroby – ostrożność, chociaż dostosowanie dawki nie jest konieczne. Nie stosować u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat. Szybkość infuzji zależnie od masy ciała: dla roztworu o stężeniu 0,05 mg/mL – dawka nasycająca podawana przez 10 minut oraz infuzja ciągła z szybkością odpowiadającą 0,05; 0,1 i 0,2 µg/kg mc./min.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężkie niedociśnienie tętnicze i tachykardia - znacząca niedrożność mechaniczna wpływająca na napełnianie i (lub) opróżnianie komór serca - ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 mL/min) - ciężka niewydolność wątroby - arytmia typu torsades de pointes w wywiadzie Ostrożnie: - niskie początkowe ciśnienie skurczowe lub rozkurczowe bądź ryzyko wystąpienia epizodu niedociśnienia - ciężka hipowolemia (wymaga korekty przed infuzją) - łagodne lub umiarkowane zaburzenie czynności nerek - łagodne lub umiarkowane zaburzenie czynności wątroby - niskie stężenie potasu w surowicy (wymaga wyrównania przed podaniem i monitorowania podczas leczenia) - choroba niedokrwienna serca i współistniejąca niedokrwistość - tachykardia, migotanie przedsionków z szybką akcją komór lub arytmie potencjalnie zagrażające życiu - długi odstęp QTc lub jednoczesne stosowanie leków wydłużających QTc (wymaga ścisłej kontroli EKG) - dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat - kobiety w ciąży lub karmiące piersią, dzieci oraz pacjenci z chorobą wątroby lub padaczką (ze względu na zawartość alkoholu)

Leki naczyniowe podawane dożylnie: ostrożnie z uwagi na możliwe nasilenie ryzyka niedociśnienia tętniczego przy jednoczesnym podaniu innych dożylnych leków działających na naczynia. Skojarzenie z monoazotanem izosorbidu u zdrowych osób powodowało znaczne nasilenie hipotonii ortostatycznej. Digoksyna: brak interakcji farmakokinetycznych przy jednoczesnym wlewie digoksyny i lewozymendanu. Leki beta-adrenolityczne: wlew można prowadzić u pacjentów otrzymujących beta-adrenolityki bez utraty skuteczności. CYP2C8: in vitro lewozymendan hamuje CYP2C8, wobec czego może zwiększać ekspozycję na jednocześnie podawane leki metabolizowane głównie przez ten izoenzym. W miarę możliwości należy unikać kojarzenia z wrażliwymi substratami CYP2C8, takimi jak loperamid, pioglitazon, repaglinid i enzalutamid.

W badaniach kontrolowanych placebo w ostrej zdekompensowanej niewydolności serca działania niepożądane wystąpiły u 53% pacjentów, z których najczęstsze to tachykardia komorowa, niedociśnienie tętnicze i ból głowy. W badaniu kontrolowanym dobutaminą działania niepożądane wystąpiły u 18% pacjentów, z których najczęstsze to tachykardia komorowa, migotanie przedsionków, niedociśnienie tętnicze, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia i ból głowy. Bardzo często: tachykardia komorowa; ból głowy; niedociśnienie. Często: hipokaliemia; bezsenność; zawroty głowy; migotanie przedsionków; tachykardia; dodatkowe skurcze komorowe; niewydolność serca; choroba niedokrwienna serca; dodatkowe skurcze; nudności; zaparcia; biegunka; wymioty; zmniejszone stężenie hemoglobiny. Częstość nieznana: nadwrażliwość. Po wprowadzeniu do obrotu: zgłaszano występowanie migotania komór u pacjentów otrzymujących lewozymendan.

Brak danych dotyczących stosowania lewozymendanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Dopuszczalne stosowanie w okresie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwane korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Laktacja: przeciwwskazany – przeciwwskazana – czynne metabolity lewozymendanu OR-1896 i OR-1855 przenikają do mleka matki i są wykrywane w mleku przez co najmniej 14 dni po rozpoczęciu 24-godzinnej infuzji lewozymendanu. Kobiety otrzymujące lewozymendan nie powinny karmić piersią, aby uniknąć możliwego niekorzystnego wpływu na układ krążenia u niemowlęcia. Płodność: badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję.

Brak danych w dostarczonych dokumentach.

Wchłanianie i dystrybucja: odpowiednie stężenie we krwi osiągane w ciągu ok. 1 godziny od rozpoczęcia infuzji dożylnej; stan stacjonarny w ciągu 5 godzin ciągłej infuzji. Objętość dystrybucji ok. 0,3 L/kg, zwiększa się liniowo wraz z masą ciała (wg jednej z charakterystyk ok. 0,2 L/kg). Całkowite stężenia we krwi, krwinkach czerwonych i ślinie wynoszą odpowiednio 60%, 10% i 20% stężenia w osoczu. Wiązanie z białkami osocza 97–98%, głównie z albuminą. Dla czynnych metabolitów OR-1855 i OR-1896 wiązanie z białkami odpowiednio 39% i 42%. Farmakokinetyka liniowa w zakresie dawek terapeutycznych 0,05–0,2 µg/kg/min. Metabolizm: całkowicie metabolizowany, pomijalnie małe ilości leku macierzystego w niezmienionej postaci wydalane z moczem i kałem. Główny szlak – sprzęganie z nieaktywną cykliczną lub N-acetylowaną cysteinyloglicyną i koniugatami cysteiny. Ok. 5% metabolizowane w jelicie przez redukcję do czynnego metabolitu aminofenylopirydazynonu (OR-1855), który po ponownej absorpcji jest metabolizowany przez N-acetylotransferazę do OR-1896. Stopień acetylacji uwarunkowany genetycznie; u osób szybko acetylujących stężenie OR-1896 nieco wyższe niż u wolno acetylujących. Nie wpływa to jednak na działanie hemodynamiczne w zalecanych dawkach. Metabolity czynne: jedynymi istotnymi metabolitami w krążeniu dużym są OR-1855 i OR-1896. In vivo osiągają równowagę w wyniku szlaków acetylacji i deacetylacji kontrolowanych przez enzym polimorficzny N-acetylotransferazę 2; u osób wolno acetylujących dominuje OR-1855, u szybko acetylujących – OR-1896. Ogólna ekspozycja na oba metabolity podobna u wolno i szybko acetylujących, bez różnicy w działaniu hemodynamicznym. Metabolitom przypisuje się wydłużone działanie hemodynamiczne, trwające do 7–9 dni po przerwaniu 24-godzinnej infuzji. Izoenzymy CYP: ani lewozymendan, ani jego metabolity w stężeniach terapeutycznych nie hamują CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ani CYP3A. Ponadto lewozymendan nie hamuje CYP1A1, a OR-1855 i OR-1896 nie hamują CYP2C8 ani CYP2C9. In vitro lewozymendan hamuje aktywność CYP2C8. Badania interakcji u ludzi z warfaryną, felodypiną i itrakonazolem potwierdziły, że lewozymendan nie hamuje CYP3A4 i CYP2C9 oraz że inhibitory CYP3A nie wpływają na jego metabolizm. Eliminacja: klirens ok. 3,0 mL/min/kg, okres półtrwania ok. 1 godziny. 54% dawki wydalane z moczem, 44% z kałem, prawie całkowicie w postaci nieaktywnych koniugatów. Ponad 95% dawki wydalane w ciągu jednego tygodnia. Zaburzenia czynności nerek: farmakokinetykę badano u osób z różnym stopniem zaburzeń, bez niewydolności serca; ekspozycja na lewozymendan podobna przy łagodnym i umiarkowanym zaburzeniu oraz u poddawanych hemodializie, a przy ciężkim zaburzeniu może być nieco mniejsza. U osób z ciężkim zaburzeniem oraz poddawanych hemodializie niezwiązana frakcja lewozymendanu nieco zwiększona, a AUC metabolitów (OR-1855 i OR-1896) większe nawet do 170%. Wpływ łagodnego i umiarkowanego zaburzenia nerek na farmakokinetykę metabolitów prawdopodobnie mniejszy niż przy zaburzeniu ciężkim. Dializa: lewozymendan nie ulega dializie; OR-1855 i OR-1896 ulegają dializie, lecz klirens dializy jest niski (ok. 8–23 mL/min), a sumaryczny wpływ 4-godzinnej dializy na ekspozycję na te metabolity niewielki. Zaburzenia czynności wątroby: u osób z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce lewozymendanu ani w wiązaniu z białkami. Farmakokinetyka lewozymendanu oraz OR-1855 i OR-1896 podobna u osób zdrowych i z umiarkowanym zaburzeniem (klasa B wg Child-Pugh), z wyjątkiem nieco wydłużonych półokresów eliminacji obu metabolitów. Populacje: brak wpływu wieku, pochodzenia etnicznego i płci na farmakokinetykę; objętość dystrybucji i całkowity klirens zależą od masy ciała. Dzieci i młodzież: nie należy podawać lewozymendanu dzieciom ani młodzieży. Ograniczone dane po pojedynczej dawce u dzieci (3 miesiące–6 lat) są podobne do danych u dorosłych; nie badano farmakokinetyki czynnych metabolitów u dzieci.