Lewotyroksyna

Hormon tarczycy; syntetyczny homolog naturalnie występującego hormonu tarczycy, tyroksyny (T4). Syntetyczna lewotyroksyna wywiera identyczne działanie jak występujący naturalnie, główny hormon wydzielany przez tarczycę, a organizm nie jest w stanie odróżnić lewotyroksyny endogennej od egzogennej. Prohormon o powolnym początku działania – przekształcany w bardziej czynną biologicznie trójjodotyroninę (T3), która wiąże się poprzez receptory swoiste w błonie komórkowej, mitochondriach i chromatynie, prowadząc do zmian transkrypcji DNA i syntezy białek; dlatego rozpoczęcie działania jest powolne. Interakcja T3 z miejscami wiązania prowadzi do zintensyfikowania transkrypcji DNA lub modulacji RNA, a tym samym wpływa na syntezę białek i aktywność enzymów. Efekt metaboliczny: wpływa na metabolizm węglowodanów, białek, tłuszczy, witamin, kwasów nukleinowych i jonów; stymuluje zużycie tlenu i powoduje większą aktywność metaboliczną poprzez zwiększenie liczby mitochondriów; nasila syntezę białek i zwiększa zużycie węglowodanów. Uzupełnianie hormonów tarczycy przyspiesza podstawową przemianę materii i zużycie tlenu na poziomie komórkowym, a przez to wpływa na funkcjonowanie praktycznie wszystkich narządów. Wpływ na rozwój, wzrost i metabolizm następuje po częściowej konwersji do liotyroniny (T3), głównie w wątrobie i nerkach, i po przeniknięciu do wnętrza komórek, po aktywacji receptorów T3. Hormony tarczycy wpływają na wiele różnych procesów komórkowych; u rozwijających się ludzi i zwierząt są niezbędne do prawidłowego rozwoju, w szczególności w obrębie centralnego układu nerwowego. Terapia substytucyjna prowadzi do normalizacji procesów metabolicznych – np. zwiększone stężenie cholesterolu na skutek niedoczynności tarczycy znacząco zmniejszy się po podaniu lewotyroksyny.

Niedoczynność tarczycy. Zapobieganie nawrotom wola po jego resekcji u pacjentów w stanie eutyreozy; łagodne wole u pacjentów w stanie eutyreozy. Terapia supresyjna i substytucyjna w raku tarczycy, zwłaszcza po tyreoidektomii. Terapia skojarzona z lekami przeciwtarczycowymi w nadczynności tarczycy, po osiągnięciu stanu eutyreozy. Test hamowania czynności tarczycy.

Dawkowanie ustala się indywidualnie; dawkę dobową dobiera się na podstawie wyników badań laboratoryjnych i klinicznych. Przy zachowanej resztkowej czynności tarczycy wystarczająca bywa mniejsza dawka substytucyjna. Podawana doustnie. Dorośli – niedoczynność tarczycy: dawka początkowa 25–50 µg/dobę, podtrzymująca 100–200 µg/dobę, ze zwiększaniem o 25–50 µg w odstępach 2–4 tygodni. Osoby w podeszłym wieku, choroba wieńcowa serca, ciężka lub długotrwała niedoczynność tarczycy: na początku leczenie hormonami tarczycy prowadzi się ze szczególną ostrożnością. Leczenie rozpoczyna się od małej dawki początkowej (np. 12,5 µg/dobę), zwiększanej powoli w dłuższych odstępach (np. o 12,5 µg co dwa tygodnie), z częstym monitorowaniem stężenia hormonów tarczycy. Mniejsze dawki wystarczają też u osób o małej masie ciała i przy dużym wolu guzkowym. Dzieci – nabyta niedoczynność tarczycy: dawka początkowa 12,5–50 µg/dobę, zwiększana stopniowo w odstępach 2–4 tygodni na podstawie obrazu klinicznego oraz stężeń hormonów tarczycy i TSH, aż do uzyskania pełnej dawki substytucyjnej; dawka podtrzymująca 100–150 µg/m² pc./dobę. Noworodki i niemowlęta – wrodzona niedoczynność tarczycy, gdy ważna jest szybka substytucja: dawka początkowa 10–15 µg/kg mc./dobę przez pierwsze 3 miesiące, następnie dostosowywana indywidualnie na podstawie oceny klinicznej oraz stężeń hormonów tarczycy i TSH. Wole łagodne w stanie eutyreozy: 75–200 µg/dobę; terapia supresyjna i substytucyjna w raku tarczycy: 150–300 µg/dobę; terapia skojarzona z lekami przeciwtarczycowymi w nadczynności tarczycy: 50–100 µg/dobę. Test supresyjny tarczycy: 150 lub 200 µg/dobę przez 14 dni. Monitorowanie: ponieważ u niektórych pacjentów stwierdza się zwiększone stężenia T4 i fT4, lepszym punktem odniesienia w prowadzeniu leczenia jest stężenie TSH w surowicy. Sposób podania: doustnie, w pojedynczej dawce dobowej rano, na czczo, co najmniej 30 minut przed pierwszym posiłkiem, najlepiej z niewielką ilością płynu. Niemowlętom pełną dawkę dobową podaje się jednorazowo, co najmniej pół godziny przed pierwszym posiłkiem, z niewielką ilością wody. W razie potrzeby tabletkę można podzielić; nie zaleca się kruszenia tabletek i sporządzania zawiesiny w wodzie lub innych płynach, gdyż grozi to niedokładnym dawkowaniem. Czas trwania: u pacjentów z niedoczynnością tarczycy oraz po tyroidektomii z powodu raka tarczycy zwykle przez całe życie; przy wolu w stanie eutyreozy, w profilaktyce nawrotu wola lub w terapii wspomagającej nadczynność tarczycy czas leczenia zależy od długości leczenia tyreostatycznego. W wolu w stanie eutyreozy konieczny okres leczenia wynosi od 6 miesięcy do 2 lat. Przy braku pożądanego efektu w tym czasie należy rozważyć inne możliwości terapeutyczne.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nieleczona nadczynność tarczycy - nieleczona subkliniczna (obniżone TSH przy prawidłowych T3 i T4) lub jawna tyreotoksykoza - nieleczona niedoczynność nadnerczy - nieleczona niedoczynność przysadki - świeży zawał mięśnia sercowego - ostre zapalenie mięśnia sercowego - ostre zapalenie wszystkich warstw serca (pancarditis) - niewskazane skojarzone leczenie nadczynności tarczycy lewotyroksyną z lekami przeciwtarczycowymi w czasie ciąży Ostrożnie: - ciąża lub planowanie ciąży - wrodzona lub nabyta w dzieciństwie niedoczynność tarczycy - terapia supresyjna u pacjentów z rakiem tarczycy w wywiadzie, zwłaszcza w złym stanie zdrowia lub w podeszłym wieku - ośrodkowa niedoczynność tarczycy - objawy ze strony serca - cukrzyca oraz moczówka prosta - jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych - choroba wieńcowa, niewydolność serca, tachyarytmia, przewlekła niedoczynność tarczycy oraz zawał mięśnia sercowego w wywiadzie ze względu na ryzyko indukcji nadczynności tarczycy - choroba wieńcowa, dławica piersiowa, miażdżyca, nadciśnienie tętnicze, niedoczynność przysadki lub kory nadnerczy oraz autonomiczna czynność tarczycy jako stany wymagające wykluczenia lub leczenia przed rozpoczęciem terapii - padaczka w wywiadzie - ryzyko zaburzeń psychotycznych - niemowlęta urodzone przedwcześnie z bardzo małą urodzeniową masą ciała ze względu na ryzyko zapaści krążeniowej - obrzęk śluzowaty z uwagi na zwiększoną wrażliwość na hormony tarczycy - zespół złego wchłaniania zmniejszający wchłanianie lewotyroksyny - kobiety w wieku pomenopauzalnym z uwagi na ryzyko osteoporozy i utraty gęstości mineralnej kości

Wchłanianie z przewodu pokarmowego zmniejszają: cholestyramina, sole wapnia, glinu, magnezu i żelaza, sulfoniany polistyrenu, sukralfat, lantan, żywice wiążące kwasy żółciowe (kolestypol), anionowe/kationowe żywice jonowymienne (sewelamer), cymetydyna oraz inhibitory pompy protonowej; zalecany możliwie najdłuższy odstęp, co najmniej 4–5 godzin, między dawkami, aby zapobiec interakcji w żołądku lub jelicie cienkim. Kolestyramina istotnie zmniejsza wchłanianie przez wiązanie hormonów tarczycy w przewodzie pokarmowym; zaburzenie to minimalizuje odstęp 4–5 godzin między lekami; podobne działanie ma sulfonian polistyrenu sodu. Mechanizm hamowania wchłaniania przez IPP: zwiększenie pH soku żołądkowego wywołane przez IPP zmniejsza wchłanianie hormonów tarczycy, co uzasadnia regularne kontrolowanie czynności tarczycy, możliwe zwiększenie dawki hormonu oraz ostrożność również przy kończeniu leczenia IPP. Wchłanianie zmniejszają także produkty zawierające soję i diety bogate w błonnik; u dzieci z wrodzoną niedoczynnością tarczycy na diecie bogatej w soję opisywano wzrost TSH i konieczność bardzo dużych dawek, a w trakcie takiej diety i po jej zakończeniu należy dokładnie monitorować T4 i TSH oraz dostosowywać dawkę. Przy jednoczesnym stosowaniu z orlistatem może wystąpić niedoczynność tarczycy lub pogorszenie jej kontroli, przypuszczalnie wskutek zmniejszonego wchłaniania lewotyroksyny i (lub) jodu. Przekształcanie T4 w T3 hamują (osłabiając działanie terapeutyczne): propylotiouracyl, glikokortykosteroidy, propranolol, lit, jodek, doustne środki kontrastowe i leki beta-adrenolityczne. Amiodaron może hamować dejodynację tyroksyny do trijodotyroniny, powodując spadek T3 i wzrost nieaktywnej odwróconej T3; ponadto amiodaron i jodowe środki kontrastowe z powodu dużej zawartości jodu mogą wywołać zarówno nadczynność, jak i niedoczynność tarczycy (szczególna ostrożność przy wolu guzkowym z możliwą autonomią), a w następstwie działania amiodaronu może być konieczna korekta dawki. Podobnie lit działa bezpośrednio na tarczycę i hamuje uwalnianie hormonów, prowadząc do klinicznej niedoczynności tarczycy. Wypieranie lewotyroksyny z połączeń z białkami osocza (wzrost wolnej fT4) powodują salicylany, fenylobutazon, duże dawki furosemidu (250 mg), klofibrat i inne substancje. Leki przeciwpadaczkowe, jak karbamazepina i fenytoina, nasilają metabolizm hormonów tarczycy i mogą wypierać je z białek osocza, przez co rozpoczęcie lub przerwanie takiego leczenia może wymagać modyfikacji dawki; enzymatyczny mechanizm dotyczy też barbituranów, a po dodaniu induktora zwykle trzeba zwiększyć dawkę hormonu, a po jego odstawieniu zmniejszyć. Inne induktory enzymów cytochromu P-450 – barbiturany, ryfampicyna, prymidon oraz preparaty dziurawca (Hypericum perforatum) – zwiększają wątrobowy klirens lewotyroksyny i obniżają stężenie hormonu, co może wymagać zwiększenia dawki. Indukcja enzymów wątrobowych przez chlorochinę (z proguanilem) opisana jako mechanizm wzrostu TSH u pacjenta ustabilizowanego na lewotyroksynie; ogólnie sertralina oraz chlorochina/proguanil zmniejszają skuteczność lewotyroksyny i zwiększają TSH. Estrogeny – antykoncepcja estrogenowa i pomenopauzalna hormonalna terapia zastępcza mogą zwiększać zapotrzebowanie na lewotyroksynę, ponieważ estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę i ilość związanej tyroksyny, a u chorych z niedoczynnością tarczycy leczonych lewotyroksyną może to wymagać zwiększenia dawki. Przeciwnie działają androgeny, zmniejszając stężenie globuliny wiążącej lewotyroksynę w surowicy – co powodowało kliniczną nadczynność tarczycy u kobiet po menopauzie utrzymywanych na terapii zastępczej. Stężenie globuliny wiążącej tyroksynę zwiększają także metadon i 5-fluorouracyl, zwiększając zapotrzebowanie na lewotyroksynę. Statyny – symwastatyna i lowastatyna mogą zwiększać zapotrzebowanie na hormony tarczycy (nie wiadomo, czy dotyczy to wszystkich statyn), przy jednoczesnym stosowaniu może być konieczne ścisłe monitorowanie czynności tarczycy i dostosowanie dawki. Inhibitory kinazy tyrozynowej – imatynib i sunitynib mogą zwiększać zapotrzebowanie na lewotyroksynę u pacjentów z niedoczynnością tarczycy; u pacjentów po tyreoidektomii imatynib wywoływał wzrost TSH i kliniczną niedoczynność, ustępujące po jego odstawieniu, dlatego przed jego włączeniem sugerowano co najmniej podwojenie dawki lewotyroksyny z ścisłym monitorowaniem. Inhibitory proteazy – opisywano potencjalną interakcję rytonawiru z lewotyroksyną, zaleca się monitorowanie TSH przynajmniej w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu i (lub) zakończeniu leczenia rytonawirem; z rytonawirem konieczne było zwiększenie dawki lewotyroksyny, natomiast z indynawirem – jej zmniejszenie. Wpływ lewotyroksyny na inne leki: osłabia działanie leków zmniejszających glikemię, więc u chorych na cukrzycę trzeba regularnie kontrolować glukozę, zwłaszcza na początku leczenia hormonalnego, i modyfikować dawki leków przeciwcukrzycowych; zmniejszenie dawki lewotyroksyny może wywołać hipoglikemię, jeśli nie skoryguje się dawki insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych. Nasila działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych, wypierając je z połączeń z białkami, dlatego konieczne jest regularne monitorowanie krzepnięcia i ewentualne zmniejszenie dawki antykoagulantu. Glikozydy naparstnicy – po rozpoczęciu leczenia lewotyroksyną może być konieczna korekta dawki produktu naparstnicy; stężenia digoksyny w surowicy bywają niższe w nadczynności, a wyższe w niedoczynności tarczycy. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne – lewotyroksyna zwiększa wrażliwość na katecholaminy, przyspieszając reakcję na leki takie jak amitryptylina, imipramina, dozulepina, a jednoczesne stosowanie może nasilać zaburzenia rytmu serca; pacjenci przyjmujący preparaty tarczycy mogą wykazywać przyspieszoną odpowiedź na trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, lecz takie skojarzenie może wywołać zaburzenia rytmu serca. Sympatykomimetyki – lewotyroksyna nasila działanie leków sympatykomimetycznych (adrenalina, fenylefryna); hormony tarczycy zwiększają zapotrzebowanie metaboliczne i mogą podnosić wrażliwość receptorów na katecholaminy, stąd ostrożność z lekami wpływającymi na czynność serca. Opisano też, że ciężkie nadciśnienie i tachykardię obserwowano po zastosowaniu ketaminy u pacjentów przyjmujących lewotyroksynę. Fenytoina – lewotyroksyna może zwiększać stężenia fenytoiny. Antybiotyki – indukcja enzymów przez ryfampicynę nasila metabolizm hormonów tarczycy i obniża ich stężenie w surowicy; u pacjentów stabilnych na lewotyroksynie ciprofloksacyna wywoływała niedoczynność tarczycy w ciągu 3–4 tygodni, a rozdzielenie dawek o 6 godzin wystarczało do przezwyciężenia interakcji. Interakcje z badaniami laboratoryjnymi – wiele leków wpływa na testy czynności tarczycy; fałszywie małe stężenia obserwowano przy jednoczesnym leczeniu przeciwzapalnym, np. fenylobutazonem lub kwasem acetylosalicylowym; kwas acetylosalicylowy może początkowo powodować przemijające zwiększenie wolnej T4, a kontynuacja leczenia prowadzi do prawidłowych wartości fT4 i TSH. Fałszywie niskie stężenia T4 lub T3 opisywano podczas leczenia niektórymi lekami przeciwzapalnymi; pomiar TSH jest mniej wrażliwy na NLPZ i stanowi optymalny test przesiewowy. Ponadto biotyna może zaburzać immunologiczne badania tarczycy oparte na interakcji biotyny i streptawidyny, dając fałszywie zmniejszone lub zwiększone wyniki.

Objawy niepożądane wynikają zwykle z nadmiernego dawkowania i odpowiadają obrazowi nadczynności tarczycy; obejmują tachykardię, kołatanie serca, zaburzenia rytmu serca, wzrost ciśnienia tętniczego, ból dławicowy, ból głowy, niepokój, pobudliwość, bezsenność, drżenia, osłabienie i skurcze mięśni, nietolerancję ciepła, pocenie się, zaczerwienienie, gorączkę, utratę masy ciała, nieregularne miesiączki, biegunkę i wymioty. Zwykle ustępują po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia na kilka dni. Zaburzenia serca: dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, tachykardia, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego. Zaburzenia naczyniowe: nadciśnienie tętnicze krwi, zaczerwienienie. Zaburzenia układu nerwowego: drżenie, ból głowy, drgawki. Zaburzenia psychiczne: niepokój, pobudzenie, bezsenność. Zaburzenia żołądka i jelit: biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: zwiększenie apetytu; w badaniach diagnostycznych zmniejszenie masy ciała. Zaburzenia endokrynologiczne: przełom tarczycowy, nadczynność tarczycy. U niektórych pacjentów mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane spowodowane dużymi stężeniami hormonów tarczycy. Jest to tzw. przełom tarczycowy z którymkolwiek z następujących objawów: bardzo wysoka gorączka, tachykardia, arytmia, niedociśnienie tętnicze krwi, niewydolność serca, żółtaczka, splątanie, drgawki i śpiączka. Po masywnym lub przewlekłym zatruciu opisywano przełom tarczycowy, a także drgawki, zaburzenia rytmu serca, niewydolność serca, śpiączkę i zgon. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: nadmierna potliwość, obrzęk naczynioruchowy, wysypka, pokrzywka, świąd. Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje nadwrażliwości obejmujące wysypkę na skórze, świąd i obrzęk; w przypadku nadwrażliwości mogą wystąpić reakcje alergiczne skóry (rumień) oraz zaburzenia układu oddechowego (duszność). Zaburzenia układu oddechowego: duszność. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: bóle stawów, skurcze mięśni, osłabienie mięśni oraz osteoporoza w czasie stosowania dawek supresyjnych lewotyroksyny (szczególnie u kobiet w okresie pomenopauzalnym, głównie w przypadku leczenia przez długi okres). Zaburzenia układu rozrodczego: nieregularne miesiączki. Zaburzenia ogólne: gorączka, zmęczenie, obrzęk. Dzieci i młodzież: rzadko łagodne nadciśnienie śródczaszkowe; z częstością nieznaną przemijająca utrata włosów, przedwczesne zarastanie nasad kości u dzieci, zmniejszenie objętości czaszki u niemowląt oraz nietolerancja temperatury.

Leczenie należy kontynuować bez przerwy przez cały okres ciąży. Zapotrzebowanie na lewotyroksynę może wzrastać w ciąży wskutek zwiększonego stężenia estrogenów. Ze względu na wzrost stężenia TSH, mogący pojawić się już w 4. tygodniu ciąży, konieczna jest kontrola TSH w każdym trymestrze, tak aby wartości w surowicy matki mieściły się w zakresie referencyjnym właściwym dla danego trymestru. Podwyższone TSH wymaga zwiększenia dawki. Po porodzie należy niezwłocznie wrócić do dawki sprzed ciąży, gdyż poporodowe stężenie TSH odpowiada wartościom sprzed ciąży; powrót TSH do wartości prawidłowych następuje po 6–8 tygodniach od porodu. W dawkach terapeutycznych brak dowodów na działanie teratogenne lub toksyczne wobec płodu ludzkiego. Zarówno niedoczynność, jak i nadczynność tarczycy u matki mogą niekorzystnie wpływać na płód. Nadmierne dawki w ciąży mogą negatywnie oddziaływać na rozwój płodowy i pourodzeniowy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z lekami przeciwtarczycowymi jako terapii wspomagającej w nadczynności tarczycy w ciąży, ponieważ takie skojarzenie może wymagać większych dawek leków przeciwtarczycowych, które przenikają przez łożysko i wywołują niedoczynność tarczycy u niemowlęcia. W ciąży nie wolno wykonywać testów supresyjnych. Laktacja: ograniczone – leczenie należy kontynuować podczas karmienia piersią. Lewotyroksyna przenika do mleka kobiecego, jednak w dawkach terapeutycznych osiągane stężenia są zbyt małe, by wywołać nadczynność lub supresję wydzielania TSH u niemowlęcia. Może to natomiast wpływać na wyniki przesiewowych badań w kierunku niedoczynności tarczycy u noworodka. W okresie karmienia piersią nie wolno przeprowadzać testów supresyjnych.

Ze względu na to, że lewotyroksyna jest identyczna z naturalnie występującym hormonem tarczycy, nie oczekuje się wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym na czczo jest zmienne i niepełne, głównie w górnym odcinku jelita cienkiego, sięgające ok. 80%. Znacznie ograniczone przy jednoczesnym posiłku; maksymalne stężenie w osoczu po ok. 2–3 godzinach. Początek działania po podaniu doustnym pojawia się po 3–5 dniach. Dystrybucja: objętość dystrybucji ok. 10–12 l; wiązanie ze swoistymi białkami transportowymi ok. 99,97%. W krążeniu wiązanie białkowe głównie z globuliną wiążącą tyroksynę (TBG), w mniejszym stopniu z prealbuminą (TBPA) i albuminą. Wiązanie niekowalencyjne – frakcja związana podlega stałej, szybkiej wymianie z frakcją wolną. Okres półtrwania: ok. 7 dni; skrócony w nadczynności tarczycy (3–4 dni), wydłużony w niedoczynności (ok. 9–10 dni). Metabolizm: klirens metaboliczny ok. 1,2 l osocza na dobę; rozkład głównie w wątrobie, nerkach, mózgu i mięśniach. Przekształcana do trójjodotyroniny (liotyroniny) oraz w ok. 40% do nieaktywnej odwrotnej trójjodotyroniny (rewers T3), które podlegają dalszemu odjodowaniu do metabolitów nieaktywnych. Dalsze metabolity powstają w wyniku deaminacji i dekarboksylacji do kwasu tetrajodotyrooctowego. Podlega krążeniu jelitowo-wątrobowemu i wydalaniu z kałem. Eliminacja: ok. 20–40% wydalane z kałem, a 30–55% dawki z moczem. Usuwalność pozaustrojowa: ze względu na duży stopień wiązania z białkami lewotyroksyna nie daje się usuwać w zabiegach dializy i hemoperfuzji. Zaburzenia czynności nerek: choroba nerek nie wydaje się mieć znaczącego wpływu na losy lewotyroksyny w organizmie. Ostrożność wymagana u chorych na moczówkę prostą. Zaburzenia czynności wątroby: mogą ograniczać przekształcanie lewotyroksyny w T3 i zmieniać jej losy w organizmie w zależności od stopnia niewydolności.