Linagliptyna

Inhibitor dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4); lek stosowany w cukrzycy, kod ATC A10BH05. Enzym DPP-4 uczestniczy w inaktywacji hormonów inkretynowych: GLP-1 (glukagonopodobnego peptydu 1) oraz GIP (glukozozależnego polipeptydu insulinotropowego); oba hormony są szybko rozkładane przez DPP-4. Inkretyny biorą udział w fizjologicznej regulacji homeostazy glukozy – wydzielane w niewielkim stężeniu podstawowym przez całą dobę, z gwałtownym wzrostem po posiłku. GLP-1 i GIP nasilają biosyntezę i wydzielanie insuliny z komórek beta trzustki przy prawidłowych i zwiększonych stężeniach glukozy we krwi; GLP-1 dodatkowo zmniejsza wydzielanie glukagonu z komórek alfa, ograniczając uwalnianie glukozy z wątroby. Mechanizm: linagliptyna odwracalnie i z dużą skutecznością wiąże się z DPP-4, prowadząc do trwałego zwiększenia stężenia inkretyn i przedłużenia utrzymywania się ich aktywnych stężeń. W sposób zależny od glukozy zwiększa wydzielanie insuliny i zmniejsza wydzielanie glukagonu, poprawiając ogólną homeostazę glukozy. Wiąże się wybiórczo z DPP-4, działając ponad 10 000 razy bardziej wybiórczo niż wobec DPP-8 lub DPP-9 in vitro.

Cukrzyca typu 2 u dorosłych – jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej w celu poprawy kontroli glikemii. Monoterapia: kiedy nie można stosować metforminy z powodu jej nietolerancji lub jest ona przeciwwskazana z powodu zaburzenia czynności nerek. Leczenie skojarzone: w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, w tym z insuliną, jeżeli nie zapewniają one odpowiedniej kontroli glikemii.

Dawka standardowa: 5 mg raz na dobę. Podanie doustne, niezależnie od posiłków, o dowolnej porze dnia. Terapia skojarzona: przy dołączeniu do metforminy dawkę metforminy utrzymuje się bez zmian, a linagliptynę podaje jednocześnie. W skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną można rozważyć zmniejszenie dawki tych leków w celu ograniczenia ryzyka hipoglikemii. Szczególne grupy pacjentów: Zaburzenia czynności nerek – bez konieczności dostosowania dawki. Zaburzenia czynności wątroby – badania farmakokinetyczne wskazują na brak potrzeby dostosowania dawki, choć brak doświadczeń klinicznych w tej grupie. Podeszły wiek – dostosowanie dawki w zależności od wieku nie jest konieczne. Dzieci i młodzież – nie określono skuteczności w wieku 10–17 lat, dlatego leczenie dzieci i młodzieży nie jest zalecane; brak badań u dzieci poniżej 10 lat. Pominięcie dawki: należy ją przyjąć niezwłocznie po przypomnieniu, bez podwajania dawki tego samego dnia.

Bezwzględne przeciwwskazania: - cukrzyca typu 1 - cukrzycowa kwasica ketonowa - potwierdzone ostre zapalenie trzustki podczas leczenia (bez wznawiania terapii) Ostrożnie: - skojarzenie z pochodną sulfonylomocznika i (lub) insuliną z uwagi na ryzyko hipoglikemii - zapalenie trzustki w wywiadzie - pemfigoid pęcherzowy (konieczność przerwania leczenia przy podejrzeniu)

Właściwości farmakokinetyczne warunkujące interakcje: linagliptyna jest słabym kompetycyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz słabym do umiarkowanego inhibitorem mechanizmowym tego izoenzymu, natomiast nie hamuje aktywności innych izoenzymów CYP i nie jest induktorem izoenzymów CYP. Jest substratem glikoproteiny P, z niewielką siłą hamującym transport digoksyny za pośrednictwem tej glikoproteiny. Ogólnie jest mało prawdopodobne, by linagliptyna powodowała interakcje z innymi substratami glikoproteiny P. Silne induktory P-gp i CYP3A4: jednoczesne wielokrotne podawanie 5 mg linagliptyny z ryfampicyną, silnym induktorem glikoproteiny P i CYP3A4, powodowało zmniejszenie AUC i Cmax linagliptyny w stanie stacjonarnym o odpowiednio 39,6% i 43,8% oraz zmniejszenie hamowania DPP-4 na poziomie minimalnym o około 30%. W konsekwencji pełna skuteczność linagliptyny w skojarzeniu z silnymi induktorami P-gp może być niemożliwa do uzyskania, zwłaszcza jeśli są one podawane długotrwale. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego podawania z innymi silnymi induktorami glikoproteiny P i CYP3A4, jak karbamazepina, fenobarbital i fenytoina. Silne inhibitory P-gp i CYP3A4: jednoczesne podawanie pojedynczej doustnej dawki 5 mg linagliptyny i wielu doustnych dawek 200 mg rytonawiru, silnego inhibitora glikoproteiny P i CYP3A4, powodowało odpowiednio około dwukrotne i trzykrotne zwiększenie AUC i Cmax linagliptyny. Wpływ linagliptyny na inne leki: w badaniach klinicznych linagliptyna nie oddziaływała w sposób znaczący klinicznie na farmakokinetykę metforminy, gliburydu, symwastatyny, warfaryny, digoksyny ani doustnych środków antykoncepcyjnych, co stanowi dowód in vivo na niewielką skłonność do powodowania interakcji z substratami CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glikoproteiny P oraz transportera kationów organicznych (OCT). Szczegółowo: podawanie wielu dobowych dawek 10 mg linagliptyny z 850 mg metforminy (substratu OCT) nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę metforminy u zdrowych ochotników, co wskazuje, że linagliptyna nie jest inhibitorem transportu za pośrednictwem OCT. Pochodne sulfonylomocznika: jednoczesne podawanie wielu doustnych dawek 5 mg linagliptyny z pojedynczą doustną dawką 1,75 mg glibenklamidu (gliburydu) powodowało klinicznie nieistotne zmniejszenie o 14% wartości zarówno AUC, jak i Cmax glibenklamidu. Glibenklamid jest metabolizowany głównie przez CYP2C9, co dodatkowo przemawia za twierdzeniem, że linagliptyna nie jest inhibitorem CYP2C9. Nie należy oczekiwać znaczących klinicznie interakcji z innymi pochodnymi sulfonylomocznika (np. glipizydem, tolbutamidem i glimepirydem), które – podobnie jak glibenklamid – są eliminowane głównie przez CYP2C9. Digoksyna: jednoczesne podawanie wielu dawek dobowych 5 mg linagliptyny z wieloma dawkami 0,25 mg digoksyny nie miało wpływu na farmakokinetykę digoksyny u zdrowych ochotników, co wskazuje, że linagliptyna nie jest inhibitorem transportu za pośrednictwem glikoproteiny P w warunkach in vivo. Warfaryna: podawanie wielu dobowych dawek 5 mg linagliptyny nie powodowało zmiany farmakokinetyki S(-) lub R(+) warfaryny (substratu CYP2C9) podawanej w dawce pojedynczej. Symwastatyna: podawanie wielu dobowych dawek linagliptyny miało minimalny wpływ na farmakokinetykę symwastatyny, wrażliwego substratu CYP3A4, w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników. Po podaniu 10 mg linagliptyny, większej od dawek terapeutycznych, jednocześnie z 40 mg symwastatyny na dobę przez 6 dni, AUC symwastatyny w osoczu zwiększyła się o 34%, a Cmax o 10%. Doustne środki antykoncepcyjne: jednoczesne podawanie 5 mg linagliptyny nie powodowało zmian farmakokinetyki lewonorgestrelu ani etynyloestradiolu w stanie stacjonarnym.

Najczęstszym działaniem niepożądanym jest hipoglikemia; w badaniach kontrolowanych placebo linagliptyna spowodowała wystąpienie hipoglikemii u 4,9% pacjentów, w tym 4,0% przypadków miało nasilenie łagodne, 0,9% umiarkowane, a 0,1% zostało sklasyfikowane jako mające ciężkie nasilenie. W skojarzeniu trójlekowym hipoglikemia klasyfikowana jest jako bardzo często – wystąpiła u 14,8% pacjentów z grupy przyjmującej trzylekową terapię, tzn. linagliptynę, metforminę i pochodną sulfonylomocznika, w porównaniu z 7,6% pacjentów z grupy przyjmującej placebo. Zaburzenia zakaźne: zapalenie nosa i gardła – niezbyt często. Zaburzenia układu immunologicznego: nadwrażliwość (np. nadreaktywność oskrzeli) – niezbyt często. Zaburzenia układu oddechowego: kaszel – niezbyt często. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: zapalenie trzustki – rzadko; zaparcia (w skojarzeniu z insuliną) – niezbyt często. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: obrzęk naczynioruchowy oraz pokrzywka – rzadko; wysypka – niezbyt często; pemfigoid pęcherzowy – rzadko. Badania diagnostyczne: zwiększona aktywność amylazy – niezbyt często; zwiększona aktywność lipazy – często. Dane z badania oceniającego bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe (CARMELINA): ciężkie zdarzenia hipoglikemiczne (wymagające pomocy medycznej) zgłaszano u 3,0% pacjentów otrzymujących linagliptynę w porównaniu do 3,1% pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów stosujących pochodne sulfonylomocznika w punkcie początkowym częstość ciężkiej hipoglikemii wynosiła 2,0% w grupie linagliptyny i 1,7% w grupie placebo, a wśród pacjentów stosujących insulinę w punkcie początkowym – 4,4% w grupie linagliptyny i 4,9% w grupie placebo. Potwierdzone ostre zapalenie trzustki zgłoszono u 0,3% pacjentów leczonych linagliptyną i u 0,1% pacjentów otrzymujących placebo. Pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów stosujących placebo. U dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 profil bezpieczeństwa linagliptyny był na ogół podobny do obserwowanego u osób dorosłych.

Brak badań u kobiet w ciąży; badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję, jednak dla ostrożności zaleca się unikanie stosowania w okresie ciąży. Laktacja: ograniczone – na podstawie danych farmakokinetycznych u zwierząt stwierdzono przenikanie linagliptyny/metabolitów do mleka; nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu/wstrzymaniu podawania podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak badań u ludzi; w badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność.

Brak wpływu lub wpływ nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Konieczne uprzedzenie o ryzyku hipoglikemii, zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu z pochodnymi sulfonylomocznika i (lub) insuliną.

Wchłanianie: po podaniu doustnym 5 mg linagliptyna wchłania się szybko, z medianą Tmax ok. 1,5 h. Bezwzględna biodostępność wynosi około 30%. Posiłek bogatotłuszczowy wydłuża czas do Cmax o 2 h i obniża Cmax o 15%, bez wpływu na AUC, co nie ma znaczenia klinicznego – możliwe podawanie z pokarmem lub bez. Dystrybucja: średnia pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po dożylnym podaniu 5 mg wynosi ok. 1110 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję tkankową. Wiązanie z białkami osocza zależy od stężenia – maleje z ok. 99% przy 1 nmol/l do 75–89% przy stężeniu ≥30 nmol/l, odzwierciedlając wysycanie wiązania z DPP-4. Kinetyka: stężenia w osoczu maleją trójfazowo; długi końcowy okres półtrwania (>100 h) wynika głównie z wysycalnego, silnego wiązania z DPP-4 i nie prowadzi do kumulacji. Skuteczny okres półtrwania dla kumulacji po wielokrotnym podaniu 5 mg wynosi ok. 12 h. Stan stacjonarny osiągany po trzeciej dawce przy podawaniu raz na dobę; AUC zwiększa się o ok. 33% w stanie stacjonarnym względem pierwszej dawki. Farmakokinetyka mierzona ekspozycją całkowitą jest nieliniowa – AUC całkowite rośnie mniej niż proporcjonalnie do dawki, natomiast AUC leku niezwiązanego w przybliżeniu proporcjonalnie. Metabolizm: metabolizm odgrywa podrzędną rolę w eliminacji. Wykryto jeden główny metabolit o względnej ekspozycji 13,3% w stanie stacjonarnym, farmakologicznie nieaktywny, niewpływający na hamowanie DPP-4. Eliminacja: po doustnym podaniu [14C]-linagliptyny ok. 85% radioaktywności wydalane jest w ciągu 4 dni – z kałem (80%) i moczem (5%). Klirens nerkowy w stanie stacjonarnym wynosi ok. 70 ml/min. Zaburzenia czynności nerek: ekspozycja u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami była porównywalna ze zdrowymi. Przy zaburzeniach umiarkowanych obserwowano zwiększenie ekspozycji ok. 1,7-krotne względem kontroli. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężkimi zaburzeniami ekspozycja była ok. 1,4-krotnie większa niż przy prawidłowej czynności nerek. W schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) przewidywana ekspozycja była porównywalna z zaburzeniami umiarkowanymi lub ciężkimi. Nie oczekuje się terapeutycznie znaczącej eliminacji w wyniku hemodializy ani dializy otrzewnowej. Nie jest konieczne dostosowanie dawki niezależnie od stopnia niewydolności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: u osób bez cukrzycy z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby (klasyfikacja Childa-Pugha) wartości AUC i Cmax po wielokrotnym podaniu 5 mg były zbliżone do grup kontrolnych zdrowych osób. Nie proponuje się dostosowania dawki u pacjentów z cukrzycą z łagodnymi, umiarkowanymi ani ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pozostałe populacje: BMI nie wpływa klinicznie istotnie na farmakokinetykę – dostosowanie dawki niepotrzebne. Płeć nie wpływa klinicznie istotnie na farmakokinetykę. Wiek nie wpływa klinicznie istotnie u osób do 80 lat; u pacjentów w podeszłym wieku (65–80 lat) stężenia były porównywalne z młodszymi. Rasa nie wpływa w oczywisty sposób na stężenia w osoczu. Dzieci i młodzież: u dzieci i młodzieży w wieku ≥10 do <18 lat z cukrzycą typu 2 właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych. Zależność odpowiedzi od ekspozycji była ogólnie porównywalna z dorosłymi, choć oszacowano słabsze działanie u dzieci; ekspozycja mieściła się w zakresie obserwowanym u dorosłych.