Linestrenol

Progestagen strukturalnie spokrewniony z noretysteronem, stosowany samodzielnie lub jako progestagenny składnik doustnych środków antykoncepcyjnych. Prolek o działaniu progestagennym, wykazujący słabą własną aktywność biologiczną. Ulega niemal całkowitej przemianie do silnego progestagenu – noretysteronu (NET), poprzez który wywiera zasadnicze działanie biologiczne. Silne działanie progestagenne na błonę śluzową macicy; stosowany w sposób ciągły hamuje owulację oraz krwawienie miesiączkowe. Dobra aktywność po podaniu doustnym charakterystyczna dla progestagenów z grupy 19-nortestosteronu – podstawnik 17-etynylowy spowalnia metabolizm wątrobowy.

Dorosłe pacjentki powyżej 18 lat. Zaburzenia miesiączkowania: zbyt częste miesiączki; obfite krwawienia miesiączkowe i krwotoki maciczne; wybrane przypadki pierwotnego i wtórnego braku miesiączki oraz skąpego krwawienia miesiączkowego. Endometrioza. Wybrane przypadki nowotworu błony śluzowej trzonu macicy. Łagodne choroby piersi. Zahamowanie krwawienia miesiączkowego i owulacji; bolesne owulacje; bolesne miesiączkowanie. Opóźnienie terminu krwawienia miesiączkowego. Uzupełnienie estrogenoterapii w okresie okołomenopauzalnym i pomenopauzalnym w celu zapobiegania rozrostowi błony śluzowej macicy.

Droga podania: doustnie. Częste miesiączkowanie: 1 tabletka/dobę od 14. do 25. dnia cyklu. Obfite krwawienie miesiączkowe i krwotok maciczny: 2 tabletki/dobę przez 10 dni (krwawienie zwykle ustępuje w ciągu kilku dni od rozpoczęcia); następnie leczenie powtarza się przez kolejne 3 cykle – 1 tabletka/dobę od 14. do 25. dnia każdego cyklu. Pierwotny i wtórny brak lub skąpe krwawienie miesiączkowe (wybrane przypadki): rozpoczęcie od estrogenu, np. etynyloestradiol 0,02–0,05 mg/dobę przez 25 dni, z jednoczesnym podaniem 1 tabletki/dobę od 14. do 25. dnia cyklu. Krwawienie pojawia się zwykle w ciągu 3 dni od zakończenia; drugi cykl rozpoczyna się podawaniem estrogenu od 5. dnia krwawienia do 25. dnia cyklu, z 1 tabletką/dobę od 14. do 25. dnia; leczenie kontynuuje się przez co najmniej 1 cykl. Endometrioza: 1–2 tabletki/dobę przez co najmniej 6 miesięcy. Nowotwór błony śluzowej trzonu macicy (wybrane przypadki): 6–10 tabletek/dobę przez dłuższy czas. Łagodne choroby piersi: 1 tabletka/dobę od 14. do 25. dnia cyklu przez co najmniej 3–4 miesiące. Zahamowanie krwawienia miesiączkowego, owulacji, bolesna owulacja, bolesne miesiączkowanie: rozpoczęcie pierwszego dnia cyklu, nie później niż 5. dnia – 1 tabletka/dobę; kurację można kontynuować przez wiele miesięcy bez przerwy. W razie wystąpienia krwawienia dawkę zwiększa się do 2–3 tabletek/dobę przez 3–5 dni. Opóźnienie terminu krwawienia miesiączkowego: rozpoczęcie najlepiej 2 tygodnie przed przewidywanym terminem – 1 tabletka/dobę. Przy rozpoczęciu w czasie krótszym niż 1 tydzień przed terminem dawkę zwiększa się do 2–3 tabletek/dobę; nie zaleca się opóźniania terminu o więcej niż 1 tydzień. Im później rozpoczyna się podawanie, tym większe ryzyko krwawienia międzymiesiączkowego, dlatego leczenie należy rozpocząć nie później niż 3 dni przed spodziewanym terminem. Leczenie uzupełniające estrogenoterapii w okresie około- i pomenopauzalnym (zapobieganie rozrostowi błony śluzowej macicy): 1 tabletka/dobę przez 12–15 dni w miesiącu (np. przez pierwsze 2 tygodnie kalendarzowe); estrogeny można podawać codziennie bez przerwy w najmniejszej skutecznej dawce. Sposób podania: doustnie, popijając małą ilością wody lub innego płynu. W razie pominięcia dawki należy ją przyjąć jak najszybciej, o ile przerwa wynosi mniej niż 24 godziny. Pierwszy dzień krwawienia miesiączkowego = pierwszy dzień cyklu. Szczególne grupy: z uwagi na możliwe zaburzenie metabolizmu hormonów steroidowych w ciężkich chorobach wątroby stosowanie nie jest wskazane do czasu normalizacji parametrów czynności wątroby. Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u młodzieży poniżej 18 lat – brak danych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża lub jej podejrzenie - ciężkie choroby wątroby (żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby), a także przebyte choroby wątroby bez normalizacji parametrów jej czynności - nowotwory wątroby - zespoły Rotora i Dubina-Johnsona - krwawienia z pochwy o nieustalonej przyczynie - obecne lub przebyte rzadkie choroby związane ze stosowaniem hormonów płciowych (świąd, żółtaczka cholestatyczna, opryszczka ciężarnych, porfiria, otoskleroza), mogące wystąpić lub nasilić się w ciąży bądź podczas terapii hormonalnej - żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe Ostrożnie: - nieprawidłowe parametry czynności wątroby (konieczność przerwania leczenia) - skłonność do ostudy, zwłaszcza przy ostudzie w wywiadzie ciążowym (unikanie promieniowania słonecznego i UV) - wystąpienie zakrzepicy (odstawić), długotrwałe unieruchomienie po zabiegu lub w chorobie oraz choroby zakrzepowo-zatorowe w wywiadzie (ryzyko nawrotu) - choroby układu krążenia, obecnie lub w przeszłości - niektóre postacie ciężkiej depresji nasilającej się pod wpływem hormonów płciowych

Leki indukujące enzymy wątrobowe – ryfamycyna, pochodne hydantoiny, barbiturany (włączając prymidon), karbamazepina i aminoglutemid mogą zmniejszać skuteczność linestrenolu. Mechanistycznie leki indukujące enzymy, takie jak karbamazepina, gryzeofulwina, fenobarbital, fenytoina i ryfampicyna, mogą nasilać klirens progestagenów; interakcje te prawdopodobnie zmniejszają skuteczność antykoncepcji progestagenowej, wobec czego zaleca się dodatkowe lub alternatywne metody zapobiegania ciąży. Wpływ na inne leki: linestrenol może nasilać działanie cyklosporyny, teofiliny, troleandomycyny oraz niektórych leków blokujących receptory β adrenergiczne. Mechanistycznie progestageny mogą hamować metabolizm cyklosporyny, prowadząc do wzrostu jej stężenia w osoczu i ryzyka toksyczności. Cukrzyca: linestrenol może zmniejszać skuteczność działania insuliny. Ponieważ progestageny wpływają na kontrolę glikemii, może być konieczne dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych.

Bardzo często: nerwowość; zmniejszone lub zwiększone libido; nudności, ból brzucha, wymioty, biegunka, zaparcia; nasilony łojotok; krwotoki maciczne; zwiększenie masy ciała oraz zmniejszenie tolerancji glukozy. Często: nadwrażliwość; zatrzymanie płynów w organizmie; nastrój depresyjny; ból głowy, zawroty głowy, migrena. Skórne: potliwość, świąd, trądzik, wysypka, pokrzywka, hirsutyzm, ostuda. Tkliwość piersi, brak miesiączki; zmiany parametrów czynności wątroby oraz zmiany w profilu lipidowym. Niezbyt często: żółtaczka; upławy. Charakter i częstość krwawień zależą od schematu: przy stosowaniu ciągłym często mogą występować krwotoki maciczne (krwawienia międzymiesiączkowe lub plamienia), natomiast przy stosowaniu cyklicznym krwotoki maciczne występują rzadko. Zwykle pojawiają się najczęściej w ciągu 2 pierwszych miesięcy terapii, a ich częstość maleje z upływem czasu. Jako progestagen może dodatkowo wywoływać (właściwości klasy): zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zmiany apetytu lub masy ciała, zatrzymanie płynów, obrzęki, trądzik, ostudę (melasma), alergiczne wysypki skórne, pokrzywkę, depresję, zmiany w obrębie piersi z dyskomfortem lub okazjonalną ginekomastią, zmiany libido, wypadanie włosów, hirsutyzm, zmęczenie, senność lub bezsenność, gorączkę, ból głowy, objawy przypominające zespół napięcia przedmiesiączkowego oraz zaburzenia cyklu miesiączkowego lub nieregularne krwawienia. Rzadko reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne. Możliwe zmiany w profilu lipidowym surowicy oraz rzadko odchylenia w testach czynności wątroby i żółtaczka. Efekty androgenowe: nasilenie zależy od dawki i typu progestagenu – działania androgenowe, takie jak trądzik i hirsutyzm, częściej występują przy pochodnych nortestosteronu. Duże dawki progestagenów, jak stosowane w leczeniu nowotworów, wiązano również z zakrzepicą z zatorami.

Przeciwwskazany w okresie ciąży. W okresie karmienia piersią brak wystarczających danych potwierdzających bezpieczeństwo stosowania.

Mogą wystąpić zawroty głowy, dlatego wskazana ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłania się szybko po podaniu doustnym; po dawce doustnej ulega szybkiej przemianie do noretysteronu (NET), osiągając średnie stężenie maksymalne ok. 23 ng/ml w ok. 2 h po podaniu, przy średnim AUC ok. 160,6 ng·h/ml. W zakresie dawek 0,5–5 mg wzrost stężenia noretysteronu w osoczu jest mniejszy niż proporcjonalny do dawki. Dystrybucja: noretysteron w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – u kobiet niebędących w ciąży ok. 35% z globuliną wiążącą hormony płciowe i ok. 60% z albuminami. Metabolizm: in vitro linestrenol przekształcany jest do noretysteronu głównie przez CYP2C19, w mniejszym stopniu przez CYP2C9 i CYP3A4. Dalszy metabolizm noretysteronu przebiega na drodze dehydrogenacji (CYP3A4) oraz hydroksylacji (CYP3A4 i CYP2C19). Aktywnym metabolitem jest noretysteron. Eliminacja głównie nerkowa w postaci sprzężonej: po podaniu dożylnym lub doustnym linestrenolu znakowanego 14C ok. 56% radioaktywności odzyskiwane jest w moczu, w większości w postaci sprzężonej z glukuronidami lub siarczanami, a mniej niż 5% w postaci niesprzężonej. Pozorny końcowy okres półtrwania noretysteronu wynosi ok. 8 h (zakres 7–10 h). Metabolizm wątrobowy: progestageny pochodne 19-nortestosteronu wykazują dobrą aktywność po podaniu doustnym, ponieważ podstawnik 17-etynylowy spowalnia ich metabolizm wątrobowy. Przenikanie do mleka minimalne: u kobiet karmiących otrzymujących 5 mg linestrenolu raz na dobę przez 5 dni mniej niż 0,05% podanej radioaktywności wydzielane było z mlekiem w ciągu pierwszych 5 dni.