Liraglutyd

Analog GLP-1: lek przeciwcukrzycowy z grupy analogów glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1), kod ATC A10BJ02. Liraglutyd jest acylowanym analogiem ludzkiego GLP-1, w którym sekwencja aminokwasów jest w 97% zgodna z sekwencją endogennego ludzkiego GLP-1. Wiąże się z receptorem GLP-1 (GLP-1R) i go aktywuje. Kontrola łaknienia: GLP-1 kontroluje łaknienie i spożycie pokarmu w warunkach fizjologicznych, choć jego pełny mechanizm działania nie został dokładnie poznany. W badaniach na zwierzętach po obwodowym podaniu liraglutyd był wychwytywany w konkretnych obszarach mózgowia odpowiedzialnych za kontrolę łaknienia, gdzie poprzez swoistą aktywację GLP-1R wzmacniał najważniejsze sygnały sytości i osłabiał najważniejsze sygnały głodu, prowadząc do zmniejszenia masy ciała. U ludzi liraglutyd kontroluje łaknienie, zwiększając uczucie sytości i pełności, a jednocześnie zmniejszając uczucie głodu oraz ograniczając potrzebę zjedzenia pożywienia, w wyniku czego zmniejsza się spożycie pokarmu. Zmniejszenie masy ciała następuje głównie w wyniku utraty tkanki tłuszczowej, przy czym względna ilość trzewnej tkanki tłuszczowej zmniejsza się bardziej niż podskórnej. Nie zwiększa wydatku energetycznego w porównaniu z placebo. Kontrola glikemii: liraglutyd pobudza wydzielanie insuliny i hamuje wydzielanie glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy, obniżając stężenie glukozy we krwi na czczo i po posiłku. Efekt zależny od stężenia glukozy jest silniej wyrażony u pacjentów w stanie przedcukrzycowym i z cukrzycą niż u osób z normoglikemią. Poprawia i podtrzymuje czynność komórek beta trzustki, co wykazano w oparciu o model HOMA-B i stosunek proinsuliny do insuliny. Działanie naczyniowe: receptory GLP-1 występują również w określonych miejscach w sercu, naczyniach układu krążenia, układzie immunologicznym i nerkach. W badaniach nad miażdżycą u myszy liraglutyd zapobiegał rozwojowi blaszki miażdżycowej i zmniejszał jej stan zapalny; wywierał też korzystny wpływ na lipidy osocza, natomiast nie zmniejszał rozmiaru blaszki w stabilnej miażdżycy.

Kontrola masy ciała wraz z dietą o obniżonej wartości kalorycznej i zwiększonym wysiłkiem fizycznym. Dorośli: otyłość z początkową wartością BMI ≥ 30 kg/m², lub BMI ≥ 27 kg/m². Młodzież od 12 lat: jako uzupełnienie zdrowego sposobu odżywiania i zwiększonego wysiłku fizycznego w kontroli masy ciała przy otyłości (BMI odpowiadający ≥ 30 kg/m² u dorosłych z uwzględnieniem punktów odcięcia określonych w standardzie międzynarodowym) oraz masie ciała powyżej 60 kg. Punkty odcięcia BMI dla otyłości wg płci w przedziale wiekowym 12–18 lat określa międzynarodowy standard IOTF. Dzieci od 6 do <12 lat: jako uzupełnienie zdrowego sposobu odżywiania i zwiększonego wysiłku fizycznego w kontroli masy ciała przy otyłości (BMI ≥ 95 percentyla) i masie ciała ≥ 45 kg. Punkty odcięcia BMI dla otyłości (≥ 95 percentyla) wg płci w przedziale wiekowym 6 do < 12 lat określa CDC. Ocena skuteczności: należy przerwać i poddać ocenie efekty leczenia, jeżeli nie stwierdzono zmniejszenia wartości wskaźnika BMI lub BMI z jednym odchyleniem standardowym o co najmniej 4% po 12 tygodniach stosowania dawki 3,0 mg na dobę lub w maksymalnej dawce tolerowanej. U dzieci kryterium stanowi zmniejszenie wartości BMI lub Z-score BMI o co najmniej 4% po 12 tygodniach.

Wyłącznie podskórnie; nie wolno podawać dożylnie ani domięśniowo. Raz na dobę o dowolnej porze, niezależnie od posiłków. Miejsce wstrzyknięcia: powłoki jamy brzusznej, udo lub górną część ramienia. Miejsce wstrzyknięcia i porę podania można zmienić bez dostosowywania dawki, jednak lepiej wstrzykiwać w przybliżeniu o tej samej porze dnia. Należy zawsze zmieniać miejsca wstrzyknięć w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia złogów amyloidu w miejscu wstrzyknięcia. Dorośli: dawka początkowa 0,6 mg raz na dobę. W celu poprawy tolerancji przez przewód pokarmowy dawkę zwiększa się stopniowo o 0,6 mg na dobę w odstępach co najmniej jednotygodniowych, aż do 3,0 mg raz na dobę. Harmonogram zwiększania: 0,6 mg; 1,2 mg; 1,8 mg; 2,4 mg; dawka podtrzymująca 3,0 mg (etap zwiększania ok. 4 tygodni). Jeśli przez kolejne dwa tygodnie po zwiększeniu dawki produkt nie jest tolerowany, należy rozważyć zakończenie leczenia. Dawki dobowe większe niż 3,0 mg nie są zalecane. Młodzież (≥ 12 lat, od 12 do 18 lat): stosuje się podobny harmonogram zwiększania dawki jak u dorosłych; dawkę zwiększa się stopniowo aż do osiągnięcia 3,0 mg (dawka podtrzymująca) lub do maksymalnej dawki tolerowanej przez pacjenta. Dawki dobowe większe niż 3,0 mg nie są zalecane. Dzieci (od 6 do 12 lat): stosuje się podobny harmonogram zwiększania dawki jak u dorosłych; dawkę zwiększa się stopniowo aż do osiągnięcia 3,0 mg (dawka podtrzymująca) lub do maksymalnej dawki tolerowanej przez pacjenta; dawki dobowe większe niż 3,0 mg nie są zalecane. Leczenie liraglutydem powinno być rozpoczynane przez lekarza doświadczonego w leczeniu otyłości u dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci w wieku poniżej 6 lat nie zostały określone. Pominięcie dawki: jeśli nie upłynęło jeszcze 12 godzin od ustalonej pory podania, dawkę należy przyjąć możliwie jak najszybciej. Jeśli do podania następnej dawki pozostało mniej niż 12 godzin, pominiętą dawkę należy opuścić i przyjąć następną zgodnie ze schematem raz na dobę. Nie należy przyjmować dodatkowej dawki ani zwiększać dawki następnego dnia w celu uzupełnienia dawki pominiętej. Cukrzyca typu 2: nie stosować w skojarzeniu z innym agonistą receptora GLP-1. Przy rozpoczynaniu leczenia należy rozważyć zmniejszenie dawki jednocześnie podawanej insuliny lub substancji zwiększających wydzielanie insuliny (np. pochodnych sulfonylomocznika), aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii; konieczne jest samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi w celu korygowania dawki insuliny lub substancji zwiększających jej wydzielanie. Podeszły wiek (≥ 65 lat): nie ma konieczności dostosowywania dawki w związku z wiekiem. Dane u pacjentów w wieku ≥ 75 lat są ograniczone, dlatego stosowanie nie jest zalecane. Zaburzenia czynności nerek: brak konieczności dostosowywania dawki przy łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach (klirens kreatyniny ≥ 30 mL/min); nie zaleca się stosowania przy ciężkich zaburzeniach czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: nie zaleca się dostosowywania dawki przy łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania przy ciężkich zaburzeniach czynności wątroby; przy łagodnych i umiarkowanych należy zachować ostrożność.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - zastoinowa niewydolność serca klasy IV wg NYHA, gdzie stosowanie nie jest zalecane z powodu braku doświadczenia - wiek 75 lat lub starszy - jednoczesne leczenie innymi produktami w celu kontroli masy ciała - otyłość wtórna spowodowana zaburzeniami endokrynologicznymi lub zaburzeniami odżywiania bądź stosowanie produktów mogących powodować przyrost masy ciała - ciężkie zaburzenia czynności nerek - ciężkie zaburzenia czynności wątroby, a także łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby z uwagi na brak zbadania - nieswoiste zapalenie jelit - gastropareza cukrzycowa - ryzyko ostrego zapalenia trzustki, z koniecznością trwałego odstawienia po potwierdzeniu - kamica żółciowa i zapalenie pęcherzyka żółciowego, których ryzyko rośnie - choroby tarczycy - klinicznie istotne, długotrwałe zwiększenie częstości akcji serca w spoczynku, wymagające przerwania leczenia - ryzyko odwodnienia z zaburzeniami czynności nerek i ostrą niewydolnością nerek - zwiększone ryzyko hipoglikemii przy skojarzeniu z insuliną i (lub) pochodnymi sulfonylomocznika w cukrzycy typu 2 - brak możliwości zastąpienia insuliny w cukrzycy z ryzykiem cukrzycowej kwasicy ketonowej po odstawieniu lub zmniejszeniu dawki insuliny - zwiększone ryzyko zachłystowego zapalenia płuc przed znieczuleniem ogólnym lub głęboką sedacją wskutek opóźnionego opróżniania żołądka

Ryzyko interakcji farmakokinetycznych z lekami metabolizowanymi przez cytochrom P450 (CYP450) oraz konkurujących o wiązanie z białkami osocza jest bardzo małe – wykazano bardzo małe prawdopodobieństwo wchodzenia liraglutydu w interakcje farmakokinetyczne z innymi substancjami czynnymi związane z cytochromem P450 oraz wiązaniem z białkami osocza. Główny mechanizm potencjalnych interakcji wynika z wpływu na motorykę przewodu pokarmowego. Niewielkie opóźnienie w opróżnianiu żołądka wywołane działaniem liraglutydu może wpłynąć na wchłanianie jednocześnie podawanych doustnie produktów leczniczych. Mimo to badania interakcji nie wykazały żadnego klinicznie istotnego opóźnienia wchłaniania, dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawki. Wpływ na opróżnianie żołądka nie zależy od dawki – wpływ liraglutydu na tempo opróżniania żołądka przy stosowaniu dawki wynoszącej 1,8 mg i 3,0 mg był taki sam. Dodatkowym czynnikiem może być u niewielkiej liczby pacjentów leczonych liraglutydem odnotowany przynajmniej jeden przypadek ostrej biegunki, a biegunka może wpływać na wchłanianie jednocześnie stosowanych produktów leczniczych podawanych doustnie. Warfaryna i pochodne kumaryny: nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji, jednak nie można wykluczyć klinicznie istotnej interakcji z substancjami czynnymi o słabej rozpuszczalności lub wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak warfaryna. Po rozpoczęciu leczenia liraglutydem u pacjentów przyjmujących warfarynę lub inne pochodne kumaryny zaleca się częstsze monitorowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). W badaniach nad konkretnymi lekami nie stwierdzono potrzeby modyfikacji dawek. Paracetamol: liraglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na paracetamol, wartość Cmax paracetamolu zmniejszyła się o 31%, natomiast średnia wartość tmax zwiększyła się o 15 min; nie ma konieczności dostosowywania dawki. Atorwastatyna: liraglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na atorwastatynę po podaniu w pojedynczej dawce 40 mg, dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawki atorwastatyny, przy czym wartość Cmax atorwastatyny zmniejszyła się o 38%, natomiast średnia wartość tmax zwiększyła się z 1 do 3 godzin. Gryzeofulwina: liraglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na gryzeofulwinę po podaniu w pojedynczej dawce 500 mg, wartość Cmax gryzeofulwiny zwiększyła się o 37%, natomiast średnia wartość tmax nie uległa zmianie; nie ma konieczności dostosowywania dawki gryzeofulwiny i innych związków o małej rozpuszczalności i dużej przenikalności. Digoksyna: po podaniu w pojedynczej dawce 1 mg wartość AUC digoksyny zmniejszyła się o 16%, a Cmax o 31%, średnia wartość tmax dla digoksyny zwiększyła się z 1 do 1,5 godziny, co nie wskazuje na konieczność dostosowywania dawki. Lizynopryl: po podaniu w pojedynczej dawce 20 mg wartość AUC dla lizynoprylu zmniejszyła się o 15%, a Cmax o 27%, średnia wartość tmax dla lizynoprylu zwiększyła się z 6 do 8 godzin, co wskazuje na brak konieczności dostosowywania dawki. Doustne środki antykoncepcyjne: liraglutyd zmniejszył wartość Cmax etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 12% i 13% po podaniu pojedynczej dawki, a tmax obydwu związków zwiększył się o 1,5 godziny. Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję zarówno na etynyloestradiol, jak i lewonorgestrel, dlatego ich działanie antykoncepcyjne nie powinno ulec zmianie podczas jednoczesnego stosowania. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Dominują dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego – najczęściej zgłaszane działania niepożądane (67,9%) to objawy ze strony przewodu pokarmowego. Bardzo często: nudności, wymioty, biegunka, zaparcia. W większości przypadków objawy ze strony przewodu pokarmowego były przemijające, łagodne lub umiarkowanie nasilone i nie prowadziły do rezygnacji z leczenia; występowały zazwyczaj w pierwszych tygodniach leczenia i zmniejszały się w ciągu kilku dni lub tygodni nieprzerwanej terapii. Nasilenie objawów pokarmowych może być większe u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych oraz u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 mL/min.). Często: hipoglikemia, bezsenność, bóle głowy, zawroty głowy, zaburzenia smaku, suchość w jamie ustnej, dyspepsja, zapalenie żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy, ból w nadbrzuszu, nadmierna produkcja gazów jelitowych, odbijanie się, wzdęcie brzucha, kamica żółciowa, wysypka, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, astenia, zmęczenie, zwiększona aktywność lipazy i amylazy. Bezsenność obserwowano głównie w okresie pierwszych 3 miesięcy leczenia. Niezbyt często: odwodnienie, tachykardia, zapalenie trzustki, opóźnione opróżnianie żołądka, zapalenie pęcherzyka żółciowego, pokrzywka, złe samopoczucie. Tachykardię odnotowano u 0,6% pacjentów leczonych liraglutydem i u 0,1% otrzymujących placebo; większość miała łagodne lub umiarkowane nasilenie, były to przypadki odosobnione, które w większości ustępowały w czasie dalszego leczenia. Rzadko: reakcja anafilaktyczna, ostra niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek. Doniesienia o ostrej niewydolności nerek dotyczą pacjentów leczonych agonistami receptora GLP-1; większość przypadków odnotowano u pacjentów, u których występowały nudności, wymioty lub biegunka, powodujące zmniejszenie objętości płynów w organizmie. Częstość nieznana: niedrożność jelit, amyloidoza skórna. Amyloidoza skórna może wystąpić w miejscu wstrzyknięcia. Reakcje anafilaktyczne zgłaszano po wprowadzeniu do obrotu, z objawami takimi jak niedociśnienie tętnicze, kołatanie serca, duszność i obrzęk; potencjalnie reakcje alergiczne mogą stanowić zagrożenie życia. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia były zwykle łagodne, miały przemijający charakter i w większości przypadków ustępowały w czasie dalszego leczenia. Hipoglikemia: u osób bez cukrzycy typu 2 nie odnotowano żadnego przypadku ciężkiej hipoglikemii (wymagającej pomocy osób trzecich); objawy hipoglikemii zgłosiło 1,6% leczonych i 1,1% otrzymujących placebo, jednak zdarzeń tych nie potwierdzono pomiarami stężenia glukozy we krwi, a w większości przypadków miały łagodne nasilenie. U pacjentów z cukrzycą typu 2 ciężką hipoglikemię (wymagającą pomocy osób trzecich) zgłosiło 0,7% leczonych, wyłącznie u pacjentów stosujących jednocześnie pochodne sulfonylomocznika. U chorych z cukrzycą typu 2 leczonych insuliną ciężką hipoglikemię zgłosiło 1,5% pacjentów przyjmujących liraglutyd 3,0 mg/dobę, którzy stosowali jednocześnie 1-2 doustne leki przeciwcukrzycowe. Dzieci i młodzież: częstość, rodzaj i ciężkość działań niepożądanych u młodzieży z otyłością były porównywalne z obserwowanymi u dorosłych, jednak wymioty występowały z 2-krotnie większą częstością niż u osób dorosłych. U dzieci profil był porównywalny z młodzieżą i dorosłymi, z większą liczbą działań pokarmowych i dwukrotnym zwiększeniem częstości wymiotów w porównaniu z młodzieżą.

Dane dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone. W badaniach na zwierzętach stwierdzono szkodliwy wpływ na reprodukcję; zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Przeciwwskazany w ciąży; w razie planowania ciąży lub jej zajścia leczenie należy przerwać. Laktacja: brak danych, czy liraglutyd przenika do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach wykazano małe przenikanie do mleka liraglutydu oraz metabolitów o dużym podobieństwie strukturalnym. W badaniach nieklinicznych obserwowano zmniejszenie wzrostu osesków szczurzych pod wpływem leczenia. Z uwagi na brak danych nie zaleca się stosowania podczas karmienia piersią. Płodność: poza nieznacznym zmniejszeniem liczby zagnieżdżonych zarodków w badaniach na zwierzętach nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Głównie w ciągu pierwszych 3 miesięcy stosowania mogą wystąpić zawroty głowy. W razie ich wystąpienia zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie po podaniu podskórnym powolne, stężenie maksymalne osiągane po około 11 godzinach od podania. Ekspozycja zwiększa się proporcjonalnie do dawki; całkowita biodostępność po podaniu podskórnym wynosi około 55%. W stanie równowagi średnie stężenie (AUCτ/24) w przybliżeniu 31 nmol/l u pacjentów otyłych (BMI 30-40 kg/m2) po podaniu 3 mg. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji 20-25 l (u osoby o masie ok. 100 kg); silne wiązanie z białkami osocza (>98%). Metabolizm i eliminacja: w ciągu 24 h po pojedynczej dawce znakowanego liraglutydu związek występuje w osoczu głównie w postaci niezmienionej; wykryto dwa mniej istotne metabolity (≤9% i ≤5% całkowitej radioaktywności osocza). Metabolizowany endogennie podobnie jak wielkocząsteczkowe białka, bez możliwości wskazania konkretnego narządu jako głównej drogi eliminacji. W moczu i kale nie wykryto liraglutydu w postaci niezmienionej; jedynie niewielka część wydalona jako metabolity pochodne w moczu i kale (odpowiednio 6% i 5%). Wydalanie głównie w ciągu pierwszych 6-8 dni, odpowiadające trzem mniej istotnym metabolitom. Średni klirens po podaniu podskórnym w przybliżeniu 0,9-1,4 l/h, okres półtrwania w fazie eliminacji około 13 godzin. Wiek: w zakresie 18-82 lat wiek nie wpływa klinicznie istotnie na farmakokinetykę; brak konieczności dostosowania dawki ze względu na wiek. Płeć: klirens skorygowany względem masy ciała o 24% mniejszy u kobiet niż u mężczyzn, jednak bez konieczności dostosowania dawki zależnie od płci. Pochodzenie etniczne nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę. Masa ciała: ekspozycja maleje wraz ze wzrostem wyjściowej masy ciała; dawka dobowa 3,0 mg zapewnia odpowiednią ekspozycję ogólnoustrojową w zakresie 60-234 kg; powyżej 234 kg nie badano. Zaburzenia czynności wątroby: w badaniu z pojedynczą dawką (0,75 mg) ekspozycja zmniejszona o 13-23% w łagodnych do umiarkowanych zaburzeń; znacząco mniejsza (o 44%) w ciężkich zaburzeniach (>9 wg skali Child-Pugh). Zaburzenia czynności nerek: w badaniu z pojedynczą dawką (0,75 mg) ekspozycja mniejsza niż u osób z prawidłową czynnością nerek; zmniejszenie odpowiednio o 33%, 14%, 27% i 26% w niewydolności łagodnej (CrCl 50-80 ml/min), umiarkowanej (CrCl 30-50 ml/min), ciężkiej (CrCl <30 ml/min) oraz w schyłkowej niewydolności nerek wymagającej dializy. Dzieci i młodzież: farmakokinetykę dawki 3,0 mg oceniano u młodzieży z otyłością w wieku 12-18 lat; ekspozycja porównywalna z dorosłymi z otyłością. U dzieci z otyłością w wieku 6-12 lat ekspozycja większa niż u dorosłych i młodzieży, lecz po korekcie masy ciała porównywalna. Oceniano ją także u dzieci z otyłością w wieku 7-11 lat, gdzie po korekcie masy ciała była porównywalna z młodzieżą i dorosłymi.