Lizdeksamfetamina

Sympatykomimetyk o działaniu ośrodkowym; kod ATC N06BA12. Dimezylan lizdeksamfetaminy jest prolekiem pozbawionym własnej aktywności farmakologicznej. Po podaniu doustnym szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, a następnie ulega hydrolizie do deksamfetaminy – czynnej postaci odpowiadającej za efekt farmakologiczny; hydroliza zachodzi głównie w erytrocytach. Amfetaminy to niekatecholaminowe aminy sympatykomimetyczne pobudzające ośrodkowy układ nerwowy. Mechanizm działania w ADHD nie został w pełni wyjaśniony; przyjmuje się, że istotną rolę odgrywa blokada wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy w przestrzeni presynaptycznej oraz zwiększenie uwalniania obu monoamin do przestrzeni postsynaptycznej. Sam prolek nie wiąże się in vitro z miejscami receptorowymi odpowiedzialnymi za wychwyt zwrotny noradrenaliny i dopaminy.

ADHD (zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi) – w ramach kompleksowego programu leczenia. U dzieci powyżej 6 lat, u których wcześniejsze leczenie metylfenidatem nie przyniosło oczekiwanych korzyści klinicznych. U dorosłych – pod warunkiem występowania objawów ADHD w dzieciństwie. Zastrzeżenia dot. kwalifikacji: leczenie musi prowadzić specjalista doświadczony w terapii zaburzeń zachowania u dzieci i (lub) młodzieży, a w przypadku dorosłych – specjalista doświadczony w terapii zaburzeń zachowania. Rozpoznanie stawia się na podstawie szczegółowego wywiadu i badania lekarskiego, zgodnie z kryteriami ICD lub DSM; nie należy diagnozować wyłącznie na podstawie jednego lub kilku objawów. U dorosłych wymagane retrospektywne potwierdzenie objawów z dzieciństwa – na podstawie dokumentacji medycznej lub, w razie jej braku, odpowiednich narzędzi bądź wywiadów. Ocena kliniczna powinna wykazać ADHD o co najmniej umiarkowanym stopniu ciężkości, z co najmniej umiarkowanym zaburzeniem funkcjonowania w dwóch lub większej liczbie obszarów (społecznym, dydaktycznym i (lub) zawodowym). Nie dla wszystkich pacjentów z ADHD: decyzja o zastosowaniu z uwzględnieniem profilu pacjenta (ocena nasilenia i przewlekłości objawów), ryzyka nadużywania, stosowania niezgodnego z zaleceniami lub w niezarejestrowanych wskazaniach oraz odpowiedzi na wcześniejszą farmakoterapię ADHD. Kompleksowy program leczenia obejmuje zwykle metody psychologiczne, edukacyjne, zajęciowe i społeczne oraz – stosownie do sytuacji – terapię farmakologiczną. Celem jest opanowanie długotrwałych objawów behawioralnych: krótkiego okresu skupienia uwagi, rozpraszalności, chwiejności emocjonalnej, impulsywności, nadpobudliwości o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, niewielkich objawów neurologicznych i nieprawidłowości w EEG.

Podanie doustne. Dawka początkowa 30 mg raz na dobę rano; gdy wskazana jest niższa dawka początkowa, leczenie można rozpocząć od 20 mg raz na dobę rano. Zwiększanie o 10 lub 20 mg raz na tydzień, do najmniejszej skutecznej dawki; maksymalnie 70 mg na dobę. Nie badano działania większych dawek. Dawkę dobiera się indywidualnie, uwzględniając wskazania i odpowiedź na leczenie, ze starannym ustaleniem w początkowej fazie. Przyjmowana niezależnie od posiłków. Nie w godzinach popołudniowych ze względu na ryzyko bezsenności. Kapsułki połyka się w całości lub po otwarciu rozpuszcza całą zawartość w pokarmie o miękkiej konsystencji (np. jogurcie), wodzie lub soku pomarańczowym. Przyjąć bezzwłocznie, bez przechowywania przygotowanej mieszaniny. Nie dzielić zawartości kapsułki; nie przyjmować mniej niż jednej kapsułki na dobę. Po pominięciu dawki kolejną przyjmuje się następnego dnia zgodnie z zalecanym schematem. Ocena skuteczności: brak poprawy w ciągu jednego miesiąca po ustaleniu optymalnej dawki – przerwanie leczenia; paradoksalne nasilenie objawów lub działania niepożądane – zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie długotrwałe: przy stosowaniu ponad 12 miesięcy ponowna ocena przydatności klinicznej co najmniej raz na rok oraz rozważenie próbnego odstawienia dla oceny funkcjonowania bez farmakoterapii, najlepiej w okresach wakacji szkolnych lub urlopów. Osoby w podeszłym wieku: zmniejszony klirens deksamfetaminy – możliwa konieczność dostosowania dawki. Dzieci: poniżej 6 lat nie stosować; nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności w tej grupie wiekowej. Brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na aminy sympatykomimetyczne - jednoczesne stosowanie inhibitorów MAO lub w ciągu 14 dni od ich odstawienia (ryzyko przełomu nadciśnieniowego) - nadczynność tarczycy, niezależnie od nasilenia - stany przebiegające z pobudzeniem - jawna klinicznie choroba układu sercowo-naczyniowego - zaawansowana miażdżyca naczyń - umiarkowane lub ciężkie nadciśnienie tętnicze - jaskra - guz chromochłonny Ostrożnie: - u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku nadużywania lub uzależnienia od substancji psychoaktywnych - choroby współistniejące mogące ulec pogorszeniu wskutek wzrostu ciśnienia lub częstości rytmu serca, np. nadciśnienie tętnicze, niewydolność serca, niedawny zawał mięśnia sercowego, komorowe zaburzenia rytmu - wydłużenie odstępu QTc, jednoczesne stosowanie leków wpływających na QTc, wcześniejsza choroba serca lub zaburzenia elektrolitowe - choroba organiczna serca, kardiomiopatia, arytmia lub inne ciężkie zaburzenia kardiologiczne u dzieci i młodzieży (na ogół niezalecane) - ciężkie choroby organiczne serca, kardiomiopatia, ciężkie arytmie, choroba wieńcowa lub inne poważne zaburzenia sercowo-naczyniowe u dorosłych (na ogół niezalecane) - rozpoznane wcześniej zaburzenia psychotyczne (ryzyko nasilenia zaburzeń myślenia i zachowania) - zaburzenie afektywne dwubiegunowe (ryzyko epizodu maniakalnego lub mieszanego) - skłonność do agresji lub wrogości u pacjentów z ADHD - tiki ruchowe i głosowe oraz zespół Tourette'a - dodatni wywiad w kierunku napadów drgawkowych lub zaburzeń EEG (obniżenie progu drgawkowego) - u dzieci i młodzieży w wieku 6–17 lat ze względu na możliwe spowolnienie przyrostu wzrostu i masy ciała - jednoczesne stosowanie innych leków o działaniu sympatykomimetycznym

Przeciwwskazane skojarzenie z inhibitorami MAO – jednoczesne stosowanie z IMAO lub w okresie 14 dni od ich odstawienia grozi nasilonym uwalnianiem noradrenaliny i innych monoamin, prowadzącym do przełomu nadciśnieniowego z silnym bólem głowy; możliwe są liczne objawy neurologiczne oraz ciężka złośliwa hipertermia, niekiedy zakończona zgonem. Leki serotoninergiczne – przy łącznym stosowaniu z lekami serotoninergicznymi, w tym z SSRI oraz SNRI, rzadko opisywano zespół serotoninowy; obserwowano go również po przedawkowaniu pochodnych amfetaminy. Osłabienie działania innych leków – pochodne amfetaminy mogą zmniejszać skuteczność guanetydyny i innych leków hipotensyjnych. Nasilenie działania innych leków – pochodne amfetaminy nasilają działanie przeciwbólowe opioidów. Osłabienie działania amfetaminy przez inne leki – chlorpromazyna osłabia ośrodkowe działanie pobudzające poprzez blokadę receptorów dopaminowych i noradrenergicznych; haloperydol zmniejsza to działanie przez blokowanie receptorów dopaminy; węglan litu może osłabiać działanie anorektyczne i pobudzające. Wpływ na wydalanie i okres półtrwania – czynniki zakwaszające mocz (kwas askorbinowy, tiazydowe leki moczopędne, dieta bogatobiałkowa, cukrzyca, kwasica oddechowa) zwiększają wydalanie amfetaminy z moczem i skracają jej okres półtrwania; czynniki alkalizujące mocz (wodorowęglan sodu, dieta bogata w owoce i warzywa, zakażenia dróg moczowych, wymioty) zmniejszają wydalanie i wydłużają okres półtrwania. Skojarzenia bez istotnego znaczenia klinicznego – z guanfacyną o przedłużonym uwalnianiu odnotowano niewielkie, klinicznie nieistotne zwiększenie Cmax (o 19%) i AUC (o 7%) guanfacyny; wenlafaksyna jest substratem CYP2D6, a w skojarzeniu odnotowano niewielkie zmiany ekspozycji na wenlafaksynę i jej metabolit o-desmetylowenlafaksynę, przy czym deksamfetamina może w niewielkim stopniu hamować CYP2D6. Interakcje metaboliczne i transporterowe – niewielkie prawdopodobieństwo interakcji z lekami transportowanymi przez glikoproteinę P; brak klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę leków metabolizowanych przez CYP1A2, CYP2D6, CYP2C19 i CYP3A. Wpływ na badania laboratoryjne – pochodne amfetaminy mogą znacznie zwiększać stężenie kortykosteroidów w osoczu, zwłaszcza wieczorem; amfetamina może zaburzać oznaczenia steroidów w moczu.

Profil działań niepożądanych typowy dla leczenia psychostymulantami. Bardzo często: zmniejszenie łaknienia, bezsenność, suchość w jamie ustnej, bóle głowy, ból w nadbrzuszu i zmniejszenie masy ciała. Zaburzenia psychiczne: bardzo często bezsenność; często niepokój (u młodzieży i dorosłych), pobudzenie (u dorosłych), depresja (u młodzieży), chwiejność emocjonalna (u dzieci i dorosłych), zwiększona aktywność psychoruchowa (u dorosłych), bruksizm (u dorosłych), tiki nerwowe (u dzieci) oraz agresja (u dzieci); niezbyt często słowotok, dysforia, euforia (u młodzieży), dermatillomania i mania. Zmniejszenie popędu płciowego – często u dorosłych. Z częstością nieznaną: epizody psychotyczne, omamy (u dorosłych) oraz nasilenie zespołu Tourette'a. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często ból głowy; często zawroty głowy, niepokój ruchowy (u młodzieży i dorosłych), drżenie (u młodzieży i dorosłych) oraz nadmierna senność (u dzieci i młodzieży); niezbyt często dyskinezy, zaburzenia smaku i omdlenia. Drgawki – częstość nieznana. Zaburzenia serca i naczyniowe: często częstoskurcz oraz kołatania serca (u młodzieży i dorosłych); niezbyt często krwawienie z nosa oraz kardiomiopatia (u młodzieży). Z częstością nieznaną wydłużenie odstępu QTc oraz objaw Raynauda (u dzieci częstość nieznana). Zwiększenie ciśnienia tętniczego – często u dorosłych, niezbyt często u dzieci i młodzieży. Zaburzenia oka: niezbyt często niewyraźne widzenie (u dzieci i dorosłych) oraz poszerzenie źrenic (u dzieci i młodzieży). Zaburzenia układu oddechowego: duszność – często u młodzieży i dorosłych, niezbyt często u dzieci. Zaburzenia żołądka i jelit: suchość w jamie ustnej – bardzo często u dorosłych, często u dzieci i młodzieży; ból w nadbrzuszu – bardzo często u dzieci, często u młodzieży i dorosłych; często biegunka, zaparcia (u dzieci i dorosłych), nudności oraz wymioty (u dzieci i młodzieży). Zaburzenia skóry: często nadmierne pocenie (u dorosłych) oraz wysypka (u dzieci); niezbyt często pokrzywka. Z częstością nieznaną: obrzęk naczynioruchowy oraz zespół Stevensa-Johnsona. Zaburzenia układu rozrodczego: zaburzenia wzwodu prącia – często u dorosłych, niezbyt często u młodzieży. Zaburzenia ogólne: często drażliwość, znużenie, uczucie „roztrzęsienia" (u młodzieży i dorosłych), gorączka (u dzieci i młodzieży) oraz ból w klatce piersiowej (u dorosłych). Zaburzenia układu immunologicznego: niezbyt często nadwrażliwość; reakcja anafilaktyczna z częstością nieznaną. Zaburzenia wątroby: eozynofilowe zapalenie wątroby – częstość nieznana. Zmniejszenie masy ciała: bardzo często u dzieci i młodzieży, często u dorosłych. Podczas 4 tygodni leczenia większe dawki powodowały odpowiednio wyraźniejsze zmniejszenie masy ciała. Długotrwałe leczenie (7 dni w tygodniu przez rok) spowalnia rozwój fizyczny wyrażony masą ciała; u dzieci w wieku 6-12 lat wykazano zmianę średniej wartości centylowej o -13,4 w ciągu roku. U dzieci i młodzieży (6-17 lat) leczenie przez dwa lata prowadziło do spowolnienia wzrostu wyrażonego masą ciała, ze zmianą średniej wartości centylowej o -16,9 w ciągu 2 lat.

Deksamfetamina, aktywny metabolit lisdeksamfetaminy, przenika przez łożysko. Dane z badania kohortowego obejmującego łącznie ok. 5 570 ciąż narażonych na amfetaminę w I trymestrze nie wskazują na zwiększone ryzyko wrodzonych wad rozwojowych. Natomiast dane z innego badania kohortowego (ok. 3 100 ciąż narażonych na amfetaminę podczas pierwszych 20 tygodni ciąży) wskazują na zwiększone ryzyko stanu przedrzucawkowego i przedwczesnego porodu. U noworodków narażonych na amfetaminę w okresie ciąży mogą wystąpić objawy odstawienia. Dane doświadczalne: w badaniach reprodukcyjnych u ciężarnych królików i szczurów nie wykazano wpływu doustnego dimezylanu lisdeksamfetaminy na rozwój i przeżywalność zarodków i płodów. Po podaniu istotnych klinicznie dawek młodym szczurom stwierdzono zmniejszenie dynamiki wzrostu. Stosowanie w ciąży: przed rozpoczęciem leczenia u zdolnych do zajścia w ciążę dziewcząt należy udzielić stosownej porady; stosowanie w ciąży dopuszczalne wyłącznie, gdy potencjalne korzyści uzasadniają możliwe ryzyko dla płodu. Laktacja: przeciwwskazany – pochodne amfetaminy przenikają do mleka ludzkiego; przeciwwskazane w okresie karmienia piersią. Płodność: wpływu na płodność i wczesny rozwój embrionalny nie badano w badaniach reprodukcyjnych u zwierząt. W badaniach na szczurach nie wykazano szkodliwego wpływu amfetaminy na płodność. Wpływu na płodność u ludzi nie badano.

Możliwe zawroty głowy, zaburzenia równowagi oraz zaburzenia widzenia, w tym zaburzenia akomodacji i niewyraźne widzenie. Objawy te mogą w umiarkowanym stopniu upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym lisdeksamfetaminy dimezylan szybko wchłania się z przewodu pokarmowego; we wchłanianiu pośredniczy wysokowydajne białko transportowe PEPT1. Pokarm: nie zmienia AUC ani Cmax deksamfetaminy, wydłuża natomiast Tmax o około 1 godzinę (posiłek wysokotłuszczowy). Tmax deksamfetaminy ~3,5 godz., Tmax lisdeksamfetaminy dimezylanu wynosił około 1 godzinę. Farmakokinetyka liniowa u dzieci w wieku 6-12 lat po dawkach 30-70 mg. Brak akumulacji: nie stwierdzono akumulacji D-amfetaminy w stanie stacjonarnym u zdrowych dorosłych ani akumulacji lisdeksamfetaminy dimezylanu po stosowaniu jednej dawki na dobę przez 7 kolejnych dni. Metabolizm: lisdeksamfetaminy dimezylan jest metabolizowany do D-amfetaminy i L-lizyny głównie w reakcji hydrolizy w erytrocytach, które mają dużą pojemność metaboliczną – znaczna hydroliza zachodzi również we krwi o niewielkim hematokrycie. Sama lisdeksamfetamina nie jest metabolizowana przez układ cytochromu P-450. Amfetamina: utleniana do 4-hydroksyamfetaminy (pozycja 4 pierścienia benzenowego), do alfa-hydroksyamfetaminy (utlenienie łańcucha karbonylowego alfa) lub do norefedryny (utlenienie łańcucha karbonylowego beta). Aktywne metabolity: norefedryna i 4-hydroksyamfetamina są aktywne biologicznie, obie utleniane do 4-hydroksynorefedryny. Dalej: alfa-hydroksyamfetamina ulega dezaminacji do fenyloacetonu, przekształcanego do kwasu benzoesowego, a następnie do kwasu hipurowego. Tworzenie 4-hydroksyamfetaminy zachodzi za pośrednictwem CYP2D6. Eliminacja: głównie nerkowa – po podaniu znakowanej dawki 70 mg w ciągu 120 godz. ok. 96% dawki wydala się z moczem, a 0,3% z kałem. W moczu 42% radioaktywności pochodzi z amfetaminy, 25% z kwasu hipurowego i 2% z niezmienionej lisdeksamfetaminy. Niezmieniona lisdeksamfetamina wykrywalna w osoczu w niewielkich ilościach krótko (do 8 godzin od podania). Okres półtrwania: lisdeksamfetaminy dimezylan – najczęściej nie przekracza jednej godziny; deksamfetamina – 11 godzin. Szczególne grupy: klirens deksamfetaminy podobny u dzieci 6-12 lat, młodzieży 13-17 lat i zdrowych dorosłych po korekcji względem masy ciała. Ogólnoustrojowa ekspozycja na deksamfetaminę na kg mc. podobna u mężczyzn i kobiet. Brak dowodów na zależność farmakokinetyki deksamfetaminy od rasy. Dzieci młodsze: ekspozycja na deksamfetaminę w stanie stacjonarnym ok. 44% większa u dzieci w wieku 4-5 lat niż u dzieci 6-11 lat przy tej samej dawce (30 mg/dobę). Wiek podeszły: klirens deksamfetaminy ok. 0,7 L/godz./kg mc. w grupie 55-74 lat i 0,55 L/godz./kg mc. u osób ≥75 lat, wobec ok. 1 L/godz./kg mc. u osób w wieku 18-45 lat. Niewydolność nerek: klirens deksamfetaminy maleje z 0,7 L/godz./kg mc. (prawidłowa czynność nerek) do 0,4 L/godz./kg mc. w ciężkiej niewydolności nerek (GFR 15 do <30 mL/min/1,73 m2 lub klirens kreatyniny <30 mL/min).