Loksapina

Pochodna dibenzoksazepiny; lek przeciwpsychotyczny o właściwościach ogólnych zbliżonych do fenotiazyny – chlorpromazyny. Działanie lecznicze wynika z wysokiego powinowactwa do receptorów dopaminowych D2 (antagonizm) oraz receptorów serotoninowych 5-HT2A. Wiąże się także z receptorami noradrenergicznymi, histaminergicznymi i cholinergicznymi, a oddziaływanie z tymi układami może modyfikować zakres jej działania farmakologicznego. W badaniach na kilku gatunkach zwierząt obserwowano zmiany pobudliwości podkorowych obszarów hamujących, powiązane z działaniem uspokajającym i tłumieniem zachowań agresywnych.

Szybkie opanowanie łagodnego lub umiarkowanego pobudzenia u dorosłych ze schizofrenią lub zaburzeniem dwubiegunowym. Po ustąpieniu ostrych objawów pobudzenia wskazane niezwłoczne wdrożenie standardowego leczenia.

Podanie wziewne (inhalacja), w warunkach medycznych pod bezpośrednim nadzorem personelu medycznego. Dorośli: dawka początkowa 9,1 mg; w razie potrzeby po 2 godzinach można podać drugą dawkę. Nie należy podawać więcej niż dwóch dawek. Dawkę mniejszą, 4,5 mg, można podać, jeśli dawka 9,1 mg nie była dobrze tolerowana lub jeśli lekarz uznał mniejszą dawkę za bardziej odpowiednią. Osoby w podeszłym wieku: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności powyżej 65 lat. Zaburzenia czynności nerek i/lub wątroby: nie badano stosowania w upośledzeniu czynności nerek lub wątroby. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności poniżej 18 lat.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na amoksapinę - astma lub POChP - ostre objawy ze strony układu oddechowego, np. świszczący oddech Ostrożnie: - upośledzenie czynności oddechowej, w tym obniżona czujność lub depresja OUN wywołana alkoholem lub innymi lekami działającymi ośrodkowo - podeszły wiek oraz psychoza związana z demencją (zwiększone ryzyko zgonu) - objawy pozapiramidowe w wywiadzie - rozpoznana choroba układu krążenia, w tym zawał mięśnia sercowego, niedokrwienna choroba serca, niewydolność serca lub zaburzenia przewodzenia w wywiadzie - choroba naczyń mózgowych - stany zwiększające ryzyko niedociśnienia: odwodnienie, hipowolemia, leczenie przeciwnadciśnieniowe - wydłużenie odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub jednoczesne stosowanie leków wydłużających QT - zaburzenia drgawkowe w wywiadzie oraz padaczka (obniżenie progu drgawkowego) - jaskra lub tendencja do zatrzymywania moczu, zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwcholinergicznych w chorobie Parkinsona - stan nietrzeźwości lub delirium

Leki hamujące OUN: skojarzenie z benzodiazepinami lub innymi lekami nasennymi i uspokajającymi bądź wywołującymi depresję oddechową może być związane z nadmiernym uspokojeniem i depresją oddechową lub niewydolnością oddechową. Jeśli podczas stosowania niezbędne jest leczenie benzodiazepinami, wskazane monitorowanie pod kątem nadmiernego uspokojenia lub niedociśnienia ortostatycznego. Jednoczesne wziewne podanie z dożylnym lorazepamem w dawce 1 mg nie wykazało znaczącego wpływu na częstość oddechu, saturację krwi, ciśnienie krwi ani częstość akcji serca w porównaniu z podawaniem każdego z leków osobno; większych dawek lorazepamu nie badano, a jednoczesne podawanie wykazało addytywne działanie sedatywne. Z uwagi na pierwotne działanie ośrodkowe ostrożność w połączeniu z alkoholem lub innymi działającymi ośrodkowo produktami leczniczymi, takimi jak leki przeciwlękowe, większość leków przeciwpsychotycznych, leki nasenne, opiaty. W skojarzeniu z innymi lekami wywołującymi depresję OUN może spowodować ciężką depresję oddechową. Nie zbadano stosowania u pacjentów z zatruciem alkoholem lub innymi produktami leczniczymi. Leki obniżające próg drgawkowy: ostrożność w skojarzeniu z lekami powodującymi obniżenie progu drgawkowego, np. fenotiazynami lub butyrofenonami, klozapiną, lekami trójpierścieniowymi lub selektywnymi inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), tramadolem, meflochiną. Adrenalina: jednoczesne podanie może powodować pogłębienie niedociśnienia. Interakcje metaboliczne: nie powinna wywoływać klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez izoformy cytochromu P450 (CYP450) ani ulegającymi glukuronidacji przez ludzką urydynotransferazę 5'-difosfoglukuronylową (UGT). Jako substrat monooksygenaz zawierających flawinę (FMO) oraz kilku izoform CYP450, ryzyko interakcji metabolicznych wywołanych wpływem na pojedynczy, konkretny izoenzym jest ograniczone. Ostrożność u pacjentów przyjmujących inhibitory lub induktory tych enzymów, zwłaszcza gdy jednocześnie przyjmowany lek hamuje lub indukuje kilka enzymów biorących udział w metabolizmie loksapiny – może to w sposób nieprzewidywalny zmieniać skuteczność i bezpieczeństwo. W miarę możliwości unikać inhibitorów CYP1A2 (np. fluwoksaminy, cyprofloksacyny, enoksacyny, propranololu i refekoksybu). Glikoproteina P: nie jest substratem P-gp, lecz hamuje aktywność tego białka, choć w stężeniach leczniczych nie powinna w stopniu istotnym klinicznie hamować transportu innych produktów leczniczych za pośrednictwem P-gp.

Postać wziewna. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą zaburzenia smaku, uspokojenie/senność oraz zawroty głowy (zawroty głowy występowały częściej w grupie otrzymującej placebo niż w przypadku leczenia loksapiną). Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często uspokojenie/senność; często zawroty głowy; niezbyt często dystonia, dyskineza, rotacyjne ruchy gałki ocznej, drżenie, akatyzja/niepokój ruchowy. Zaburzenia naczyniowe: niezbyt często niedociśnienie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: często podrażnienie gardła; niezbyt często skurcz oskrzeli (w tym duszność). Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często zaburzenia smaku; często suchość w ustach. Zaburzenia ogólne: często zmęczenie. Skurcz oskrzeli. U pacjentów z pobudzeniem związanym ze schizofrenią lub zaburzeniem dwubiegunowym bez czynnej choroby dróg oddechowych skurcz oskrzeli i możliwe objawy skurczu oskrzeli (obejmujący świszczący oddech, duszności albo kaszel) były niezbyt częste. Natomiast w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, prowadzonych u osób z łagodną lub umiarkowaną astmą bądź POChP o nasileniu od łagodnego do ciężkiego działanie niepożądane w postaci skurczu oskrzeli występowało bardzo często. Większość takich zdarzeń ujawniła się w ciągu 25 minut od podania leku, miała nasilenie od łagodnego do umiarkowanego i ustępowała po inhalacji produktu rozszerzającego oskrzela. Postać doustna (stosowanie przewlekłe). Działania niepożądane obejmują uspokojenie, senność, objawy pozapiramidowe (drżenie, akatyzję, sztywność i dystonię), wpływ na układ krążenia (tachykardię, niedociśnienie, nadciśnienie, niedociśnienie ortostatyczne, zawroty głowy i omdlenie), a także efekt cholinolityczny (suchość oczu, niewyraźne widzenie i zatrzymanie moczu). Inne. Opisywano ponadto nudności i wymioty, łojotok, duszność, opadanie powiek, ból głowy, parestezje, zaczerwienienie twarzy, przyrost lub ubytek masy ciała oraz nadmierne pragnienie. Metabolizm węglowodanów. U pacjenta otrzymującego loksapinę w dawce 150 mg na dobę wraz z litem wystąpiła odwracalna nieketonowa hiperglikemia, śpiączka i majaczenie; objawy ustąpiły po odstawieniu loksapiny, lecz nawróciły po podaniu amoksapiny.

Dopuszczalne w ciąży tylko wtedy, gdy spodziewana korzyść przewyższa zagrożenie dla płodu. Można stosować w trakcie ciąży wyłącznie w przypadku, gdy potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem dla płodu. Ekspozycja na powtarzane dawki leków przeciwpsychotycznych w III trymestrze wiąże się u noworodka z ryzykiem działań niepożądanych – objawów pozapiramidowych i/lub objawów odstawiennych, o zmiennym nasileniu i czasie trwania. Opisywano: pobudzenie, wzmożone lub obniżone napięcie mięśniowe, drżenie, senność, zaburzenia oddychania oraz trudności w karmieniu. Wskazane monitorowanie noworodka. Laktacja: ograniczone – stopień przenikania loksapiny i jej metabolitów do mleka kobiecego nie jest znany. Loksapinę i jej metabolity wykazano natomiast w mleku suk w okresie laktacji. Zaleca się powstrzymanie od karmienia piersią przez 48 h od podania oraz odciągnięcie i usunięcie mleka wytworzonego w tym czasie. Płodność: brak danych o wpływie loksapiny na płodność u ludzi. Długotrwałe stosowanie leków przeciwpsychotycznych może powodować utratę libido i zanik miesiączki. U samic szczura obserwowano wpływ na rozrodczość.

Silny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Ze względu na potencjał uspokajający oraz możliwość wywołania senności, zmęczenia lub zawrotów głowy, do czasu upewnienia się o braku niekorzystnego działania loksapiny należy powstrzymać się od obsługi niebezpiecznych urządzeń, w tym prowadzenia pojazdów.

Wchłanianie: po podaniu wziewnym wchłanianie loksapiny jest bardzo szybkie – mediana czasu do stężenia maksymalnego wynosi 2 minuty. Po podaniu doustnym wchłania się łatwo z przewodu pokarmowego, ze szczytowymi stężeniami w osoczu w ciągu 1–2 godzin. Dystrybucja: jest szybko usuwana z osocza i przenika do tkanek; wiązanie z ludzkimi białkami osocza wynosi 96,6%. Szeroko dystrybuowana; na podstawie badań na zwierzętach uważa się, że przenika przez łożysko i do mleka kobiecego. Metabolizm: wątrobowy, bardzo szybki i rozległy, z efektem pierwszego przejścia. Metabolizm zachodzi w wątrobie z utworzeniem wielu produktów; główne szlaki obejmują hydroksylację do 8-OH-loksapiny i 7-OH-loksapiny, N-oksydację do N-tlenku loksapiny oraz demetylację do amoksapiny. Zaangażowane izoenzymy: 7-OH-loksapina powstaje głównie przy udziale CYP3A4 i 2D6, 8-OH-loksapina głównie przy udziale CYP1A2, amoksapina głównie CYP3A4, 2C19 i 2C8, a N-tlenek loksapiny przy udziale FMO. Metabolity aktywne: dominującym metabolitem jest 8-OH-loksapina, o stężeniu w osoczu zbliżonym do związku macierzystego, jednak 8-OH-loksapina nie jest aktywna farmakologicznie względem receptora D2, natomiast rzadziej występujący metabolit 7-OH-loksapina wykazuje wysokie powinowactwo do tych receptorów. Potencjał interakcji metabolicznych: w badaniach in vitro nie stwierdzono istotnego hamowania izoform CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ani 3A4; loksapina i 8-OH-loksapina nie indukują CYP1A2, 2B6 ani 3A4 w stężeniach klinicznych i nie hamują enzymów UGT. Eliminacja: głównie w ciągu pierwszych 24 godzin; metabolity wydalane z moczem w postaci koniugatów lub z kałem w postaci wolnej. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji: 6–8 godzin. Liniowość: stężenia w osoczu są liniowe w zakresie dawek klinicznych, a AUC0-2h, AUCinf i Cmax rosną w sposób zależny od dawki. Populacje szczególne – palenie: aktywujące CYP1A2 palenie ma minimalny wpływ na ekspozycję i nie wymaga dostosowania dawki; u palących kobiet ekspozycja na loksapinę i aktywny metabolit 7-OH-loksapinę jest niższa niż u niepalących, prawdopodobnie z powodu wyższego klirensu loksapiny. Demografia: brak znaczących różnic w ekspozycji lub rozmieszczeniu w zależności od wieku, płci, rasy, masy ciała lub BMI. U osób w podeszłym wieku może być konieczne zmniejszenie dawki.