Lonkastuksymab tezyryny

Koniugat przeciwciała z lekiem (ADC) skierowany przeciwko antygenowi CD19; należy do przeciwciał monoklonalnych i połączeń przeciwciała z lekiem, kod ATC L01FX22. Komponent przeciwciałowy to monoklonalne IgG1 kappa wiążące się z ludzkim CD19 – białkiem transbłonowym na powierzchni komórek linii B; częścią małocząsteczkową jest SG3199, dimer PBD o działaniu alkilującym. Po związaniu z CD19 dochodzi do internalizacji koniugatu, a następnie do uwolnienia SG3199 w wyniku rozszczepienia proteolitycznego. Uwolniony SG3199 wiąże się z mniejszym rowkiem DNA i tworzy wysoce cytotoksyczne wiązania sieciujące między pasmami DNA, prowadząc do śmierci komórki.

W monoterapii u dorosłych z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (DLBCL) oraz chłoniakiem z komórek B o wysokim stopniu złośliwości (HGBL), po dwóch lub więcej liniach terapii systemowej.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - ryzyko ciężkich wysięków i obrzęków, wymagające monitorowania i wstrzymania podawania przy stopniu 2 lub wyższym - objawy wysięku opłucnowego lub osierdziowego (nowa lub nasilona duszność, ból w klatce piersiowej, wodobrzusze) - ryzyko poważnej lub ciężkiej mielosupresji, w tym neutropenii, małopłytkowości i niedokrwistości - ryzyko śmiertelnych i ciężkich infekcji, w tym zakażeń oportunistycznych i posocznicy - ciężkie reakcje skórne oraz reakcje nadwrażliwości na światło - konieczność unikania ekspozycji na bezpośrednie naturalne lub sztuczne światło słoneczne oraz ochrony skóry - ciąża, ze względu na genotoksyczne uszkodzenie zarodka i płodu przez związek działający na aktywnie dzielące się komórki - kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym bez skutecznej antykoncepcji (do 10 miesięcy po ostatniej dawce u kobiet, 7 miesięcy u mężczyzn) - toksyczne działanie na jądra z możliwością zaburzenia męskich funkcji rozrodczych i płodności

Nie przeprowadzono badań interakcji u ludzi dla lonkastuksymabu tezyryny, wolnej tezyryny, SG3199 ani powiązanych metabolitów. Nie przewiduje się klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Bardzo często: zwiększenie aktywności γ-glutamylotransferazy, neutropenia, zmęczenie, niedokrwistość, małopłytkowość, nudności, obrzęk obwodowy i wysypka; zmniejszenie łaknienia; wysięk opłucnowy; duszność (obejmuje duszność i duszność wysiłkową); bóle brzucha; biegunka; wymioty; zaparcia; świąd; rumień; zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, aminotransferazy alaninowej oraz fosfatazy alkalicznej we krwi. Często: zapalenie płuc (obejmuje infekcję płuc), infekcja górnych dróg oddechowych, posocznica, infekcja dolnych dróg oddechowych; gorączka neutropeniczna; zatrzymanie płynów; letarg; wysięk osierdziowy; reakcja nadwrażliwości na światło, wysypka plamisto-grudkowa, hiperpigmentacja skóry, wysypka ze świądem, obrzęk twarzy, pęcherzowe zapalenie skóry; ból karku, ból kończyny, ból pleców, ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej; astenia, opuchlizna obwodowa, opuchlizna, niekardiologiczny ból w klatce piersiowej. Niezbyt często: przeciążenie płynami; zapalenie osierdzia; wysypka krostkowa; dyskomfort mięśniowo-szkieletowy, dyskomfort w kończynie; obrzęk uogólniony, obrzęk. Częstość nieznana (po wprowadzeniu do obrotu): teleangiektazja, pęcherze, wysypka pęcherzykowa. Wysięk i obrzęk: mogą mieć ciężki przebieg; obrzęk i wysięk stopnia ≥ 3 wystąpiły u 5,6 % pacjentów. Wysięk osierdziowy stopnia 3 lub 4 wystąpił u 1,4 % pacjentów. Wysięk opłucnowy stopnia 3 wystąpił u 2,8 %, obrzęk obwodowy i wodobrzusze stopnia 3 u 1,4 %, a obrzęk obwodowy stopnia 3 u 0,5 % pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia wysięku i obrzęku stopnia ≥ 3 wynosiła odpowiednio 115 dni i 101 dni. Mielosupresja: może spowodować ciężką mielosupresję. Neutropenia stopnia 3 lub 4 wystąpiła u 24,2 %, małopłytkowość stopnia 3 lub 4 u 15,8 % oraz niedokrwistość stopnia 3 lub 4 u 11,6 % pacjentów. Gorączka neutropeniczna wystąpiła u 3,3 % pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia neutropenii, trombocytopenii i niedokrwistości stopnia 3 lub 4 wynosiła odpowiednio 36,0 dni, 28,5 dnia i 22,0 dni. Zakażenia: wystąpiły powodujące zgon i ciężkie infekcje, w tym zakażenia oportunistyczne i posocznica. Infekcje stopnia ≥ 3 wystąpiły u 9,8 % pacjentów z towarzyszącym zakażeniem prowadzącym do zgonu u 0,5 % pacjentów. Reakcje skórne: mogą mieć ciężki przebieg; reakcje skórne stopnia 3 wystąpiły u 3,7 % i były to reakcja nadwrażliwości na światło (1,4 %), wysypka (0,9 %), wysypka krostkowa (0,5 %), wysypka plamisto-grudkowa (0,5 %) i rumień (0,5 %). Mediana czasu do wystąpienia reakcji nadwrażliwości na światło stopnia 3 wynosiła 32,0 dni, a reakcji skórnych innych niż nadwrażliwości na światło wynosiła 56,0 dni. Zaburzenia czynności wątroby: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby o stopniu ciężkości ≥ 3 wystąpiły u 19,5 % pacjentów, przy czym zwiększenie aktywności γ-glutamylotransferazy (GGT) stopnia 3 lub 4 wystąpiło u 17,2 % pacjentów. Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej stopnia 3 wystąpiło u 2,8 %, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi u 1,4 %, a zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej u 0,9 % pacjentów. Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi odnotowano u 2,8 % pacjentów, przy czym stopnia 3 występowało u 1,4 % pacjentów. Zgon: infekcja płuc została zidentyfikowana jako działanie niepożądane związane z wynikiem śmiertelnym (0,5 %).

Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży; nie prowadzono badań na zwierzętach dotyczących wpływu na reprodukcję. Możliwe działanie toksyczne na zarodek i płód, ponieważ zawiera związek genotoksyczny (SG3199) i wpływa na aktywnie dzielące się komórki. Niezalecany w ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla kobiety przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Niezalecany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie testu ciążowego. Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 10 miesięcy po ostatniej dawce. Z powodu potencjalnej genotoksyczności mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 7 miesięcy po ostatniej dawce. Laktacja: brak danych dotyczących obecności lonkastuksymabu tezyryny lub SG3199 w mleku ludzkim, wpływu na dziecko karmione piersią lub na wydzielanie mleka; nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po ostatniej dawce. Płodność: na podstawie badań na zwierzętach może zaburzać płodność u mężczyzn. Zaleca się rozważenie oddania i przechowania próbek nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe zmęczenie, które należy uwzględnić podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podawany wyłącznie we wlewie dożylnym; inne drogi podania nie były badane. Średnia geometryczna objętości dystrybucji wynosi 7,14 l. Metabolizm: przeciwciało monoklonalne ulega katabolizmowi do małych peptydów, natomiast małocząsteczkowa cytotoksyna SG3199 jest metabolizowana in vitro przez CYP3A4/5. In vitro SG3199 jest substratem glikoproteiny P (P-gp), lecz nie jest substratem BCRP, OATP1B1, OATP1B3 ani OCT1. Nie hamuje P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, OCT1, MATE1, MATE2-K ani BSEP w klinicznie istotnych stężeniach niesprzężonego SG3199; nie hamuje też CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ani CYP3A4/5. Eliminacja: klirens zmniejsza się z czasem – z 0,34 l/dobę po dawce pojedynczej do 0,26 l/dobę w stanie stacjonarnym. Okres półtrwania wynosi średnio 15,8 dnia w cyklu 1 i 20,5 dnia w stanie stacjonarnym. Stan stacjonarny osiągany po ok. 15 tygodniach. Wydalanie: główne drogi wydalania SG3199 u ludzi nie zostały zbadane; w modelu szczurzym wydalanie nerkowe minimalne; brak danych klinicznych. Nerki: nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic farmakokinetyki w zależności od wieku (20–94 lata), płci, rasy, masy ciała (42,1–160,5 kg), statusu ECOG (0–2) ani łagodnych do umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (CLcr 30–GGN lub bilirubina całkowita >1 do 1,5 × GGN i dowolne AspAT) mogą zwiększać ekspozycję na niesprzężony SG3199, bez istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lonkastuksymabu tezyryny. Nie badano u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita >1,5 × GGN i dowolne AspAT).