Loperamid

Lek przeciwbiegunkowy, hamujący perystaltykę jelit; syntetyczna pochodna petydyny. Hamuje motorykę przewodu pokarmowego i może również zmniejszać wydzielanie jelitowe. Wiąże się z dużym powinowactwem z receptorem μ-opioidowym w ścianie jelita. Na tych receptorach działa jako agonista, wypierany przez antagonistę naloksonu. W następstwie wiązania z receptorami opioidowymi hamuje uwalnianie acetylocholiny i prostaglandyn, zmniejszając perystaltykę i wydłużając czas pasażu treści pokarmowej w jelitach. Zwiększa zdolność ściany jelita do wchłaniania płynów; nasila absorpcję wody i elektrolitów przede wszystkim w jelicie krętym. Zwiększa spoczynkowe napięcie zwieracza odbytu, jednocześnie zmniejszając natychmiastową potrzebę wypróżnienia (parcie na stolec). Mogą istnieć również inne mechanizmy, niezależne od aktywacji receptora opioidowego. Praktycznie nie przechodzi przez barierę krew-mózg; próg działania ośrodkowego znacznie przekracza dawkę wywierającą maksymalne działanie przeciwbiegunkowe. Ze względu na duże powinowactwo do ściany jelita i nasilony efekt pierwszego przejścia przez wątrobę prawie w ogóle nie przenika do krążenia ogólnego. Loperamid dostępny również jako prolek – tlenek loperamidu; jest on przekształcany do loperamidu w przewodzie pokarmowym.

Objawowe leczenie ostrej lub przewlekłej biegunki, gdy nie jest możliwe skuteczne leczenie przyczynowe; u dorosłych oraz dzieci w wieku powyżej 6 lat. W postaci przeznaczonej do leczenia wyłącznie ostrej biegunki – u dorosłych i dzieci w wieku od 15 lat. Ponadto: objawowe leczenie ostrych epizodów biegunki związanej z zespołem jelita drażliwego u osób dorosłych (od 18 roku życia), po uprzednim zdiagnozowaniu tej choroby przez lekarza. U pacjentów z wytworzoną przetoką jelita krętego stosowany w celu zmniejszenia liczby i objętości stolców oraz zwiększenia ich konsystencji.

Droga podania: doustna. Postać tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej – umieszczana na języku, gdzie się rozpuszcza, i połykana ze śliną; nie jest potrzebny płyn do popicia. Dostępna także jako roztwór doustny odmierzany miarką. Biegunka ostra – dorośli: dawka początkowa 4 mg chlorowodorku loperamidu, następnie 2 mg po każdym kolejnym luźnym stolcu. Biegunka przewlekła – dorośli: dawka początkowa 4 mg na dobę, następnie modyfikacja aż do uzyskania 1–2 normalnych stolców na dobę, co zwykle osiąga się dawką podtrzymującą 2–12 mg na dobę. Dawka maksymalna dorośli: w biegunce ostrej i przewlekłej 16 mg na dobę. Biegunka związana z zespołem jelita drażliwego – dorośli od 18 lat: początkowo 4 mg na dobę, następnie 2 mg po każdym kolejnym luźnym stolcu lub według dawkowania uprzednio zaleconego przez lekarza; maksymalnie 12 mg na dobę. Dzieci – biegunka ostra: dawka początkowa 2 mg, następnie 2 mg po każdym luźnym stolcu tak długo, jak utrzymuje się biegunka. Leczenie należy przerwać, gdy tylko wypróżnienie jest normalne lub gdy w ogóle nie dochodzi do wypróżnienia w czasie 12 godzin. Dzieci – biegunka przewlekła: pierwszego dnia 2 mg na dobę, następnie dawka dobowa indywidualnie dostosowana, tak aby uzyskać 1–2 wypróżnienia o zwięzłej konsystencji na dobę, zwykle 2–12 mg na dobę. Dzieci – dawka wg masy ciała: dawka musi być dostosowana do masy ciała (3 tabletki/20 kg mc.), przy czym całkowita dawka dobowa nie może być większa niż 8 tabletek. Przy roztworze doustnym na 10 kg masy ciała nie więcej niż 3 mg loperamidu na dobę, a nigdy więcej niż 16 mg loperamidu na dobę. Dzieci w wieku 6–8 lat (roztwór doustny): 1 mg loperamidu na 10 kg masy ciała, 2 lub 3 razy na dobę; leczenie należy przerwać, gdy wypróżnienie jest normalne lub gdy nie dochodzi do wypróżnienia w czasie 12 godzin; dawka maksymalna 3 mg loperamidu na 10 kg masy ciała na dobę. Dzieci w wieku 6–7 lat (tabletki): biegunka ostra – 2 mg po każdym luźnym wypróżnieniu, nie więcej niż 6 mg na dobę; biegunka przewlekła – 2 mg po każdym luźnym wypróżnieniu, nie więcej niż 4 mg na dobę. Ograniczenia wiekowe: nie stosować u dzieci w wieku poniżej 6 lat. W postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej dostępny jest również wariant niewskazany u dzieci w wieku poniżej 15 lat, dla której to populacji dostępne są inne produkty lecznicze, przeznaczony wówczas dla młodzieży od 15 lat: 2 mg na początku leczenia i po każdym kolejnym luźnym stolcu, maksymalnie 8 mg na dobę. Czas leczenia: jeśli biegunka utrzymuje się po dwóch dniach leczenia, należy zgłosić się do lekarza i w razie konieczności rozważyć dalszą diagnozę. Osoby w podeszłym wieku: nie jest konieczna modyfikacja dawkowania. Zaburzenia czynności nerek: nie ma konieczności dostosowania dawki, ponieważ większość substancji czynnej jest metabolizowana, a metabolity lub niezmieniona substancja czynna są wydalane z kałem. Zaburzenia czynności wątroby: wobec braku danych farmakokinetycznych należy stosować ostrożnie z powodu zmniejszenia metabolizmu związanego z efektem pierwszego przejścia przez wątrobę.

Bezwzględne przeciwwskazania: - dzieci poniżej 6 lat (wg jednej z charakterystyk dzieci w wieku poniżej 15 lat) - ostra czerwonka z obecnością krwi w kale i wysoką gorączką - ostry rzut wrzodziejącego zapalenia jelita grubego - bakteryjne zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy wywołane przez bakterie z rodzaju Salmonella, Shigella i Campylobacter - rzekomobłoniaste zapalenie jelit związane ze stosowaniem antybiotyków o szerokim spektrum działania - stany wymagające unikania zwolnienia perystaltyki jelit, np. niedrożność jelit, ostre rozdęcie okrężnicy (megacolon) i toksyczne rozdęcie okrężnicy (megacolon toxicum) - określone zatrucia Ostrożnie: - zaburzenia czynności wątroby, ze względu na zmniejszenie metabolizmu związanego z efektem pierwszego przejścia przez wątrobę; w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby stosowanie pod nadzorem lekarza - u pacjentów z AIDS leczonych z powodu biegunki, z odstawieniem przy najwcześniejszych objawach wzdęcia brzucha - u młodszych dzieci ze względu na większą zmienność odpowiedzi na lek - u osób uzależnionych od opioidów, z ryzykiem nadużywania jako środka zastępującego substancje o działaniu opioidalnym

Substrat P-glikoproteiny; jednoczesne podanie z chinidyną lub rytonawirem (inhibitory P-glikoproteiny) zwiększa stężenie loperamidu w osoczu 2–3-krotnie, choć kliniczne znaczenie tej interakcji przy dawkach zalecanych pozostaje nieznane. Chinidyna – w małym badaniu podanie z loperamidem wywołało depresję oddechową u zdrowych ochotników, czego nie obserwowano po samym loperamidzie; przypuszczalnie w wyniku zahamowania P-glikoproteiny i zwiększenia przenikania loperamidu do OUN. Itrakonazol (inhibitor CYP3A4 i P-glikoproteiny) – zwiększa stężenie loperamidu w osoczu 3–4-krotnie. Gemfibrozyl (inhibitor CYP2C8) – zwiększa stężenie loperamidu ok. dwukrotnie. Skojarzenie itrakonazolu z gemfibrozylem daje czterokrotny wzrost maksymalnego stężenia loperamidu i trzynastokrotny wzrost całkowitej ekspozycji, bez towarzyszących objawów ze strony OUN, potwierdzonych testami psychomotorycznymi. Ketokonazol (inhibitor CYP3A4 i P-glikoproteiny) – powoduje pięciokrotny wzrost stężenia loperamidu w osoczu, bez nasilonego działania farmakodynamicznego (ocena pupilometryczna). Rytonawir – w badaniu jednorazowej dawki istotnie zwiększał biodostępność loperamidu, prawdopodobnie przez hamowanie izoenzymu CYP3A4. Desmopresyna doustna – jej stężenie w osoczu wzrasta trzykrotnie, prawdopodobnie w związku z mniejszą motoryką przewodu pokarmowego. Ogólnie: leki o podobnych właściwościach farmakologicznych mogą nasilać działanie loperamidu, a leki przyspieszające pasaż przewodu pokarmowego mogą je hamować.

Dane dotyczące stosowania w ciąży u ludzi są ograniczone. W badaniach na szczurach obserwowano zwiększoną śmiertelność płodów przy większych dawkach, dlatego do czasu uzyskania większej ilości danych zaleca się ostrożność w ciąży. Brak dowodów działania teratogennego lub embriotoksycznego; przed podaniem kobiecie ciężarnej należy dokładnie rozważyć przewidywane korzyści dla matki względem potencjalnego ryzyka dla płodu, szczególnie w pierwszym trymestrze. W I trymestrze przyjmowanie nie jest zalecane, natomiast w II i III trymestrze stosowanie dopuszczalne jedynie, gdy w opinii lekarza przewidywana korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym ryzykiem dla matki i płodu. Laktacja: przeciwwskazany – niewielkie ilości loperamidu mogą przenikać do mleka kobiecego, dlatego stosowanie w okresie karmienia piersią nie jest zalecane. Płodność: badania na zwierzętach nie wskazują na wpływ na płodność w dawkach terapeutycznych; brak danych u ludzi.

W przebiegu biegunki mogą wystąpić zmęczenie, zawroty głowy lub senność; z tego względu zaleca się zachowanie ostrożności podczas prowadzenia samochodu lub obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym loperamid jest wchłaniany głównie ze ściany jelita, ale w wyniku znacznego metabolizmu pierwszego przejścia biodostępność ogólnoustrojowa wynosi tylko około 0,3%. Czas do uzyskania stężenia maksymalnego Tmax wynosił 2 h. Dystrybucja: duże powinowactwo loperamidu do komórek ścian jelita z preferencyjnym wiązaniem się z receptorami podłużnej warstwy mięśniowej. Loperamid wiąże się z białkami osocza w 95%, głównie z albuminami. Loperamid jest substratem glikoproteiny P. Metabolizm: niemal całkowicie wychwytywany przez wątrobę, gdzie jest metabolizowany, sprzęgany i wydalany z żółcią. Oksydacyjna N-demetylacja, za pośrednictwem CYP3A4 i CYP2C8, jest głównym szlakiem metabolicznym loperamidu. Dodatkowo pewną rolę odgrywają CYP2B6 i CYP2D6. Powstaje desmetyloloperamid poprzez N-demetylację. Ze względu na efekt pierwszego przejścia przez wątrobę stężenie niezmienionego leku w osoczu jest bardzo małe. Eliminacja: okres półtrwania w osoczu u człowieka wynosi od 9 do 14 godzin, średnio około 11 godzin. Wydalanie loperamidu w postaci niezmienionej i jego metabolitów następuje głównie z kałem. Nieznaczne wydalanie z moczem. Niewydolność wątroby: ostrożnie ze względu na znaczny metabolizm pierwszego przejścia w wątrobie. Dzieci i młodzież: brak badań farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży; oczekuje się, że farmakokinetyka loperamidu i interakcje między lekami i loperamidem będą podobne jak u dorosłych.