Lorlatynib

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej; kod ATC L01ED05. Selektywny, kompetycyjny względem ATP inhibitor kinazy tyrozynowej ALK oraz inhibitor kinazy tyrozynowej onkogenu ROS1 (c-ros onkogenu 1). Hamowanie kinaz: w warunkach nieklinicznych hamowanie aktywności katalitycznej produktu niezmienionego molekularnie genu ALK oraz klinicznie istotnych kinaz będących produktami zmienionego molekularnie genu ALK – w testach z rekombinowanymi enzymami i w hodowlach komórkowych. Aktywność wobec mutacji opornościowych: aktywność przeciwnowotworowa u myszy po ksenogenicznych przeszczepach guzów z ekspresją fuzji EML4-ALK w wariancie 1, w tym z mutacjami ALK: L1196M, G1269A, G1202R i I1171T. Mutacje ALK G1202R i I1171T warunkują oporność na alektynib, brygatynib, cerytynib i kryzotynib. Penetracja do OUN: zdolność przenikania przez barierę krew–mózg; aktywność u myszy z ortotopowymi wszczepami nowotworowymi w mózgu z EML4-ALK lub EML4-ALKL1196M.

Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) z rearanżacją genu kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK), w monoterapii u dorosłych wcześniej nieleczonych inhibitorem ALK. Zaawansowany NDRP ALK-dodatni w monoterapii u dorosłych z progresją choroby: po alektynibie lub cerytynibie jako pierwszym inhibitorze kinazy tyrozynowej ALK (TKI); lub po kryzotynibie oraz co najmniej jednym innym inhibitorze kinazy tyrozynowej ALK.

Podanie doustne. Zalecana dawka to 100 mg raz na dobę. Dawkę przyjmuje się mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, niezależnie od posiłków. Tabletki połyka się w całości, bez rozgryzania, kruszenia ani dzielenia. Czas leczenia: kontynuacja do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pominięta dawka: przyjęcie jak najszybciej, chyba że do kolejnej dawki pozostało mniej niż 4 godziny – wówczas pominiętej dawki nie przyjmuje się; nie podwaja się dawki w celu uzupełnienia. Redukcja dawki ze względów bezpieczeństwa lub nietolerancji: pierwsze zmniejszenie – 75 mg raz na dobę; drugie zmniejszenie – 50 mg raz na dobę. W razie nietolerancji dawki 50 mg raz na dobę leczenie kończy się. Modyfikacje wg działań niepożądanych: Hipercholesterolemia/hipertriglicerydemia – w łagodnej lub umiarkowanej: rozpoczęcie lub modyfikacja leczenia hipolipemizującego, dawka bez zmian; w ciężkiej: intensyfikacja leczenia hipolipemizującego przy kontynuacji tej samej dawki bez przerw; w postaci zagrażającej życiu: wstrzymanie do zmniejszenia nasilenia do stopnia umiarkowanego lub łagodnego, następnie wznowienie w tej samej dawce przy maksymalizacji leczenia hipolipemizującego, a przy nawrocie mimo dawek maksymalnych – redukcja o 1 poziom. Wpływ na OUN (zaburzenia psychotyczne, funkcji poznawczych, nastroju, stanu psychicznego, mowy) – stopień 2. lub 3.: wstrzymanie do ustąpienia do stopnia ≤1, następnie wznowienie z redukcją o 1 poziom; stopień 4.: zakończenie leczenia. Zwiększenie aktywności lipazy i (lub) amylazy – stopień 3. lub 4.: wstrzymanie do powrotu do wartości wyjściowych, następnie wznowienie z redukcją o 1 poziom. Śródmiąższowa choroba płuc / nieinfekcyjne zapalenie płuc – stopień 1. lub 2.: wstrzymanie do powrotu do stanu wyjściowego, rozważenie kortykosteroidów, wznowienie z redukcją o 1 poziom; zakończenie przy nawrocie lub braku poprawy w ciągu 6 tygodni od wstrzymania i włączenia steroidu; stopień 3. lub 4.: zakończenie leczenia. Wydłużenie odstępu PR / blok przedsionkowo-komorowy – blok I stopnia bezobjawowy: kontynuacja bez przerw w tej samej dawce, z oceną wpływu innych leków, wyrównaniem zaburzeń elektrolitowych i monitorowaniem EKG; blok I stopnia objawowy: wstrzymanie, a po ustąpieniu objawów wznowienie z redukcją o 1 poziom; blok II stopnia bezobjawowy: wstrzymanie, a gdy kolejne EKG nie wykaże bloku – wznowienie z redukcją o 1 poziom; blok II stopnia objawowy: wstrzymanie, obserwacja kardiologiczna, rozważenie rozrusznika przy utrzymywaniu się bloku, a po ustąpieniu objawów lub powrocie do bezobjawowego bloku I stopnia – wznowienie z redukcją o 1 poziom; całkowity blok przedsionkowo-komorowy: wstrzymanie, obserwacja kardiologiczna, ewentualne wszczepienie rozrusznika; po wszczepieniu wznowienie w pełnej dawce, a bez rozrusznika – wznowienie z redukcją o 1 poziom dopiero po ustąpieniu objawów i przy odstępie PR krótszym niż 200 ms. Nadciśnienie tętnicze – stopień 3.: wstrzymanie do obniżenia do stopnia ≤1 (SBP <140 mmHg i DBP <90 mmHg), następnie wznowienie w tej samej dawce, a przy nawrocie – wznowienie w dawce zmniejszonej; przy braku możliwości kontroli mimo optymalnego leczenia – zakończenie; stopień 4.: wstrzymanie do obniżenia do stopnia ≤1, następnie wznowienie w zmniejszonej dawce lub zakończenie, a przy nawrocie stopnia 4. – zakończenie leczenia. Hiperglikemia – stopień 3. lub 4. (utrzymująca się powyżej 250 mg/dl mimo optymalnego leczenia): wstrzymanie do uzyskania kontroli, następnie wznowienie w mniejszej dawce; przy braku kontroli mimo optymalnego postępowania – zakończenie leczenia. Inne działania niepożądane – stopień 1. lub 2.: niemodyfikowanie dawki lub zmniejszenie o 1 poziom; stopień ≥3: wstrzymanie do powrotu do stopnia ≤2 lub wyjściowego, następnie wznowienie z redukcją o 1 poziom. Jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP3A4/5 – zmniejszenie dawki początkowej ze 100 mg do 75 mg raz na dobę; po odstawieniu inhibitora powrót do dawki sprzed jego wprowadzenia po okresie wypłukiwania odpowiadającym 3–5 okresom półtrwania inhibitora. Szczególne grupy: u pacjentów w wieku ≥65 lat brak możliwości zalecenia schematu dawkowania ze względu na ograniczone dane. Nie wymaga dostosowania dawki przy prawidłowej czynności nerek oraz łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek (eGFR ≥30 ml/min).

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4/5 Ostrożnie: - ryzyko zwiększenia stężenia cholesterolu i triglicerydów w surowicy - możliwość wystąpienia zaburzeń ze strony OUN: psychotycznych oraz zaburzeń funkcji poznawczych, nastroju, stanu psychicznego lub mowy - blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia oraz blok dowolnego stopnia z odstępem PR >220 ms - czynniki predysponujące do zdarzeń sercowo-naczyniowych - czynniki ryzyka chorób serca oraz choroby mogące wpływać na LVEF - ryzyko zwiększenia aktywności lipazy i amylazy oraz zapalenia trzustki z powodu współwystępującej hipertriglicerydemii - ryzyko śródmiąższowej choroby płuc i (lub) nieinfekcyjnego zapalenia płuc - możliwość wystąpienia nadciśnienia tętniczego - możliwość wystąpienia hiperglikemii - jednoczesne stosowanie z substratami CYP3A4/5 o wąskim indeksie terapeutycznym (m.in. alfentanyl, cyklosporyna, dihydroergotamina, ergotamina, fentanyl, hormonalne środki antykoncepcyjne, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus) - kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę w czasie leczenia - dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Metabolizm: głównie CYP3A4 oraz UGT1A4, w mniejszym stopniu CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 i UGT1A3. Wpływ innych leków na lorlatynib: silne induktory CYP3A4/5 (m.in. ryfampicyna, karbamazepina, enzalutamid, mitotan, fenytoina, ziele dziurawca) mogą zmniejszać stężenie lorlatynibu w osoczu; skojarzenie z silnymi induktorami CYP3A4/5 jest przeciwwskazane. Ryfampicyna zmniejszała AUC lorlatynibu o 85% i Cmax o 76%, ze zwiększeniem aktywności AspAT i AlAT. Umiarkowany induktor modafinil nie wywierał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę lorlatynibu ani na wyniki badań czynności wątroby. Silne inhibitory CYP3A4/5 (m.in. boceprewir, kobicystat, itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, troleandomycyna, worykonazol, rytonawir, także w skojarzeniach z parytaprewirem, ombitaswirem i (lub) dazabuwirem oraz z elwitegrawirem, indynawirem, lopinawirem lub typranawirem) mogą zwiększać stężenie lorlatynibu w osoczu; itrakonazol zwiększał AUC o 42% i Cmax o 24%. Produkty zawierające grejpfrut również mogą zwiększać stężenie lorlatynibu – należy ich unikać. Przy koniecznym jednoczesnym stosowaniu silnego inhibitora CYP3A4/5 zaleca się zmniejszenie dawki lorlatynibu. Wpływ lorlatynibu na inne leki: lorlatynib jest zarówno zależnym od czasu inhibitorem, jak i induktorem CYP3A4/5. Jako umiarkowany induktor CYP3A zmniejszał AUC i Cmax midazolamu odpowiednio o 61% i 50%. Należy unikać kojarzenia z substratami CYP3A4/5 o wąskim indeksie terapeutycznym (m.in. alfentanyl, cyklosporyna, dihydroergotamina, ergotamina, fentanyl, hormonalne środki antykoncepcyjne, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus), gdyż lorlatynib może zmniejszać ich stężenie. Enzymy dodatkowe: słaby induktor CYP2B6 – zmniejszał AUC i Cmax bupropionu o 49,5% i 53%; bez konieczności dostosowania dawki substratów CYP2B6. Słaby induktor CYP2C9 – zmniejszał AUC i Cmax tolbutamidu o 43% i 15%; bez konieczności dostosowania dawki substratów CYP2C9. Zaleca się jednak monitorowanie przy substratach CYP2C9 o wąskim indeksie terapeutycznym, np. lekach przeciwzakrzepowych z grupy kumaryn. Słaby induktor UGT – zmniejszał AUC i Cmax acetaminofenu o 45% i 28%; bez konieczności dostosowania dawki substratów UGT. Zaleca się monitorowanie przy substratach UGT o wąskim indeksie terapeutycznym. Transportery: umiarkowany induktor P-gp – zmniejszał AUC i Cmax feksofenadyny o 67% i 63%. Ostrożnie z substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, np. digoksyną, eteksylanem dabigatranu, z uwagi na możliwe zmniejszenie ich stężenia w osoczu. W klinicznie istotnych stężeniach lorlatynib może hamować BCRP (w przewodzie pokarmowym), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 i OAT3 – ostrożnie przy kojarzeniu z ich substratami, gdyż nie można wykluczyć klinicznie istotnych zmian ich ekspozycji w osoczu.

Bardzo często: hipercholesterolemia oraz hipertriglicerydemia – związane ze zwiększeniem stężenia cholesterolu lub triglicerydów w surowicy, zgłoszone u odpowiednio 79,0% i 67,5% pacjentów; o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym u odpowiednio 59,8% i 47,2%. Mediana czasu do wystąpienia hipercholesterolemii i hipertriglicerydemii wyniosła 15 dni i 16 dni, odpowiednio. Mediana czasu trwania hipercholesterolemii i hipertriglicerydemii wyniosła odpowiednio 526 i 519 dni. Ponadto obrzęki (55,4%), zmęczenie (30,7%), zwiększenie masy ciała (29,8%), ból stawów (27,8%); ból mięśni; niedokrwistość (19,6%). Obrzęki obejmują obrzęk uogólniony, obrzęk obwodowy, opuchliznę. Bardzo często ze strony układu nerwowego i psychiki: zaburzenia funkcji poznawczych (27,4%), neuropatia obwodowa (44,2%), zaburzenia nastroju (21,4%); ból głowy. Działania niepożądane ze strony OUN to głównie zaburzenia funkcji poznawczych, zaburzenia nastroju, zaburzenia mowy oraz zaburzenia psychotyczne; miały one na ogół przebieg łagodny, przemijający i ustępowały samoistnie po odroczeniu i (lub) zmniejszeniu dawki. Najczęściej występującym objawem zaburzeń funkcji poznawczych było upośledzenie pamięci (10,8%). Najczęstszym objawem zaburzeń nastroju był lęk (7,3%). Neuropatia obwodowa obejmuje m.in. uczucie pieczenia, mrowienie, niedoczulicę, parestezje, zmniejszenie siły mięśniowej, zaburzenia chodu. Bardzo często ze strony narządu wzroku: zaburzenia widzenia (16,1%), w tym dwojenie, światłowstręt, fotopsja, niewyraźne widzenie, męty ciała szklistego. Bardzo często ze strony przewodu pokarmowego: biegunka; nudności; zaparcia. Bardzo często zaburzenia wątroby: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (14,8%) i aminotransferazy asparaginianowej. Bardzo często ze strony skóry: wysypka (14,6%), w tym trądzikopodobne zapalenie skóry, wysypka grudkowo-plamista, wysypka ze świądem. Bardzo często ze strony naczyń: nadciśnienie tętnicze zgłoszono jako działanie niepożądane u 14,8% pacjentów; o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym u 8,8% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia wyniosła 295 dni, a mediana czasu trwania 505 dni. Bardzo często w badaniach diagnostycznych: zwiększenie aktywności lipazy i amylazy. Często: hiperglikemię zgłoszono jako działanie niepożądane u 9,7% pacjentów; o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym u 6,0% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia wyniosła 148 dni, a mediana czasu trwania 118 dni. Ponadto zaburzenia psychotyczne; zmiany stanu psychicznego; zaburzenia mowy. Najczęściej występującym zaburzeniem psychotycznym były omamy (2,7%). Najczęstszym objawem zaburzeń mowy była dyzartria (3,8%). Także nieinfekcyjne zapalenie płuc (2,4%); białkomocz (3,7%). Nieinfekcyjne zapalenie płuc obejmuje śródmiąższową chorobę płuc, zacienienie płuc. Niezbyt często: wydłużenie odstępu PR w zapisie elektrokardiograficznym (0,7%). Ciężkie działania niepożądane: wystąpiły u 9,1% pacjentów; najczęstsze to zaburzenia funkcji poznawczych i nieinfekcyjne zapalenie płuc. Najczęstszymi działaniami prowadzącymi do zakończenia leczenia były objawy zaburzeń funkcji poznawczych, neuropatia obwodowa, nieinfekcyjne zapalenie płuc i zaburzenia psychotyczne.

Ciąża: w badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na zarodek i płód; brak danych u kobiet w ciąży; możliwe uszkodzenie płodu przy podaniu ciężarnej. Nie zaleca się w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę w trakcie leczenia. Wymagana wysoce skuteczna antykoncepcja niehormonalna, ponieważ substancja może znosić działanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych; przy stosowaniu antykoncepcji hormonalnej dodatkowo prezerwatywy. Antykoncepcję kontynuować ≥35 dni po zakończeniu leczenia. Mężczyźni z partnerkami zdolnymi do zajścia w ciążę: skuteczna antykoncepcja, w tym prezerwatywy, w trakcie leczenia i ≥14 tygodni po ostatniej dawce; przy ciąży partnerki – prezerwatywy. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy substancja i jej metabolity przenikają do mleka kobiecego; nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt. Przeciwwskazana podczas karmienia piersią; karmienie przerwać na czas leczenia i nie wznawiać przez 7 dni po ostatniej dawce. Płodność: wg badań nieklinicznych możliwe zaburzenie płodności u mężczyzn; wpływ na płodność kobiet nieznany. Mężczyznom przed leczeniem zaleca się poradę dotyczącą metod zachowania płodności.

Umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; wymaga ostrożności ze względu na możliwe działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego.

Wchłanianie: maksymalne stężenia w osoczu osiągane szybko; mediana Tmax 1,2 h po pojedynczej dawce 100 mg oraz 2,0 h po podawaniu wielokrotnym 100 mg raz na dobę. Średnia bezwzględna dostępność biologiczna po podaniu doustnym 80,8% względem podania dożylnego. Posiłek bogatotłuszczowy, wysokokaloryczny zwiększa ekspozycję o 5% względem podania na czczo; można podawać z posiłkiem lub bez. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza in vitro 66%; umiarkowane wiązanie z albuminą lub α1-kwaśną glikoproteiną. Metabolizm: główne szlaki metaboliczne to utlenianie i glukuronidacja. Metabolizm głównie przez CYP3A4 i UGT1A4, z niewielkim udziałem CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 i UGT1A3. Głównym metabolitem osoczowym pochodna kwasu benzoesowego (oksydacyjny rozpad wiązań amidowych i aromatycznych eterowych), stanowiąca 21% całkowitej radioaktywności krążącej. Metabolit powstały w reakcji oksydacyjnego rozszczepienia jest farmakologicznie nieaktywny. Ponadto induktor poprzez receptor pregnanu X (PXR) i konstytutywny receptor androstanu (CAR). W stanie stacjonarnym obserwuje się zależną od czasu autoindukcję netto. Eliminacja: okres półtrwania po pojedynczej dawce 100 mg 23,6 h. Efektywny okres półtrwania w stanie stacjonarnym po zakończeniu autoindukcji 14,83 h. Po doustnym podaniu dawki znakowanej izotopowo średnio 47,7% radioaktywności wykrywano w moczu, a 40,9% w kale (całkowity odzysk 88,6%). Postać niezmieniona stanowiła 44% radioaktywności w osoczu i 9,1% w kale. W moczu w postaci niezmienionej wydalane <1%. Średnia geometryczna klirensu po podaniu doustnym 17,7 l/h. Liniowość: po podaniu wielokrotnym raz na dobę Cmax wzrastał proporcjonalnie do dawki, a AUCtau nieco mniej niż proporcjonalnie w zakresie 10–200 mg. Ekspozycje w stanie stacjonarnym mniejsze niż oczekiwane na podstawie farmakokinetyki po dawce pojedynczej. Zaburzenia czynności wątroby: ponieważ metabolizowany w wątrobie, stężenie w osoczu może być zwiększone u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ekspozycja przy łagodnych zaburzeniach czynności wątroby nie zmienia się w sposób istotny klinicznie. Po pojedynczej dawce doustnej 100 mg AUCinf wzrastało o 15% przy umiarkowanych (klasa B Childa-Pugha) i o 82% przy ciężkich (klasa C Childa-Pugha) zaburzeniach czynności wątroby względem prawidłowej czynności. Nie zaleca się dostosowywania dawki przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby. Przy ciężkich zaburzeniach czynności wątroby zaleca się zmniejszenie dawki początkowej do 50 mg doustnie raz na dobę. Zaburzenia czynności nerek: ekspozycja w osoczu w stanie stacjonarnym i Cmax nieznacznie wzrastają wraz z pogarszaniem się czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek (eGFR ≥ 30 ml/min wg wzoru MDRD). Wiek, płeć, rasa, masa ciała, fenotyp: nie mają wpływu istotnego klinicznie (w odniesieniu do enzymów CYP3A5 i CYP2C19).