Lornoksykam

Niesteroidowy lek przeciwzapalny o działaniu przeciwbólowym; należy do oksykamów, grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych i przeciwreumatycznych. Pochodna oksykamu, zaliczana do NLPZ. Działa głównie przez hamowanie syntezy prostaglandyn (hamowanie aktywności cyklooksygenazy), co prowadzi do zmniejszenia wrażliwości obwodowych nocyceptorów i redukcji nasilenia reakcji zapalnej. Sugerowano także działanie na poziomie nocyceptorów ośrodkowych, niezależne od efektu przeciwzapalnego. Skutki farmakodynamiczne: brak wpływu na parametry objawów życiowych – temperaturę ciała, częstość oddechów, częstość akcji serca, ciśnienie tętnicze, zapis EKG oraz wynik spirometrii. Hamowanie syntezy prostaglandyn prowadzi do podrażnienia błony śluzowej przewodu pokarmowego i wykazuje ogólnoustrojowe działanie zwiększające ryzyko owrzodzeń.

Krótkotrwałe, objawowe leczenie ostrego bólu o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego u dorosłych.

Droga podania: doustnie. Dawkę ustala się indywidualnie, w zależności od odpowiedzi na leczenie. Zaleca się stosowanie najmniejszej skutecznej dawki przez możliwie najkrótszy czas potrzebny do opanowania objawów. Ostre bóle (dorośli): 8–16 mg na dobę w dawkach po 8 mg; w pierwszym dniu dawka początkowa 16 mg, po 12 h można dodać kolejne 8 mg; od drugiego dnia maksymalna dawka dobowa 16 mg. Dzieci i młodzież: nie zaleca się stosowania poniżej 18 lat z powodu braku danych o bezpieczeństwie i skuteczności. Osoby w podeszłym wieku: bez modyfikacji dawki u pacjentów powyżej 65 lat bez zaburzeń czynności nerek lub wątroby; z uwagi na zmniejszoną tolerancję działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego wymagana ostrożność. Zaburzenia czynności nerek: przy niewydolności łagodnej do umiarkowanej zaleca się zmniejszenie częstości podawania do raz na dobę. Zaburzenia czynności wątroby: przy umiarkowanych zaburzeniach należy rozważyć podawanie raz na dobę.

Bezwzględne przeciwwskazania: - trombocytopenia - reakcje nadwrażliwości (astma oskrzelowa, zapalenie błony śluzowej nosa, obrzęk naczynioruchowy lub pokrzywka) na inne NLPZ, w tym kwas acetylosalicylowy - ciężka niewydolność serca - czynne krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie z naczyń mózgowych lub inne powikłania krwotoczne - przebyta perforacja lub krwawienie z przewodu pokarmowego związane z leczeniem NLPZ - czynna lub nawracająca (co najmniej dwukrotnie rozpoznana) choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy bądź krwawienie - ciężkie zaburzenia czynności wątroby - ciężkie zaburzenia czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy >700 µmol/l) - trzeci trymestr ciąży Ostrożnie: - u pacjentów ze zwiększoną skłonnością do krwawień, z uwagi na hamowanie agregacji płytek i wydłużenie czasu krwawienia - łagodne (kreatynina 150–300 µmol/l) i umiarkowane (300–700 µmol/l) zaburzenia czynności nerek - u pacjentów po rozległym zabiegu chirurgicznym, z niewydolnością serca lub leczonych diuretykami bądź lekami nefrotoksycznymi (konieczne monitorowanie czynności nerek) - zaburzenia krzepnięcia krwi (kontrola objawów i APTT) - zaburzenia czynności wątroby, np. marskość (ryzyko zwiększenia stężenia lornoksykamu) - osoby w podeszłym wieku powyżej 65 lat, zwłaszcza w okresie pooperacyjnym - jednoczesne stosowanie innych NLPZ, w tym selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy-2 - choroby zapalne przewodu pokarmowego (wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna) z ryzykiem zaostrzenia - nadciśnienie tętnicze i (lub) zastoinowa niewydolność serca o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (ryzyko retencji płynów i obrzęków) - niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, zastoinowa niewydolność serca, stabilna choroba niedokrwienna serca, choroba naczyń obwodowych i (lub) mózgowych - czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego (hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu) przy leczeniu długotrwałym - jednoczesne podawanie heparyny podczas znieczulenia podpajęczynówkowego lub nadtwardówkowego (ryzyko krwiaka) - astma oskrzelowa lub astma w wywiadzie (ryzyko skurczu oskrzeli) - toczeń rumieniowaty układowy i mieszana choroba tkanki łącznej (ryzyko jałowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych) - jednoczesne leczenie takrolimusem (ryzyko nefrotoksyczności) - kobiety planujące ciążę (możliwe zmniejszenie płodności) - ospa wietrzna (ryzyko nasilenia zakażeń skóry i tkanek miękkich)

Cymetydyna zwiększa stężenie lornoksykamu w osoczu, co może nasilać ryzyko działań niepożądanych; nie stwierdzono natomiast interakcji z ranitydyną ani z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy. Leki przeciwzakrzepowe: NLPZ mogą nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych, np. warfaryny – konieczna skrupulatna kontrola INR. W skojarzeniu z fenprokumonem dochodzi do zmniejszenia jego skuteczności. Jednoczesne podanie z heparyną podczas znieczulenia podpajęczynówkowego lub nadtwardówkowego zwiększa ryzyko krwawienia oraz krwiaka śródrdzeniowego lub nadtwardówkowego. Zwiększone ryzyko krwawień lub owrzodzeń przewodu pokarmowego występuje w skojarzeniu z: kortykosteroidami; lekami przeciwpłytkowymi, np. klopidogrelem; innymi NLPZ; selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI). Wpływ na leczenie hipotensyjne: osłabienie działania hipotensyjnego inhibitorów ACE; osłabienie działania leków blokujących receptory beta-adrenergiczne; osłabienie działania antagonistów receptora angiotensyny II. W przypadku diuretyków pętlowych, tiazydowych i oszczędzających potas dochodzi do osłabienia działania moczopędnego i hipotensyjnego oraz zwiększenia ryzyka hiperkaliemii i nefrotoksyczności. Leki o wąskim indeksie terapeutycznym: digoksyna – zmniejszenie klirensu nerkowego i zwiększone ryzyko toksyczności; lit – zmniejszenie klirensu nerkowego z możliwym wzrostem stężenia w surowicy do wartości toksycznych, co wymaga monitorowania stężenia, zwłaszcza po rozpoczęciu i zakończeniu leczenia oraz przy modyfikacji dawki; metotreksat – zwiększenie stężenia w surowicy i możliwe nasilenie objawów toksycznych, z koniecznością ścisłego monitorowania. Wpływ nefrotoksyczny: cyklosporyna – zwiększenie stężenia w surowicy oraz nasilenie nefrotoksyczności przez zmiany nerkowe zależne od prostaglandyn, wymagające monitorowania czynności nerek; takrolimus – zmniejszenie wytwarzania prostacyklin w nerkach z ryzykiem nefrotoksyczności i koniecznością kontroli czynności nerek; pemetreksed – możliwe zmniejszenie klirensu nerkowego z nasileniem toksyczności nerkowej, pokarmowej i mielosupresji. Ponadto: chinolony (np. lewofloksacyna, ofloksacyna) – zwiększone ryzyko napadów padaczkowych; pochodne sulfonylomocznika (np. glibenklamid) – zwiększone ryzyko hipoglikemii. Metabolizm: lornoksykam, jak inne NLPZ metabolizowane przez cytochrom P-450 2C9 (CYP2C9), wchodzi w interakcje z induktorami i inhibitorami tego izoenzymu.

Działania niepożądane mogą wystąpić u ok. 20% pacjentów leczonych lornoksykamem. Profil odpowiada klasie NLPZ, z dominacją zaburzeń przewodu pokarmowego. Przewód pokarmowy: najczęstsze objawy – nudności, objawy dyspeptyczne, niestrawność, ból brzucha, wymioty oraz biegunka – obserwowano u mniej niż 10% uczestników badań klinicznych. Często: nudności, ból brzucha, niestrawność, biegunka, wymioty; niezbyt często: zaparcia, wzdęcia, odbijania ze zwracaniem treści żołądkowej lub gazu, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej żołądka, owrzodzenie żołądka, ból nadbrzusza, owrzodzenie dwunastnicy, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej; rzadko: smoliste stolce, krwawe wymioty, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej przełyku, refluks żołądkowo-przełykowy, trudności w przełykaniu, aftowe zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie języka, perforacja owrzodzenia trawiennego, krwotok z przewodu pokarmowego. Krew i układ chłonny: rzadko – niedokrwistość, małopłytkowość, leukopenia, wydłużenie czasu krwawienia; bardzo rzadko – wybroczyny krwawe; donoszono, że po zastosowaniu leków z grupy NLPZ mogą wystąpić potencjalnie ciężkie choroby hematologiczne, takie jak neutropenia, agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość hemolityczna. Układ immunologiczny: rzadko – nadwrażliwość, reakcje rzekomoalergiczne i anafilaksja. Metabolizm i psychika: niezbyt często – jadłowstręt, zmiany masy ciała; niezbyt często – bezsenność, depresja; rzadko – dezorientacja, zdenerwowanie, pobudzenie. Układ nerwowy: często – łagodne i przemijające bóle głowy, zawroty głowy; rzadko – senność, parestezje, zaburzenia smaku, drżenie, migrena; bardzo rzadko – jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z układowym toczniem rumieniowatym (SLE) i mieszaną chorobą tkanki łącznej. Narząd wzroku i słuchu: często – zapalenie spojówek; rzadko – zaburzenia widzenia; niezbyt często – zawroty głowy, szumy uszne. Układ sercowo-naczyniowy: niezbyt często – kołatanie serca, częstoskurcz, obrzęk, niewydolność serca; niezbyt często także nagłe zaczerwienienie skóry, obrzęk; rzadko – nadciśnienie tętnicze, uderzenia gorąca, krwotok, krwiak. W związku ze stosowaniem NLPZ opisywano ponadto obrzęki, nadciśnienie tętnicze i niewydolność serca. Niektóre NLPZ, zwłaszcza w dużych dawkach i długotrwale, mogą zwiększać ryzyko zatorów tętnic (np. zawału serca lub udaru naczyniowego mózgu). Układ oddechowy: niezbyt często – zapalenie błony śluzowej nosa; rzadko – duszność, kaszel, skurcz oskrzeli. Wątroba i drogi żółciowe: niezbyt często – zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, AlAT lub AspAT; bardzo rzadko – hepatotoksyczność objawiająca się np. zaburzeniami czynności wątroby, zapaleniem wątroby, żółtaczką i cholestazą. Skóra i tkanka podskórna: niezbyt często – wysypka, świąd, nadmierne pocenie się, wysypka rumieniowata, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, łysienie; rzadko – zapalenie skóry, wyprysk, plamica; bardzo rzadko – reakcje pęcherzowe i przebiegające z obrzękiem, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Wyjątkowo w przebiegu ospy wietrznej mogą wystąpić poważne, powikłane zakażenia skóry oraz tkanek miękkich. Nerki i drogi moczowe: opisywano przypadki działania nefrotoksycznego, w tym zapalenie nerek i zespół nerczycowy charakterystyczne dla leków z grupy NLPZ.

Przeciwwskazany w III trymestrze; inhibitory syntezy prostaglandyn w końcowym okresie ciąży mogą wywoływać toksyczność krążeniowo-oddechową płodu (przedwczesne zwężenie/zamknięcie przewodu tętniczego, nadciśnienie płucne), dysfunkcję nerek z małowodziem, a także wydłużać krwawienie u matki i płodu oraz osłabiać czynność skurczową macicy, opóźniając poród. W I i II trymestrze oraz w trakcie porodu nie zalecany – brak badań ekspozycji ogólnoustrojowej płodu. Dane u ciężarnych niewystarczające; w badaniach na zwierzętach toksyczny wpływ na reprodukcję. Hamowanie syntezy prostaglandyn może niekorzystnie wpływać na przebieg ciąży i rozwój zarodka/płodu; dane epidemiologiczne wskazują na zwiększone ryzyko poronień i wad wrodzonych serca po ekspozycji na inhibitory syntezy prostaglandyn we wczesnej ciąży, rosnące wraz z dawką i czasem leczenia. W badaniach na zwierzętach nasilenie śmiertelności zarodków przed implantacją i płodów po implantacji. Dopuszczalny w I i II trymestrze tylko przy bezwzględnej konieczności – wówczas w najniższej dawce i przez najkrótszy czas. Od 20. tygodnia ciąży możliwe małowodzie wskutek dysfunkcji nerek płodu – wystąpić może wkrótce po rozpoczęciu leczenia i zwykle ustępuje po jego odstawieniu; po leczeniu w II trymestrze zgłaszano zwężenie przewodu tętniczego, w większości przemijające po zaprzestaniu. Po kilkudniowej ekspozycji od 20. tygodnia wskazane monitorowanie przedporodowe pod kątem małowodzia i zwężenia przewodu tętniczego, a w razie ich stwierdzenia – przerwanie leczenia. Laktacja: brak danych o przenikaniu do mleka kobiecego, natomiast u szczurów przenika do mleka w względnie dużych stężeniach – przeciwwskazany podczas karmienia piersią. Płodność: jako inhibitor cyklooksygenazy/syntezy prostaglandyn może upośledzać płodność i nie jest zalecany u kobiet planujących ciążę; u pacjentek z trudnościami z zajściem w ciążę lub diagnozowaną niepłodnością należy rozważyć jego odstawienie.

Zawroty głowy i senność w trakcie leczenia stanowią przeciwwskazanie do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: szybkie i niemal całkowite z przewodu pokarmowego; stężenie maksymalne w osoczu po ok. 30 min. Całkowita dostępność biologiczna 90–100%; bez efektu pierwszego przejścia. Posiłek zmniejsza Cmax, wydłuża Tmax i zmniejsza AUC. Dystrybucja: silne wiązanie z białkami osocza – 99%, niezależne od stężenia; obecny w płynie stawowym po dawkowaniu wielokrotnym. Metabolizm: intensywny w wątrobie; główny szlak to hydroksylacja do nieaktywnego 5-hydroksylornoksykamu. Przemiany zachodzą z udziałem CYP2C9, który wykazuje polimorfizm genetyczny – u osób o wolnym metabolizmie stężenie w osoczu może być znacznie zwiększone. Metabolit hydroksylowany pozbawiony aktywności farmakologicznej. Całkowicie metabolizowany do postaci nieaktywnej – ok. 2/3 wydalane przez wątrobę, 1/3 przez nerki. W badaniach na zwierzętach nie indukuje enzymów wątrobowych; brak kumulacji po wielokrotnym podaniu dawek zgodnych z zaleceniami. Eliminacja: okres półtrwania związku macierzystego w fazie eliminacji 3–4 h. Po podaniu doustnym ok. 50% wydalane z kałem, 42% przez nerki, głównie jako 5-hydroksylornoksykam. Przy podaniu pozajelitowym raz lub dwa razy na dobę okres półtrwania 5-hydroksylornoksykamu w fazie eliminacji wynosi ok. 9 h. Szybkość eliminacji nie zmienia się po podaniu wielokrotnym. Podeszły wiek: powyżej 65. rż. klirens zmniejszony o 30–40%; bez innych istotnych zmian wydalania nerkowego. Niewydolność nerek/wątroby: bez znaczących zmian wydalania, z wyjątkiem kumulacji u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby po 7 dniach leczenia dawkami dobowymi 12 mg i 16 mg.