Losartan

Antagonista receptora angiotensyny II (typu AT1); grupa: antagoniści angiotensyny II, produkty proste; kod ATC C09CA01. Syntetyczny, stosowany doustnie antagonista receptora angiotensyny II (AT1). Angiotensyna II – główny czynny hormon układu renina-angiotensyna, o silnym działaniu zwężającym naczynia, istotny w patofizjologii nadciśnienia tętniczego. Wiąże się z receptorami AT1 obecnymi m.in. w mięśniach gładkich naczyń, nadnerczach, nerkach i sercu, wywołując zwężenie naczyń oraz uwalnianie aldosteronu; dodatkowo pobudza proliferację komórek mięśni gładkich. Losartan selektywnie blokuje receptor AT1. Zarówno losartan, jak i jego farmakologicznie czynny metabolit – kwas karboksylowy (E-3174) – hamują in vitro oraz in vivo wszystkie istotne fizjologicznie działania angiotensyny II, niezależnie od pochodzenia i drogi jej syntezy. Obie substancje wykazują znacznie większe powinowactwo do receptora AT1 niż do AT2; czynny metabolit jest 10–40 razy skuteczniejszy niż losartan przy tej samej masie. Główny mechanizm przeciwnadciśnieniowy wynika z selektywnej blokady receptorów AT1 i wynikającego z niej zniesienia efektu presyjnego angiotensyny II. Nie pobudza ani nie blokuje receptorów innych hormonów ani kanałów jonowych istotnych w regulacji układu krążenia. Nie hamuje konwertazy angiotensyny (kininazy II), enzymu rozkładającego bradykininę, dzięki czemu nie nasilają się działania niepożądane zależne od bradykininy. Wpływ na oś renina-angiotensyna-aldosteron: zniesienie ujemnego sprzężenia zwrotnego między angiotensyną II a wydzielaniem reniny zwiększa aktywność reninową osocza (PRA), co prowadzi do wzrostu stężenia angiotensyny II w osoczu. Mimo to działanie przeciwnadciśnieniowe oraz obniżone stężenie aldosteronu utrzymują się, co potwierdza skuteczną blokadę receptorów. Po zakończeniu leczenia PRA i stężenie angiotensyny II wracają do wartości wyjściowych w ciągu trzech dni. Efekty czynnościowe w nerkach: zmniejsza białkomocz, frakcyjne wydalanie albumin i stężenie IgG, utrzymuje szybkość filtracji kłębuszkowej i zmniejsza frakcję filtracyjną. Zwiększa wydalanie kwasu moczowego z moczem i obniża jego stężenie w surowicy, choć efekt jest zwykle mały i o niejasnym znaczeniu klinicznym. Farmakokinetyka metabolizmu: losartan jest metabolizowany do czynnego metabolitu E-3174 (EXP-3174) o większej aktywności farmakologicznej; powstają też metabolity nieaktywne, a metabolizm zachodzi głównie przez izoenzymy cytochromu P450 CYP2C9 i CYP3A4.

Pierwotne nadciśnienie tętnicze u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku 6–18 lat. Choroby nerek u dorosłych z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 z białkomoczem ≥0,5 g/dobę, jako element leczenia przeciwnadciśnieniowego. Przewlekła niewydolność serca u dorosłych, gdy inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) nie są odpowiednie z powodu złej tolerancji, zwłaszcza kaszlu, lub przeciwwskazań. U pacjentów z niewydolnością serca ustabilizowanych inhibitorem ACE nie zaleca się zmiany na losartan. Frakcja wyrzutowa lewej komory ≤40%, stan kliniczny ustabilizowany podczas leczenia zgodnego ze standardami dla przewlekłej niewydolności serca. Zmniejszenie ryzyka udaru mózgu u dorosłych z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory serca potwierdzonym w EKG.

Podanie doustne. Tabletki połyka się, popijając szklanką wody. Można je przyjmować podczas posiłku lub niezależnie od posiłków. Nadciśnienie tętnicze: dawka początkowa i podtrzymująca u większości pacjentów 50 mg raz na dobę. Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe w ciągu 3 do 6 tygodni od rozpoczęcia leczenia. U niektórych pacjentów korzystne zwiększenie dawki do 100 mg raz na dobę (rano). Możliwe skojarzenie z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, zwłaszcza moczopędnymi (np. hydrochlorotiazydem). Nadciśnienie tętnicze z cukrzycą typu 2 i białkomoczem ≥0,5 g/dobę: dawka początkowa 50 mg raz na dobę. Zwiększenie do 100 mg raz na dobę zależnie od wartości ciśnienia, po pierwszym miesiącu leczenia. Możliwe jednoczesne stosowanie z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi (moczopędne, antagoniści wapnia, alfa- lub beta-adrenolityki, leki działające ośrodkowo) oraz z insuliną i innymi lekami hipoglikemizującymi (pochodne sulfonylomocznika, glitazony, inhibitory glukozydazy). Niewydolność serca: dawka początkowa 12,5 mg raz na dobę. Zwiększanie stopniowe w odstępach jednotygodniowych (12,5 mg; 25 mg; 50 mg; 100 mg na dobę, do maksymalnie 150 mg raz na dobę), jeśli tolerowane. Zmniejszenie ryzyka udaru mózgu przy nadciśnieniu z przerostem lewej komory (potwierdzonym w EKG): dawka początkowa 50 mg raz na dobę. Zależnie od uzyskanej zmiany ciśnienia – dodanie hydrochlorotiazydu w małej dawce i (lub) zwiększenie dawki do 100 mg raz na dobę. Zmniejszona objętość wewnątrznaczyniowa (np. leczeni dużymi dawkami leków moczopędnych): rozważyć dawkę początkową 25 mg raz na dobę. Zaburzenia czynności nerek i hemodializa: bez konieczności dostosowania dawki początkowej. Zaburzenia czynności wątroby: rozważyć mniejszą dawkę u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie. Podeszły wiek: u pacjentów powyżej 75 lat rozważyć rozpoczęcie od dawki 25 mg, choć dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku zwykle nie jest konieczne. Dzieci i młodzież: u pacjentów o masie ciała >20 kg do 50 kg zwykle 50 mg raz na dobę. W wyjątkowych przypadkach zwiększenie maksymalnie do 100 mg raz na dobę. Nie przeprowadzono badań nad stosowaniem u dzieci i młodzieży dawek większych niż 1,4 mg/kg mc. (lub ponad 100 mg) na dobę.

Bezwzględne przeciwwskazania: - drugi i trzeci trymestr ciąży - ciężkie zaburzenia czynności wątroby - jednoczesne stosowanie z aliskirenem u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (GFR<60 ml/min/1,73 m2) Ostrożnie: - obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (obrzęk twarzy, warg, gardła i języka) - zmniejszona objętość wewnątrznaczyniowa lub niedobór sodu (intensywne leczenie moczopędne, dieta ubogosodowa, biegunka, wymioty) – ryzyko objawowego niedociśnienia - niewydolność serca oraz klirens kreatyniny 30–50 ml/min – konieczna kontrola potasu i klirensu kreatyniny - zaburzenia czynności wątroby w wywiadzie (zalecana mniejsza dawka) - stosowanie u dzieci z zaburzeniami czynności wątroby (niezalecane) - stany, w których czynność nerek zależy od układu renina-angiotensyna-aldosteron (ciężka niewydolność serca, wcześniejsze zaburzenia czynności nerek) - obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynej czynnej nerki - stosowanie u dzieci z obniżonym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (niezalecane) - pacjenci po niedawnym przeszczepieniu nerki (brak doświadczeń) - pierwotny hiperaldosteronizm (niezalecane) - choroba niedokrwienna serca i zaburzenia naczyniowo-mózgowe (ryzyko zawału lub udaru przy nadmiernym spadku ciśnienia) - ciężka niewydolność serca (IV wg NYHA), niewydolność serca ze współistniejącymi ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub z zagrażającymi życiu zaburzeniami rytmu - zwężenie zastawki aortalnej lub dwudzielnej oraz kardiomiopatia przerostowa z zawężeniem drogi odpływu - podwójna blokada układu RAA (jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu) – ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii i zaburzeń czynności nerek - nefropatia cukrzycowa (nie stosować jednocześnie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II)

Leki obniżające ciśnienie tętnicze mogą nasilać działanie hipotensyjne; ryzyko niedociśnienia zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu substancji mogących powodować niedociśnienie, takich jak trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne, baklofen oraz amifostyna. Interakcje metaboliczne (CYP2C9): losartan jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP2C9 do czynnego metabolitu karboksykwasu, a flukonazol (inhibitor CYP2C9) zmniejsza stężenie czynnego metabolitu o około 50%. Ryfampicyna (induktor enzymów metabolizujących) powoduje 40% zmniejszenie stężenia czynnego metabolitu w osoczu, o nieznanym znaczeniu klinicznym. Nie stwierdzono zmiany stężenia przy jednoczesnym stosowaniu fluwastatyny (słabego inhibitora CYP2C9). Ryzyko hiperkaliemii: zwiększenie stężenia potasu w surowicy może wystąpić przy jednoczesnym przyjmowaniu leków zatrzymujących potas – moczopędnych oszczędzających potas (amiloryd, triamteren, spironolakton), leków zwiększających stężenie potasu (heparyna, produkty z trimetoprymem), suplementów potasu lub substytutów soli zawierających potas; takie leczenie skojarzone nie jest zalecane. Lit: podczas jednoczesnego stosowania litu z inhibitorami ACE obserwowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy oraz objawy jego toksyczności, a w bardzo rzadkich przypadkach podobne zaburzenia zgłaszano dla antagonistów receptora angiotensyny II. Wymagana jest ostrożność, a przy konieczności łącznego stosowania zaleca się kontrolowanie stężenia litu w surowicy. NLPZ: jednoczesne stosowanie z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (selektywnymi inhibitorami COX-2, kwasem acetylosalicylowym w dawkach przeciwzapalnych oraz nieselektywnymi NLPZ) może osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe. Skojarzenie z NLPZ może prowadzić do zwiększonego ryzyka pogorszenia czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek, oraz zwiększenia stężenia potasu w surowicy, zwłaszcza u pacjentów z wcześniej istniejącymi łagodnymi zaburzeniami czynności nerek; wskazane są ostrożność (szczególnie u osób w podeszłym wieku), odpowiednie nawodnienie i kontrola czynności nerek. Podwójna blokada układu RAA: jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z większą częstością niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzeń czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu z monoterapią. Sok grejpfrutowy: zawiera składniki hamujące enzymy CYP450, może zmniejszać stężenie aktywnego metabolitu losartanu i jego działanie terapeutyczne, dlatego należy unikać jego picia.

Najczęściej występującym działaniem niepożądanym są zawroty głowy. W obrębie zaburzeń układu nerwowego zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego występują często – we wszystkich głównych wskazaniach; natomiast senność, ból głowy oraz zaburzenia snu niezbyt często, a parestezje rzadko w niewydolności serca. Ze strony ucha i błędnika zawroty głowy pochodzenia błędnikowego występują często. W zakresie układu naczyniowego niedociśnienie (ortostatyczne), w tym niedociśnienie ortostatyczne zależne od dawki, w nadciśnieniu tętniczym występuje niezbyt często, a w przewlekłej niewydolności serca oraz u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 z chorobą nerek – często; dotyczy to zwłaszcza pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi krążącej, np. z ciężką niewydolnością serca lub stosujących duże dawki leków moczopędnych. Zaburzenia serca obejmują niezbyt często kołatanie serca i dławicę piersiową, a rzadko omdlenie, migotanie przedsionków oraz udar naczyniowy mózgu. Ze strony przewodu pokarmowego niezbyt często obserwuje się ból brzucha, zaparcie, a w niewydolności serca – biegunkę, nudności i wymioty; rzadko obrzęk naczynioruchowy jelit. Ze strony wątroby i dróg żółciowych rzadko występuje zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry to niezbyt często pokrzywka, świąd i wysypka. Ze strony układu oddechowego w niewydolności serca niezbyt często pojawiają się duszność i kaszel. W obrębie krwi i układu chłonnego niedokrwistość występuje często w przewlekłej niewydolności serca. Ze strony nerek i dróg moczowych w niewydolności serca często obserwuje się zaburzenia czynności nerek oraz niewydolność nerek; są one następstwem hamowania układu renina-angiotensyna-aldosteron u pacjentów z grupy ryzyka i mogą być odwracalne po przerwaniu leczenia. Objawy ogólne obejmują osłabienie i zmęczenie – u pacjentów z przerostem lewej komory oraz z cukrzycą typu 2 i chorobą nerek często, a w pozostałych wskazaniach niezbyt często – oraz niezbyt często obrzęk. Wśród nieprawidłowości w badaniach diagnostycznych hiperkaliemia w nadciśnieniu tętniczym oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2 i chorobą nerek występuje często, a w przewlekłej niewydolności serca niezbyt często; częstość „często" w niewydolności serca dotyczy pacjentów, którzy otrzymywali 150 mg losartanu zamiast 50 mg. W badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią hiperkaliemię >5,5 mmol/l stwierdzono u 9,9% leczonych losartanem wobec 3,4% otrzymujących placebo. Rzadko obserwuje się zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), zwykle ustępujące po zakończeniu leczenia, a w niewydolności serca często zwiększenie stężenia mocznika oraz stężeń kreatyniny i potasu w surowicy. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i chorobą nerek często występuje hipoglikemia. Z obserwacji po wprowadzeniu do obrotu (częstość nieznana): ze strony układu immunologicznego rzadko nadwrażliwość, reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy oraz zapalenie naczyń krwionośnych; obrzęk naczynioruchowy może obejmować krtań, głośnię, twarz, wargi, gardło i (lub) język, powodując niedrożność dróg oddechowych, a zapalenie naczyń obejmuje plamicę Schoenleina-Henocha, przy czym u części pacjentów obrzęk naczynioruchowy występował w przeszłości po innych lekach, w tym po inhibitorach ACE. Ponadto z częstością nieznaną zgłaszano: małopłytkowość; depresję; migrenę oraz zaburzenia smaku; szum uszny; biegunkę i kaszel; zapalenie trzustki oraz zaburzenia czynności wątroby; pokrzywkę, świąd, wysypkę i nadwrażliwość na światło; ból mięśni, ból stawów i rabdomiolizę; zaburzenia erekcji/impotencję; złe samopoczucie; hiponatremię. Dodatkowo znacznie częściej niż w grupie placebo obserwowano ból pleców, zakażenia dróg moczowych oraz objawy grypopodobne. U dzieci i młodzieży profil działań niepożądanych wydaje się podobny do obserwowanego u dorosłych, choć dane w tej populacji są ograniczone.

Nie zaleca się w I trymestrze; w 2. i 3. trymestrze przeciwwskazany. Dane epidemiologiczne dotyczące teratogenności narażenia na inhibitory ACE w I trymestrze nierozstrzygające, jednak nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka; wobec braku kontrolowanych danych dla antagonistów receptora angiotensyny II podobne ryzyko może dotyczyć tej grupy. U planujących ciążę wskazana zmiana na leczenie o ustalonym profilu bezpieczeństwa, chyba że dalsze stosowanie antagonisty receptora angiotensyny II uznane za niezbędne; po potwierdzeniu ciąży natychmiast odstawić i w razie potrzeby wdrożyć leczenie alternatywne. Narażenie w II i III trymestrze wywołuje u ludzi toksyczne działanie na płód (zmniejszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) oraz toksyczność u noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia). Przy narażeniu od II trymestru zaleca się kontrolę ultrasonograficzną czaszki i czynności nerek; noworodki matek stosujących losartan wymagają ścisłej obserwacji ze względu na możliwość niedociśnienia tętniczego. Laktacja: przeciwwskazany – nie zaleca się z powodu braku informacji o stosowaniu podczas karmienia piersią; preferowane są alternatywne metody o lepiej określonym profilu bezpieczeństwa, zwłaszcza w karmieniu noworodka lub wcześniaka.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu losartanu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy brać pod uwagę możliwość sporadycznego wystąpienia zawrotów głowy lub senności u pacjentów leczonych lekami przeciwnadciśnieniowymi, szczególnie na początku terapii oraz podczas zwiększania dawki.

Po podaniu doustnym dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, ulegając nasilonemu metabolizmowi pierwszego przejścia; ogólna biodostępność wynosi około 33%. Powstaje aktywny metabolit – kwas karboksylowy E-3174 – o silniejszym działaniu farmakologicznym niż związek macierzysty, oraz nieczynne metabolity; metabolizm zachodzi głównie przy udziale izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4. Około 14% dawki (doustnej lub dożylnej) przekształca się w czynny metabolit. Stężenia maksymalne: losartanu po ok. 1 godzinie, a czynnego metabolitu po 3–4 godzinach. Zarówno związek macierzysty, jak i metabolit wiążą się z białkami osocza w ≥99%, głównie z albuminami; objętość dystrybucji wynosi 34 litry. Eliminacja: klirens osoczowy wynosi ok. 600 ml/min (metabolitu 50 ml/min), a klirens nerkowy 74 ml/min (metabolitu 26 ml/min). Z moczem w postaci niezmienionej wydala się ok. 4% dawki, a ok. 6% w postaci czynnego metabolitu. W eliminacji uczestniczy wydalanie z żółcią i z moczem; po podaniu doustnym/dożylnym znakowanego związku ok. 35%/43% aktywności wykrywa się w moczu, a 58%/50% w kale. Farmakokinetyka ma przebieg liniowy do dawki doustnej 200 mg. Okresy półtrwania w fazie eliminacji: ok. 2 godzin dla losartanu i 6–9 godzin dla czynnego metabolitu; przy dawce 100 mg raz na dobę żaden z nich nie kumuluje się istotnie w osoczu. Zaburzenia czynności nerek: stężenie w osoczu nie zmienia się u pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż 10 ml/min. U pacjentów hemodializowanych AUC jest ok. dwukrotnie większe niż przy prawidłowej czynności nerek, natomiast stężenie czynnego metabolitu nie zmienia się ani w zaburzeniach czynności nerek, ani u dializowanych. Ani związku macierzystego, ani metabolitu nie można usunąć hemodializą. W umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 20 ml/min) zalecana jest zmniejszona dawka początkowa 25 mg raz na dobę. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną poalkoholową marskością wątroby stężenia losartanu i czynnego metabolitu były odpowiednio 5 i 1,7 razy większe niż u młodych ochotników; uzasadnia to zmniejszenie dawki początkowej (proponowana dawka początkowa 25 mg na dobę). Grupy szczególne: u pacjentów w podeszłym wieku stężenia losartanu i metabolitu nie różnią się zasadniczo od obserwowanych u młodszych pacjentów. U kobiet stężenie losartanu w osoczu było do dwóch razy większe niż u mężczyzn, przy niezmienionym stężeniu czynnego metabolitu. U dzieci losartan przekształcany jest do czynnego metabolitu we wszystkich grupach wiekowych, a parametry farmakokinetyczne związku macierzystego są zbliżone; parametry metabolitu różniły się między grupami wiekowymi (istotnie statystycznie przy porównaniu dzieci w wieku przedszkolnym z młodzieżą).