Lowastatyna

Inhibitor reduktazy HMG-CoA (statyna); lek zmniejszający stężenie lipidów. Lowastatyna jest nieaktywnym farmakologicznie laktonem kwasu hydroksylowego, będącego bardzo silnym inhibitorem syntezy endogennego cholesterolu. Wchłania się z przewodu pokarmowego i musi ulec hydrolizie do czynnej postaci β-hydroksykwasu. β-hydroksykwas jest kompetycyjnym inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), enzymu katalizującego jeden z początkowych, wpływających na szybkość syntezy etapów biosyntezy cholesterolu – przemianę HMG-CoA do mewalonianu. Ponieważ hamowanie zachodzi na wczesnym etapie szlaku, nie dochodzi do gromadzenia potencjalnie toksycznych steroli. HMG-CoA jest ponadto szybko przekształcany powtórnie do acetylo-koenzymu A, uczestniczącego w wielu procesach biosyntezy w organizmie. Efekt na lipidy: zmniejsza całkowite stężenie cholesterolu w osoczu oraz cholesterolu we frakcjach LDL i VLDL; w średnim stopniu zwiększa stężenie cholesterolu we frakcji HDL oraz zmniejsza stężenie trójglicerydów w osoczu. Wyraźną poprawę obserwuje się w ciągu 2 tygodni, a maksymalny efekt w ciągu 4–6 tygodni; utrzymuje się on w trakcie leczenia, a po odstawieniu stężenie cholesterolu całkowitego powraca do wartości sprzed leczenia. Wątroba jest głównym miejscem działania. Jest skuteczna u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią współistniejącą z cukrzycą typu I wyrównaną insulinoterapią lub cukrzycą typu II, przy zmniejszeniu stężenia lipidów porównywalnym z pacjentami bez cukrzycy i bez wpływu na stężenie glukozy we krwi.

Pierwotna hipercholesterolemia (hiperlipoproteinemia typu IIa i IIb) – w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL u pacjentów, u których leczenie dietą lub innymi metodami nie było wystarczająco skuteczne; leczenie skojarzone z dietą ograniczającą ilość nasyconych tłuszczów i cholesterolu, gdy metody niefarmakologiczne okazały się nieskuteczne. Miażdżyca tętnic wieńcowych – spowolnienie rozwoju miażdżycy naczyń wieńcowych u pacjentów z chorobą wieńcową w kompleksowym leczeniu zmierzającym do zmniejszenia stężenia całkowitego cholesterolu i cholesterolu LDL; zapobieganie powiększeniu się istniejących zmian miażdżycowych oraz zmniejszenie ilości nowo powstałych blaszek miażdżycowych u pacjentów ze zwiększonym stężeniem cholesterolu w surowicy, u których sama dieta nie dała zadowalających wyników.

Droga podania doustna; przyjmowana w czasie posiłku; jednocześnie zalecana standardowa dieta zmniejszająca stężenie cholesterolu. Dawka początkowa zwykle 20 mg raz na dobę przyjmowana podczas wieczornego posiłku; przyjmowanie o tej porze jest bardziej skuteczne niż zażywanie tej samej dawki podczas posiłku porannego. W hipercholesterolemii nasilonej początkowo 20 mg na dobę, jednorazowo, podczas wieczornego posiłku; w hipercholesterolemii łagodnej lub umiarkowanej początkowo 10 mg na dobę, jednorazowo, podczas wieczornego posiłku. Przy dawce 10 mg, jeśli nie powoduje ona co najmniej 20% zmniejszenia stężenia LDL-cholesterolu, można ją zwiększać nie częściej niż co 4 tygodnie; zwiększanie o 20 mg, nie częściej niż co 4 tygodnie. Dawka maksymalna 80 mg na dobę. Dawkę dobową podaje się jednorazowo lub w dwóch dawkach podzielonych – podczas porannego i wieczornego posiłku; dawki podzielone (podawane dwa razy na dobę) są nieco bardziej skuteczne niż dawka podawana jeden raz na dobę; w dawkach 40 mg/dobę i większych można przyjmować w dwóch równych dawkach podzielonych w czasie porannego i wieczornego posiłku. U pacjentów przyjmujących leki immunosupresyjne rozpoczynać od 10 mg na dobę, bez stosowania dawki większej niż 20 mg na dobę. To samo ograniczenie u pacjentów z niewydolnością nerek i zaburzeniami przepływu żółci: dawka początkowa nie większa niż 10 mg/dobę, a podtrzymująca nie większa niż 20 mg/dobę. Podczas leczenia należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu w surowicy. Dawkę zmniejszyć, jeśli stężenie cholesterolu LDL spadnie poniżej 75 mg/100 ml (1,94 mmol/l) lub stężenie całkowitego cholesterolu spadnie poniżej 140 mg/100 ml (3,6 mmol/l). Niewydolność nerek: lowastatyna w niewielkim stopniu (ok. 10%) jest wydalana z moczem, dlatego nie ma potrzeby zmiany dawkowania u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek. Dzieci i młodzież: bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały jeszcze ustalone; na tej podstawie nie można opracować zaleceń dotyczących dawkowania.

Bezwzględne przeciwwskazania: - czynna choroba wątroby lub zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy - utrzymująca się podwyższona aktywność aminotransferaz przekraczająca ponad trzykrotnie normę - ciąża lub okres karmienia piersią - ciężka niewydolność nerek - choroby mięśni szkieletowych (miopatia) - utrudniony odpływ żółci (cholestaza) - jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (itrakonazol, ketokonazol, inhibitory proteazy HIV, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon) - jednoczesne stosowanie z mibefradilem - jednoczesne podawanie ogólnoustrojowego kwasu fusydowego oraz w okresie 7 dni po zakończeniu takiego leczenia - uzależnienie od alkoholu Ostrożnie: - pacjenci, którzy przebyli chorobę wątroby - podwyższona aktywność aminotransferaz, nawet bez innych widocznych oznak choroby - niewydolność nerek z klirensem kreatyniny mniejszym niż 30 mL/min (nie stosować dawki większej niż 20 mg/dobę) - niewydolność nerek będąca zwykle następstwem długotrwałej cukrzycy (możliwość rabdomiolizy, konieczna dokładniejsza kontrola) - wysokie ryzyko rozwoju cukrzycy (glukoza na czczo 5,6–6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) - czynna lub występująca miastenia, w tym miastenia oczna (ryzyko nasilenia lub wywołania de novo) - długotrwałe leczenie z uwagi na ryzyko śródmiąższowej choroby płuc - osoby spożywające znaczne ilości alkoholu - jednoczesne stosowanie z cyklosporyną (ograniczenie dawki do 20 mg na dobę, ryzyko miopatii) - jednoczesne stosowanie z amiodaronem lub werapamilem (ograniczenie dawki do 40 mg na dobę, ryzyko miopatii) - jednoczesne stosowanie z gemfibrozylem, innymi fibratami lub niacyną w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (>1 g na dobę) - ciężkie infekcje, niedociśnienie tętnicze, urazy, poważne zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub elektrolitowe, duże zabiegi chirurgiczne oraz niekontrolowane skurcze mięśni (wskazane okresowe przerwanie leczenia) - dzieci w wieku poniżej 10 lat, dzieci niedojrzałe płciowo oraz dziewczęta przed wystąpieniem pierwszego krwawienia miesiączkowego - homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna (mniejsza skuteczność)

Silne inhibitory CYP3A4 zmniejszają eliminację lowastatyny i przez to zwiększają ryzyko miopatii; należą do nich mibefradil, itrakonazol, ketokonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV, nefazodon, cyklosporyna oraz danazol. Ryzyko miopatii rośnie także przy skojarzeniu z lekami hipolipemizującymi, które same mogą ją wywołać – gemfibrozylem, innymi fibratami i niacyną (kwasem nikotynowym) w dawce ≥1 g na dobę; leki te nie są silnymi inhibitorami CYP3A4, ale w monoterapii mogą powodować miopatię. Jednoczesne stosowanie amiodaronu lub werapamilu (lecz nie innych leków blokujących kanał wapniowy) z dużymi dawkami inhibitorów reduktazy HMG-CoA zwiększa ryzyko miopatii. Podczas jednoczesnego podawania kwasu fusydowego ze statynami może być zwiększone ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy; mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny, farmakokinetyczny lub oba) pozostaje nieznany, a opisano przypadki rabdomiolizy, w tym zakończone zgonem. Gdy ogólnoustrojowe podanie kwasu fusydowego uznaje się za konieczne, leczenie lowastatyną należy przerwać na czas jego stosowania. Tikagrelor: jednoczesne podawanie tikagreloru z symwastatyną zwiększało Cmax symwastatyny o 81% i AUC o 56% oraz Cmax kwasu symwastatyny o 64% i AUC o 52%, przy czym w pojedynczych przypadkach odnotowano wzrost 2- do 3-krotny. Tikagrelor może wpływać podobnie na lowastatynę, dlatego nie zaleca się jego jednoczesnego stosowania z lowastatyną w dawkach większych niż 40 mg. Sok grejpfrutowy: zawiera związki hamujące CYP3A4, przez co może zwiększać osoczowe stężenia leków metabolizowanych przez ten izoenzym. Niewielkie ilości (250 ml na dobę – 1 szklanka) tylko w minimalnym stopniu zwiększają aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA w osoczu (o 34% mierzone jako AUC), co nie ma znaczenia klinicznego. Natomiast bardzo duże ilości (powyżej 1,1 litra na dobę) znacząco zwiększają tę aktywność, dlatego picia dużych ilości soku grejpfrutowego należy w trakcie leczenia unikać. Pochodne kumaryny: w skojarzeniu z lowastatyną u niektórych pacjentów może dojść do wydłużenia czasu protrombinowego. Czas protrombinowy należy oznaczyć przed rozpoczęciem podawania lowastatyny, a następnie okresowo w trakcie leczenia; po ustabilizowaniu można go kontrolować w odstępach zwykle zalecanych przy stosowaniu przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny, a procedurę powtórzyć przy każdej zmianie dawki. U osób nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych lowastatyna nie wiąże się z krwawieniami ani zmianami czasu protrombinowego. W badaniach klinicznych nie stwierdzono interakcji z antypiryną, digoksyną, doustnymi lekami hipoglikemizującymi, beta-adrenolitykami, inhibitorami kanału wapniowego, diuretykami oraz niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Korzystna klinicznie jest natomiast interakcja farmakodynamiczna ze środkami wiążącymi kwasy żółciowe w jelicie – zmniejszenie zwrotnej resorpcji kwasów żółciowych powoduje niedobór ugrupowań sterydowych i cholesterolu w hepatocytach, na co wątroba odpowiada zwiększeniem liczby receptorów LDL, przyspieszając wychwyt tej frakcji cholesterolu z krwiobiegu.

Lowastatyna jest na ogół dobrze tolerowana, a większość działań niepożądanych ma charakter łagodny i przemijający. Zaburzenia układu nerwowego. Często: zawroty głowy, bóle głowy; niezbyt często: bezsenność, zaburzenia snu, parestezje; częstość nieznana: miastenia. Zaburzenia oka. Często: zaburzenia widzenia; niezbyt często: podrażnienie oczu; częstość nieznana: miastenia oczna. Zaburzenia układu oddechowego. Niezbyt często: bóle w klatce piersiowej. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Często: bóle brzucha, zaparcia, biegunka, niestrawność, wzdęcia, nudności; niezbyt często: zgaga, wymioty, suchość w jamie ustnej, zaburzenia smaku. Zaburzenia skóry. Często: wysypka; niezbyt często: świąd. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe. Często: mimowolne skurcze mięśni, bóle mięśniowe; niezbyt często: bóle kończyn dolnych, bóle ramion, bóle stawów; rzadko: miopatia i rabdomioliza, z lub bez ostrej niewydolności nerek; częstość nieznana: immunozależna miopatia martwicza. Zwiększone stężenie kinazy kreatynowej związane z rozpadem mięśni poprzecznie prążkowanych i uszkodzeniem nerek częściej obserwowano u pacjentów po przeszczepach. Zaburzenia układu rozrodczego. Rzadko: zmniejszenie popędu płciowego. Zaburzenia ogólne. Często: osłabienie; niezbyt często: uczucie zmęczenia, wypadanie włosów. Badania diagnostyczne. Rzadko: znaczny i trwały wzrost aktywności aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny; zwykle nieznaczne i przemijające podwyższenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy. Zwiększenie aktywności CK dotyczyło frakcji pozasercowej; było zwykle nieznaczne i przemijające, większa aktywność tego enzymu występowała rzadko. W pojedynczych przypadkach obserwowano ostre zapalenie trzustki (nie potwierdzono związku między wystąpieniem tego działania niepożądanego a stosowaniem lowastatyny). Po wprowadzeniu do obrotu stwierdzono ponadto: zapalenie wątroby, żółtaczkę cholestatyczną, anoreksję, neuropatię obwodową, zaburzenia psychiczne w tym lęki, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka oraz rumień wielopostaciowy, w tym zespół Stevensa-Johnsona. Zespół nadwrażliwości występuje rzadko i może obejmować jeden lub więcej objawów: anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, wielomięśniowe zapalenie reumatyczne, zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie okołonaczyniowe, trombocytopenia, leukopenia, eozynofilia, niedokrwistość hemolityczna, dodatni wynik badania na przeciwciała przeciwjądrowe, wzrost OB, zapalenie stawów, bóle stawów, pokrzywka, osłabienie, nadwrażliwość na światło, gorączka, uderzenia krwi do głowy, dreszcze, duszność i złe samopoczucie. Efekty klasy statyn. Zaburzenia snu, w tym bezsenność i koszmarne sny; utrata pamięci; zaburzenia seksualne; depresja; w pojedynczych przypadkach śródmiąższowa choroba płuc, szczególnie podczas długotrwałego stosowania; cukrzyca, której częstość zależy od występowania lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie). Dzieci i młodzież. Profil bezpieczeństwa u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną był podobny do profilu u osób dorosłych, z wyjątkiem statystycznie istotnego obniżenia poziomu LH u dorastających dziewcząt przyjmujących lowastatynę. Nie wykazano wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe u chłopców ani na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt.

Przeciwwskazana w ciąży. Bezpieczeństwo stosowania u kobiet w ciąży nie zostało określone; nie przeprowadzano badań klinicznych w tej grupie. Opisano rzadkie przypadki wad wrodzonych u noworodków matek przyjmujących w ciąży inhibitory reduktazy HMG-CoA. Analiza ok. 200 prospektywnie obserwowanych ciąż z ekspozycją w pierwszym trymestrze na lowastatynę lub inny inhibitor reduktazy HMG-CoA o podobnej budowie wykazała częstość wad rozwojowych porównywalną z populacją ogólną. Liczba tych ciąż wystarcza do wykluczenia ≥2,5-krotnego wzrostu liczby wad rozwojowych u płodów względem populacji ogólnej. Brak dowodów na różnicę częstości wad wrodzonych u potomstwa matek stosujących lowastatynę lub inne inhibitory reduktazy HMG-CoA o podobnej budowie w porównaniu z populacją ogólną. Stosowanie w ciąży może jednak zmniejszać stężenie mewalonianu (prekursora biosyntezy cholesterolu) we krwi płodu. Ponieważ miażdżyca jest chorobą przewlekłą, odstawienie leków hipolipemizujących w ciąży ma niewielki wpływ na odległe wyniki leczenia pierwotnej hipercholesterolemii. Z tego względu nie należy stosować u kobiet w ciąży, podejrzewających ciążę ani planujących zajście w ciążę; leczenie przerwać na czas ciąży, a przy podejrzeniu ciąży – do jej wykluczenia. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia. Laktacja: przeciwwskazany – przeciwwskazana. Nie wiadomo, czy lowastatyna przenika do mleka kobiecego. Ze względu na ryzyko poważnych działań niepożądanych u niemowląt kobiety karmiące piersią nie powinny przyjmować lowastatyny.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Z uwagi na możliwość wystąpienia działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy, wskazana jest ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; szczególnie w początkowym okresie leczenia.

Prolek: lakton, który in vivo łatwo ulega hydrolizie do czynnego β-hydroksykwasu – silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Wchłania się z przewodu pokarmowego i wymaga hydrolizy do czynnej postaci β-hydroksykwasu; wyodrębniono także trzy inne metabolity. Substrat izoenzymu CYP3A4; podlega nasilonemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie – pierwotnym miejscu działania. Wchłanianie i dostępność: w badaniach na czterech gatunkach zwierząt wchłanianiu ulega ok. 30% dawki doustnej w porównaniu z dawką dożylną. W badaniach na psach dostępność wchłoniętej lowastatyny w krążeniu ogólnym jest ograniczona wskutek dużego wychwytu wątrobowego (efekt pierwszego przejścia) i następczego wydalania metabolitów z żółcią. U pacjentów z hipercholesterolemią po pojedynczej dawce mniej niż 5% dawki doustnej przenika do krążenia ogólnego jako czynne inhibitory. Główne czynne metabolity osoczowe: β-hydroksykwas lowastatyny oraz jego pochodne 6'-hydroksy, 6'-hydroksymetylo i 6'-eksometyleno. Okres półtrwania czynnego metabolitu wynosi 1–2 godz. Wiązanie z białkami: lowastatyna i jej metabolit β-hydroksykwas wiązane z białkami osocza w znacznym stopniu (powyżej 95%). W badaniach na zwierzętach lowastatyna przenika przez barierę krew–mózg i przez łożysko. Farmakokinetyka stężeń: stężenia maksymalne inhibitorów czynnych i ogółem po 2–4 godz. od dawki. Zależność liniowa stężeń w zakresie dawek do 120 mg; przy dawkowaniu raz na dobę stan stacjonarny między 2. a 3. dniem, a stężenia inhibitorów stanowiły 1,5-krotność wartości po dawce pojedynczej. Podanie na czczo daje stężenia stanowiące 2/3 wartości uzyskiwanych po podaniu bezpośrednio po standardowym posiłku. Stężenia maksymalne w ciągu 2–4 godz., stan stacjonarny po 2–3 dniach dawkowania dobowego. Eliminacja: po podaniu doustnym lowastatyny znakowanej 14C ok. 10% dawki wydalane z moczem i 83% z kałem, co odpowiada wchłoniętym metabolitom wydalanym z żółcią oraz lekowi niewchłoniętemu. Wydalanie głównie z żółcią w postaci metabolitów; ok. 85% dawki odzyskano z kałem, a ok. 10% z moczem. Niewydolność nerek: po pojedynczej dawce u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 10–30 ml/min) stężenie inhibitorów ogółem ok. dwukrotnie większe niż u osób zdrowych. Chorzy z niewydolnością nerek mogą być narażeni na zwiększone ryzyko miopatii, a dawki powyżej 20 mg/dobę należy stosować ostrożnie przy klirensie kreatyniny poniżej 30 ml/min.