Ludzki zespół protrombiny

Leki przeciwkrwotoczne; koncentrat ludzkich czynników krzepnięcia zespołu protrombiny (II, VII, IX, X); kod ATC B02BD01. Czynniki krzepnięcia II, VII, IX i X syntetyzowane w wątrobie z udziałem witaminy K, powszechnie nazywane czynnikami krzepnięcia zespołu protrombiny. Dodatkowo zawiera zależne od witaminy K inhibitory krzepnięcia: białko C i białko S. Mechanizm: czynnik VII jest zymogenem aktywnej proteazy serynowej czynnika VIIa, który doprowadza do aktywacji zewnątrzpochodnego toru krzepnięcia. Kompleks tromboplastyna tkankowa–czynnik VIIa aktywuje czynniki IX i X, czego efektem jest powstanie czynników IXa i Xa. W wyniku dalszej aktywacji kaskady krzepnięcia protrombina (czynnik II) przechodzi w formę aktywną i przekształcana jest w trombinę. Poprzez działanie trombiny fibrynogen zostaje przekształcony w fibrynę, co doprowadza do uformowania się skrzepu. Prawidłowe wytwarzanie trombiny jest także niezwykle ważne dla prawidłowej funkcji płytek w hemostazie pierwotnej. Rola inhibitorów: białko C i białko S syntetyzowane w wątrobie; biologiczna aktywność białka C jest wymuszona przez kofaktor białko S, a aktywowane białko C hamuje proces krzepnięcia poprzez inaktywację czynnika Va i VIIIa. Białko S jako kofaktor białka C wspomaga proces hamowania krzepnięcia. Niedobór białka C związany jest ze zwiększonym ryzykiem zakrzepicy. Efekt kliniczny: podanie ludzkich czynników krzepnięcia zespołu protrombiny prowadzi do podwyższenia stężenia w osoczu czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K i może chwilowo wyrównać zaburzenia procesu krzepnięcia u pacjentów z niedoborem jednego lub kilku czynników krzepnięcia. Kontekst niedoborów: izolowany ciężki niedobór czynnika VII prowadzi do ograniczenia powstawania trombiny i skłonności do krwawienia spowodowanej upośledzonym powstawaniem fibryny i zaburzeniem pierwotnej hemostazy. Izolowany niedobór czynnika IX jest jednym z rodzajów hemofilii (hemofilia B). Izolowany niedobór czynnika II i czynnika X występuje bardzo rzadko, ale jest przyczyną bardzo poważnych krwawień, podobnych do tych w przebiegu klasycznej hemofilii. Objawy nabytego niedoboru zależnych od witaminy K czynników krzepnięcia pojawiają się podczas leczenia antagonistami witaminy K; w przypadku ciężkiego niedoboru pojawia się skłonność do ciężkich krwawień, szczególnie do przestrzeni zaotrzewnowej lub w postaci krwawień domózgowych, rzadziej w postaci wylewów do mięśni lub stawów. Ciężka postać niewydolności wątroby także objawia się znaczącym obniżeniem poziomów zależnych od witaminy K czynników krzepnięcia, przejawiającym się klinicznie tendencją do krwawień, choć często jest to zespół równolegle przebiegającego wykrzepiania śródnaczyniowego o małym nasileniu, niskiego poziomu płytek krwi, niedoboru inhibitorów krzepnięcia oraz zaburzeń procesu fibrynolizy.

Nabyty niedobór czynników zespołu protrombiny – leczenie i profilaktyka okołooperacyjna krwawień w niedoborze wywołanym stosowaniem leków z grupy antagonistów witaminy K oraz w przypadku ich przedawkowania, kiedy wymagane jest szybkie wyrównanie niedoborów. Wrodzone niedobory czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K – leczenie i profilaktyka okołooperacyjna krwawień, kiedy zastosowanie preparatu oczyszczonego, swoistego czynnika krzepnięcia nie jest możliwe. Dotyczy m.in. wrodzonych niedoborów czynników krzepnięcia II i X zależnych od witaminy K, gdy oczyszczony produkt danego czynnika krzepnięcia nie jest dostępny. Populacja: stosowanie u osób dorosłych; dane pediatryczne są niewystarczające, aby zalecać podawanie u dzieci.

Dawka i czas leczenia substytucyjnego zależą od ciężkości schorzenia, umiejscowienia i nasilenia krwawienia oraz stanu klinicznego pacjenta; ilość i częstotliwość dawkowania oblicza się indywidualnie dla każdego pacjenta. Odstępy między dawkami dostosowuje się do okresu półtrwania poszczególnych czynników krzepnięcia zespołu protrombiny. Dawkę indywidualną określa się w oparciu o regularne oznaczanie aktywności w osoczu poszczególnych czynników krzepnięcia lub na podstawie badań laboratoryjnych ogólnie określających działanie zespołu protrombiny (INR, wskaźnik Quicka) oraz ciągłe monitorowanie stanu klinicznego pacjenta. Przy większych interwencjach chirurgicznych konieczne jest dokładne monitorowanie leczenia substytucyjnego poprzez badania układu krzepnięcia. Krwawienia i profilaktyka okołooperacyjna podczas leczenia antagonistami witaminy K: dawka zależy od wartości INR oznaczonej przed rozpoczęciem leczenia oraz od wartości INR, którą pacjent ma uzyskać. Wyjściowy INR powinien być mierzony w najkrótszym możliwym czasie przed podaniem, aby umożliwić obliczenie odpowiedniej dawki. W ciężkich krwotokach lub przed zabiegami chirurgicznymi z wysokim ryzykiem krwawienia należy dążyć do normalizacji wskaźników krzepnięcia (wskaźnik Quicka 100%, INR 1,0). Orientacyjne dawki wyrażone w j.m. czynnika IX/kg mc.: dla INR 2,0–3,9 – 25 j.m./kg, dla INR 4,0–6,0 – 35 j.m./kg, dla INR >6,0 – 50 j.m./kg. Dawkowanie ustala się w oparciu o masę ciała, gdy nie przekracza ona 100 kg. U pacjentów o masie ciała powyżej 100 kg maksymalna pojedyncza dawka (j.m. czynnika IX) nie powinna przekraczać 2500 j.m. dla INR 2,0–3,9; 3500 j.m. dla INR 4,0–6,0 oraz 5000 j.m. dla INR >6,0. Praktyczna zasada: 1 j.m. czynnika IX/kg mc. podnosi wartość wskaźnika Quicka o około 1%. Normalizacja zaburzeń hemostazy wywołanych antagonistami witaminy K jest zwykle osiągana w ciągu około 30 minut po wstrzyknięciu i utrzymuje się przez około 6–8 godzin. Ponieważ efekt działania równocześnie podanej witaminy K jest osiągany zwykle po 4–6 godzinach, jej podanie należy rozważyć u pacjentów otrzymujących koncentrat w celu pilnego odwrócenia działania antagonistów witaminy K. Powtórne podanie zespołu protrombiny zwykle nie jest konieczne, jeśli podano witaminę K. Powtarzane dawkowanie u pacjentów wymagających pilnego odwrócenia działania antagonistów witaminy K nie jest wsparte badaniami klinicznymi i nie jest zalecane. Monitorowanie INR w trakcie leczenia jest konieczne, ponieważ skuteczność i czas działania mogą różnić się między pacjentami. Krwawienia i profilaktyka okołooperacyjna we wrodzonych niedoborach czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K, gdy koncentrat swoistego czynnika nie jest dostępny – dawkę oblicza się na podstawie danych empirycznych. Wg jednej z charakterystyk 1 j.m. czynnika IX/kg mc. powoduje wzrost aktywności czynnika IX w osoczu o 1,3% (0,013 j.m./ml), 1 j.m. czynnika VII/kg – o 1,7% (0,017 j.m./ml), 1 j.m. czynnika II/kg – o 1,9% (0,019 j.m./ml), a 1 j.m. czynnika X/kg – o 1,9% (0,019 j.m./ml). Wg innej 1 j.m. czynnika IX/kg mc. podnosi aktywność czynnika IX o około 0,015 j.m./ml, 1 j.m. czynnika VII/kg – o około 0,024 j.m./ml, a 1 j.m. czynnika II lub X/kg – o około 0,021 j.m./ml. Wg kolejnej około 1 j.m. czynnika II lub X/kg mc. powoduje wzrost aktywności czynnika II lub X w osoczu odpowiednio o 0,02 i 0,017 j.m./ml. Dawkę oblicza się według wzoru: wymagana liczba jednostek = masa ciała [kg] × pożądany wzrost aktywności czynnika X [j.m./ml] × 53, gdzie 53 (ml/kg) jest odwrotnością szacowanej wartości odzysku; wg innej charakterystyki stosuje się mnożnik 60 (ml/kg) jako odwrotność szacowanego odzysku, a dla czynnika II mnożnik 50. Jeśli znana jest indywidualna wartość odzysku, należy jej użyć do obliczeń. Maksymalna dawka pojedyncza: w celu korekty INR nie ma konieczności przekraczania dawki 50 j.m./kg; jeśli nasilenie krwawienia wymaga wyższych dawek, lekarz prowadzący powinien ocenić stosunek ryzyka do korzyści. Dzieci i młodzież: bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci i młodzieży nie zostały ustalone w kontrolowanych badaniach klinicznych. Osoby starsze: dawkowanie i sposób podawania u osób powyżej 65 roku życia są zgodne z ogólnymi zaleceniami. Sposób podania: podanie dożylne. Szybkość infuzji różni się między charakterystykami – nie szybciej niż 8 ml/min, wg innej z szybkością nieprzekraczającą 2 ml/min (60 j.m./min), a wg kolejnej z szybkością 0,12 ml/kg/min (~3 jednostki/kg/min), do maksymalnie 8 ml/min (~210 jednostek/min), w warunkach aseptycznych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - stwierdzona alergia na heparynę lub małopłytkowość indukowana heparyną w wywiadzie - niedobór IgA z obecnością przeciwciał przeciwko IgA Ostrożnie: - wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepnięcia – ryzyko zakrzepicy i rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, zwłaszcza po podaniu wielokrotnym - izolowany niedobór czynnika VII – możliwa kumulacja pozostałych czynników zależnych od witaminy K do poziomu wyższego niż prawidłowy - choroba niedokrwienna serca w wywiadzie - zawał mięśnia sercowego w wywiadzie - choroba wątroby - okres przed- i pooperacyjny - noworodki - podwyższone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych lub rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego, w tym współistniejący niedobór inhibitora - nabyty niedobór czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K – stosowanie tylko przy konieczności szybkiego wyrównania niedoboru (duże krwawienie, pilny zabieg) - leczenie antagonistami witaminy K – możliwość zaostrzenia współistniejącego stanu nadkrzepliwości - zakażenie parwowirusem B19 groźne u kobiet w ciąży (zakażenie płodu) oraz u pacjentów z niedoborami odporności lub nasiloną erytropoezą, np. w niedokrwistości hemolitycznej

Czynniki krzepnięcia zespołu protrombiny znoszą działanie antagonistów witaminy K; nie są znane interakcje z innymi produktami leczniczymi. Wpływ na testy laboratoryjne: przy wykonywaniu testów krzepnięcia wrażliwych na heparynę, u pacjentów otrzymujących duże dawki zespołu protrombiny, należy uwzględnić zawartość heparyny w podawanym produkcie.

Reakcje zakrzepowo-zatorowe: po podaniu zespołu protrombiny ludzkiej istnieje ryzyko epizodów zakrzepowo-zatorowych. Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe – często, z przypadkami śmierci włącznie. Wśród zdarzeń naczyniowych i sercowych – często: zakrzepica tętnicza, zakrzepica żylna, niedociśnienie, nagłe zaczerwienienie twarzy; incydent mózgowo-naczyniowy; niewydolność serca, ostry zawał serca, częstoskurcz; zator tętnicy płucnej. Niezbyt często: zakrzepica; nadciśnienie tętnicze; zakrzepica w urządzeniu; podwyższone stężenie D-dimerów, podwyższone stężenie trombiny we krwi. Zakrzepica żył głębokich – często. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego – częstość nieznana. Leczenie zastępcze koncentratami zespołu protrombiny ludzkiej może prowadzić do wytworzenia krążących inhibitorów jednego lub więcej czynników krzepnięcia, co przejawia się niedostateczną odpowiedzią kliniczną. Powstanie inhibitorów jednego lub więcej czynników zespołu protrombiny (II, VII, IX, X) – często, u pacjentów z wrodzonym niedoborem czynników. Reakcje immunologiczne: nadwrażliwość lub reakcje alergiczne – niezbyt często; reakcje anafilaktyczne ze wstrząsem włącznie – częstość nieznana. Wg innych danych reakcje alergiczne lub typu anafilaktycznego, a także wstrząs anafilaktyczny, reakcje anafilaktyczne i nadwrażliwość – często. Reakcje anafilaktyczne obserwowano u pacjentów z przeciwciałami przeciw czynnikom zawartym w koncentracie. Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy – często. Drżenia – częstość nieznana. Z działań klasy: parestezje oraz ospałość. Zaburzenia ogólne: wzrost temperatury ciała – często. Pieczenie w miejscu iniekcji – niezbyt często. Z działań klasy: reakcja w miejscu wlewu. Dreszcze – częstość nieznana. Zaburzenia serca: zatrzymanie akcji serca, częstoskurcz – częstość nieznana. Zaburzenia naczyniowe (dodatkowo): zapaść krążeniowa, niedociśnienie – częstość nieznana. Zaburzenia układu oddechowego: skurcz oskrzeli, krwioplucie, krwawienie z nosa – niezbyt często; duszność, świszczący oddech – często; niewydolność oddechowa – częstość nieznana. Zaburzenia żołądka i jelit: wymioty, nudności – często. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: pokrzywka, wysypka rumieniowata, świąd – często. Z działań klasy: obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: zespół nerczycowy – często. Zaburzenia psychiczne: lęk – niezbyt często; z działań klasy – niepokój. Badania diagnostyczne: nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych – niezbyt często. Trombocytopenia związana z zawartością heparyny: rzadko możliwy jest nagły, wywołany reakcją alergiczną spadek liczby płytek krwi poniżej 100 000/µl lub o 50% wartości początkowej (trombocytopenia typu II). U pacjentów bez wcześniejszej nadwrażliwości na heparynę spadek ten może pojawić się 6–14 dni po rozpoczęciu leczenia, a u pacjentów z wcześniejszą nadwrażliwością na heparynę – w ciągu kilku godzin.

Bezpieczeństwo stosowania u kobiet w okresie ciąży i w okresie laktacji nie zostało ustalone; brak odpowiednich danych dotyczących stosowania u kobiet w okresie ciąży lub karmiących piersią. Dane z badań na zwierzętach są niewystarczające do oceny wpływu na rozrodczość, rozwój zarodka lub płodu, przebieg ciąży oraz rozwój około- i poporodowy. Z tego względu stosowanie w ciąży i laktacji jedynie jeśli jest to ściśle wskazane. Płodność: wpływ na płodność nie został oceniony w kontrolowanych badaniach klinicznych.

Nie prowadzono badań oceniających wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.