Lurazydon

Lek przeciwpsychotyczny (neuroleptyk), kod ATC N05AE05; wybiórczo blokuje działanie dopaminy i monoamin. Silnie wiąże się z receptorami dopaminergicznymi D2 oraz serotoninergicznymi 5-HT2A i 5-HT7 (powinowactwo odpowiednio 0,994; 0,47 i 0,495 nM). Blokuje także receptory adrenergiczne α2c i α2a (powinowactwo odpowiednio 10,8 i 40,7 nM). Wykazuje częściowe działanie agonistyczne na receptor 5-HT1A (powinowactwo 6,38 nM). Nie wiąże się z receptorami histaminergicznymi ani muskarynowymi. Metabolit: mechanizm działania mniej istotnego metabolitu ID-14283 jest podobny do mechanizmu lurazydonu; zarówno lurazydon, jak i aktywny metabolit ID-14283, przyczyniają się do działania farmakodynamicznego poprzez wpływ na receptory dopaminergiczne i serotoninergiczne. Zajętość receptorów: w badaniu PET u zdrowych ochotników w zakresie dawek 9–74 mg stwierdzono zależne od dawki zmniejszenie wiązania 11C-raklopridu (ligandu receptora D2/D3) w jądrze ogoniastym, skorupie i prążkowiu brzusznym.

Schizofrenia u dorosłych oraz młodzieży od 13. roku życia.

Droga podania: doustnie. Doustnie, raz na dobę, razem z posiłkiem; przyjęcie bez posiłku istotnie zmniejsza ekspozycję na lurazydon. Tabletki połyka się w całości, aby uniknąć gorzkiego smaku, zawsze o tej samej porze dnia. Dorośli: dawka początkowa 37 mg raz na dobę; bez konieczności wstępnego dostosowania. Skuteczny w zakresie 37–148 mg raz na dobę; dawkę zwiększa się w oparciu o ocenę lekarza i obserwowaną odpowiedź kliniczną; maksymalnie 148 mg/dobę. Większe dawki (111 mg i 148 mg) nie są przeznaczone jako dawki początkowe, lecz do leczenia podtrzymującego. Wznowienie leczenia: przy dawkach >111 mg raz na dobę i przerwie leczenia >3 dni należy wznawiać od 111 mg raz na dobę, stopniowo zwiększając do dawki optymalnej. Dla pozostałych dawek wznowienie w dotychczasowej dawce, bez stopniowego dostosowania. Dzieci i młodzież: dawka początkowa 37 mg raz na dobę, bez wstępnego dostosowania; skuteczny w zakresie 37–74 mg raz na dobę. Dawkę zwiększa się wg oceny lekarza i odpowiedzi klinicznej; maksymalnie 74 mg/dobę; przepisywany przez specjalistę psychiatrii dziecięcej. U dzieci i młodzieży nie zaleca się dawek 111 mg i 148 mg. Modyfikacja dawki z powodu interakcji: z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 dawka początkowa 18,5 mg, maksymalnie 74 mg raz na dobę. Ze słabymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A4 może być konieczna modyfikacja dawki. Osoby w podeszłym wieku: przy prawidłowej czynności nerek (CrCl ≥80 mL/min) dawkowanie jak u pozostałych dorosłych. Ze względu na możliwość gorszej czynności nerek może być konieczne dostosowanie dawki do stanu nerek. Ostrożność przy leczeniu pacjentów w wieku ≥65 lat większymi dawkami. Zaburzenia czynności nerek: przy łagodnych zaburzeniach nie ma konieczności dostosowania dawki.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (m.in. boceprewir, klarytromycyna, kobicystat, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinawir, pozakonazol, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, telitromycyna, worykonazol) - jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A4 (m.in. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego) Ostrożnie: - choroba Parkinsona (możliwe zaostrzenie objawów parkinsonowskich) - zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u chorych z grupy wysokiego ryzyka - rozpoznana choroba układu krążenia lub wydłużenie odstępu QT w wywiadzie rodzinnym, hipokaliemia, jednoczesne stosowanie leków wydłużających QT - napady padaczkowe lub inne stany obniżające próg drgawkowy w wywiadzie - podeszły wiek z otępieniem i czynnikami ryzyka udaru mózgu - czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej - cukrzyca oraz czynniki ryzyka jej rozwoju (monitorowanie glikemii) - skłonność do niedociśnienia ortostatycznego - jednoczesne stosowanie leków serotoninergicznych (buprenorfina i/lub opioidy, inhibitory MAO, SSRI, SNRI, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne) ze względu na ryzyko zespołu serotoninowego - picie soku grejpfrutowego w trakcie leczenia

Działanie farmakodynamiczne: ze względu na wpływ na OUN wymaga ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami działającymi ośrodkowo oraz z alkoholem. Lurazydon należy stosować z ostrożnością w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu na ośrodkowy układ nerwowy oraz z alkoholem. Leki wydłużające QT: ostrożnie w skojarzeniu z substancjami wydłużającymi odstęp QT – z lekami przeciwarytmicznymi klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) i klasy III (np. amiodaron, sotalol), niektórymi lekami przeciwhistaminowymi, niektórymi innymi przeciwpsychotycznymi produktami leczniczymi i niektórymi lekami przeciwmalarycznymi (np. meflochina). Leki serotoninergiczne: ryzyko zespołu serotoninowego (stan potencjalnie zagrażający życiu) – ostrożnie z buprenorfina/opioidy, inhibitory MAO, selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne. Metabolizm: lurazydon i jego aktywny metabolit ID-14283 są metabolizowane głównie przez CYP3A4. Inhibitory CYP3A4: przeciwwskazane stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. boceprewir, klarytromycyna, kobicystat, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinawir, pozakonazol, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, telitromycyna, worykonazol). Skojarzenie z ketokonazolem powodowało 9-krotne i 6-krotne zwiększenie ekspozycji, odpowiednio, na lurazydon i ID-14283. Pozakonazol zwiększał ekspozycję na lurazydon ok. 4–5-krotnie, a jego wpływ utrzymywał się do 2–3 tygodni po przerwaniu jednoczesnego stosowania. Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. diltiazem, erytromycyna, flukonazol, werapamil) mogą zwiększyć ekspozycję na lurazydon; ocenia się, że zwiększają 2-5-krotnie ekspozycję na substraty CYP3A4. Diltiazem o przedłużonym uwalnianiu zwiększał ekspozycję na lurazydon i ID-14283 odpowiednio 2,2- i 2,4-krotnie, a postać o natychmiastowym uwalnianiu może powodować jeszcze większe zwiększenie ekspozycji. Sok grejpfrutowy hamuje CYP3A4 i może zwiększać stężenie lurazydonu w surowicy – należy go unikać. Induktory CYP3A4: przeciwwskazane stosowanie z silnymi induktorami CYP3A4 (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego). Ryfampicyna powodowała 6-krotne zmniejszenie ekspozycji na lurazydon. Zmniejszenia ekspozycji można się spodziewać także ze słabymi (np. armodafinil, amprenawir, aprepitant, prednizon, rufinamid) lub umiarkowanymi (np. bozentan, efawirenz, etrawiryna, modafinil, nafcylina) induktorami CYP3A4. Wpływ lurazydonu na inne leki: z midazolamem (wrażliwy substrat CYP3A4) obserwowano <1,5-krotne zwiększenie ekspozycji na midazolam. Zaleca się monitorowanie przy jednoczesnym podawaniu substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu [ergotamina, dihydroergotamina]). Transportery: z digoksyną (substrat P-gp) nie zwiększał ekspozycji, a Cmax jedynie nieznacznie (1,3-krotnie), dlatego może być podawany jednocześnie z digoksyną. In vitro jest inhibitorem P-gp i nie można wykluczyć klinicznie istotnego hamowania jelitowego P-gp; skojarzenie z eteksylanem dabigatranu może zwiększać jego stężenie w osoczu. In vitro jest też inhibitorem BCRP i nie można wykluczyć klinicznie istotnego hamowania jelitowego BCRP; skojarzenie z substratami BCRP może zwiększać ich stężenie w osoczu. Brak istotnych interakcji: lit nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę lurazydonu i nie wymaga modyfikacji dawki, a lurazydon nie wpływa na stężenie litu. Nie stwierdzono istotnego wpływu na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (norgestymat i etynyloestradiol) ani na stężenie SHBG, dlatego może być podawany jednocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi.

Najczęściej (≥10%) występują akatyzja, nudności i bezsenność. Dorośli. Bardzo często: bezsenność; akatyzja; nudności. Często – zaburzenia psychiczne i neurologiczne: pobudzenie, lęk, niepokój psychoruchowy; senność, parkinsonizm, zawroty głowy, dystonia, dyskinezy. Często – inne: nadwrażliwość; zwiększenie masy ciała, zmniejszenie apetytu; częstoskurcz; nadciśnienie tętnicze; biegunka, wymioty, niestrawność, nadmierne wydzielanie śliny, suchość błony śluzowej jamy ustnej, ból w nadbrzuszu, dyskomfort w żołądku; wysypka, świąd; ból pleców, sztywność mięśniowo-szkieletowa; zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy; zmęczenie; zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi. Niezbyt często – psychiczne i neurologiczne: koszmary senne, katatonia, napady paniki; ospałość, dyzartria, późne dyskinezy, omdlenie, drgawki. Niezbyt często – inne: zapalenie nosogardzieli; niedokrwistość; zwiększenie stężenia glukozy we krwi, hiponatremia; nieostre widzenie; zawroty głowy pochodzenia obwodowego; dławica piersiowa, blok przedsionkowo-komorowy I stopnia, rzadkoskurcz; niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, uderzenia gorąca, zwiększenie ciśnienia tętniczego; wzdęcia, dysfagia, zapalenie żołądka; zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej; nadmierna potliwość; sztywność stawów, ból mięśni, ból szyi; dyzuria; zwiększone stężenie prolaktyny we krwi, zaburzenia erekcji, brak miesiączki, bolesne miesiączkowanie; zaburzenia chodu. Rzadko: eozynofilia, leukopenia; zachowania samobójcze; złośliwy zespół neuroleptyczny (NMS), incydent mózgowo-naczyniowy; obrzęk naczynioruchowy; rabdomioliza; niewydolność nerek; bóle piersi, mlekotok; nagły zgon. Częstość nieznana: neutropenia; zaburzenia snu; zespół Stevensa-Johnsona; powiększenie piersi; a także zespół odstawienia leku u noworodków. Młodzież. Bardzo często: akatyzja, bóle głowy, senność; nudności. Często – obok wymienionych u dorosłych: hiperprolaktynemia; depresja, zaburzenia psychotyczne, napięcie; zaburzenia uwagi, dyskineza; zaparcia; astenia, drażliwość; zwiększenie stężenia białka C-reaktywnego, zmniejszenie masy ciała. Niezbyt często: m.in. autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, hiperandrogenizm, niedoczynność tarczycy; hiperinsulinemia; agresja, apatia, stan splątania, omamy słuchowe i wzrokowe, myśli o morderstwie, zachowania impulsywne, myśli samobójcze; migrena, parestezje, zespół niespokojnych nóg, dyskineza późna; kołatanie serca; duszność; łysienie, pokrzywka; ginekomastia; zespół Tourette'a; gorączka; umyślne przedawkowanie. Reakcje skórne i inne reakcje nadwrażliwości. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano ciężkie klinicznie reakcje skórne i inne reakcje nadwrażliwości, w tym zespół Stevensa-Johnsona. Objawy pozapiramidowe (EPS). U dorosłych częstość zdarzeń związanych z EPS (z wyjątkiem akatyzji i niepokoju psychoruchowego) wynosiła 13,5% wobec 5,8% dla placebo, a akatyzja występowała u 12,9% wobec 3,0% dla placebo. U młodzieży EPS z wyłączeniem akatyzji dotyczyły 5,1% wobec 1,8% dla placebo, a akatyzja 8,9% wobec 1,8% dla placebo. Dystonia. Objawy dystonii – przedłużonego patologicznego skurczu grup mięśniowych – mogą wystąpić u osób wrażliwych w pierwszych dniach leczenia; obejmują skurcz mięśni szyi, niekiedy postępujący do uczucia ucisku w gardle, trudności z przełykaniem i oddychaniem oraz z wysunięciem języka. Zwiększone ryzyko ostrej dystonii dotyczy mężczyzn i młodszych grup wiekowych. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa. Z częstością nieznaną obserwowano żylną chorobę zakrzepowo-zatorową, w tym zatorowość płucną i zakrzepicę żył głębokich, podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych.

Dane dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone – pochodzą od mniej niż 300 kobiet w ciąży; badania na zwierzętach dotyczące wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i (lub) płodu, przebieg porodu oraz rozwój pourodzeniowy są niewystarczające, a możliwe ryzyko dla ludzi pozostaje nieznane. Niewskazany w ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne. Ekspozycja w III trymestrze: noworodki narażone na leki przeciwpsychotyczne (w tym lurazydon) w trzecim trymestrze zagrożone są objawami pozapiramidowymi i (lub) objawami zespołu odstawienia, o różnej ciężkości i czasie trwania po porodzie. Zgłaszano pobudzenie, wzmożone lub osłabione napięcie mięśniowe, drżenie mięśni, senność, niewydolność oddechową oraz zaburzenia karmienia, dlatego stan noworodka wymaga dokładnego monitorowania. Laktacja: ograniczone – w doświadczeniu na zwierzętach lurazydon przenika do mleka samic szczurów. Nie wiadomo, czy lurazydon lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Karmienie piersią można rozważyć tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla dziecka. Płodność: w badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ na płodność, związany głównie ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, uznany za niemający wpływu na reprodukcję u ludzi.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przed obsługą niebezpiecznych maszyn, w tym prowadzeniem pojazdów silnikowych oraz jazdą na rowerze, należy upewnić się, że lurazydon nie wywiera niekorzystnego działania.

Lurazydon przenika do mleka; w okresie laktacji przenika do mleka samic szczurów. Po podaniu ciężarnym samicom szczurów pojedynczej dawki 10 mg/kg chlorowodorku lurazydonu stwierdzono ekspozycję płodów na lek.