Macytentan

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnadciśnieniowe przeznaczone do leczenia nadciśnienia płucnego; kod ATC C02KX04. Doustny, silny antagonista receptorów endoteliny. Działa na receptory ETA i ETB, wykazując in vitro ok. 100-krotnie większą swoistość wobec ETA niż ETB. Cechuje się wysokim powinowactwem do receptorów ET w komórkach mięśni gładkich tętnic płucnych człowieka oraz ich długotrwałym blokowaniem. Podstawy patofizjologiczne: endotelina (ET)-1 wraz z receptorami ETA i ETB pośredniczy m.in. w zwężeniu naczyń, zwłóknieniu, proliferacji, hipertrofii i procesach zapalnych. W chorobach takich jak PAH aktywność miejscowego układu endoteliny jest wzmożona i uczestniczy w hipertrofii naczyń oraz uszkodzeniu narządów. Blokada zapobiega zależnej od endoteliny aktywacji układu wtórnych przekaźników, odpowiedzialnego za skurcz naczyń i proliferację komórek mięśni gładkich.

Tętnicze nadciśnienie płucne (PAH) – długotrwałe leczenie w monoterapii lub terapii skojarzonej; u dorosłych z II lub III klasą czynnościową (FC) według WHO. U dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat do poniżej 18 lat w klasie czynnościowej II do III wg WHO; u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat i masie ciała ≥40 kg w klasie czynnościowej II do III wg WHO.

Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH); rozpoczynane i monitorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu PAH. Dorośli oraz młodzież <18 lat o masie ciała ≥40 kg: zalecana dawka wynosi 10 mg raz na dobę. Przyjmowane codziennie mniej więcej o tej samej porze. Dzieci i młodzież (od 2. do <18. rż.): zalecana dawka dobowa zależy od masy ciała. Postać doustna 10 mg: tabletki powlekane 10 mg zalecane wyłącznie u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 40 kg. Dla masy ciała <40 kg: dostępne są tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej o mniejszej mocy wynoszącej 2,5 mg. Pominięcie dawki: przyjąć ją tak szybko, jak to możliwe, a następnie przyjąć kolejną dawkę o zwykłej zaplanowanej porze. Nie przyjmować dwóch dawek jednocześnie w przypadku pominięcia dawki. Szczególne grupy pacjentów: Podeszły wiek: w przypadku pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest konieczne dostosowanie dawki. Zaburzenia czynności wątroby: nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Brak doświadczenia klinicznego u pacjentów z PAH i umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie wolno rozpoczynać leczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub klinicznie znaczącym zwiększeniem aktywności aminotransferaz (ponad trzykrotnie większym niż wartość górnej granicy normy). Zaburzenia czynności nerek: nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Brak doświadczenia klinicznego u pacjentów z PAH i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania u pacjentów dializowanych. Dzieci <2. rż.: dawkowanie i skuteczność nie zostały ustalone; dostępne dane nie pozwalają sformułować zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podania – postać doustna 10 mg: tabletki powlekane należy połykać w całości, popijając wodą, nie należy ich łamać ani kruszyć. Można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Pacjenci, którzy nie są w stanie połknąć tabletek w całości, powinni stosować inne dostępne postacie farmaceutyczne zawierające macytentan. Sposób podania – zawiesina doustna: tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej rozpuszcza się w płynie o temperaturze pokojowej i przyjmuje wyłącznie w postaci zawiesiny doustnej. Dobową dawkę dodaje się do wody pitnej o temperaturze pokojowej, aż powstanie biały, mętny płyn. Zamiast wody zawiesinę można przygotować w soku pomarańczowym, jabłkowym lub odtłuszczonym mleku. Zawiesinę można także wymieszać z niewielką porcją musu jabłkowego lub jogurtu. Jeśli nie zostanie podana od razu, należy ją wyrzucić i przygotować nową dawkę.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża - kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji - karmienie piersią - ciężkie zaburzenia czynności wątroby, z marskością lub bez niej - wyjściowa aktywność aminotransferaz (AspAT i (lub) AlAT) przekraczająca 3-krotnie górną granicę normy - nadwrażliwość na soję lub orzeszki ziemne Ostrożnie: - I klasa czynnościowa tętniczego nadciśnienia płucnego wg WHO (nieustalony stosunek korzyści do ryzyka) - umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (stosowanie niezalecane) - ciężka anemia (niezalecane rozpoczynanie terapii) - zarostowa choroba żył płucnych (ryzyko obrzęku płucnego) - jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A4 (należy unikać) - jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 - jednoczesne stosowanie z umiarkowanymi podwójnymi inhibitorami CYP3A4 i CYP2C9 - zaburzenia czynności nerek (zwiększone ryzyko niedociśnienia i anemii) - ciężkie zaburzenia czynności nerek oraz pacjenci dializowani (stosowanie niezalecane) - rzadkie dziedziczne zaburzenia: nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy - rzadkie dziedziczne zaburzenia związane z nietolerancją fruktozy

Metabolizm głównie przez CYP3A4, z niewielkim udziałem CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19; CYP3A4 jest głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie macytentanu i tworzeniu jego aktywnego metabolitu, aprocytentanu. Sam macytentan o ograniczonym potencjale interakcyjnym: nie ma istotnego klinicznie działania hamującego lub stymulującego enzymy cytochromu P450. W stężeniach klinicznie istotnych nie jest inhibitorem transporterów wychwytu wątrobowego lub nerkowego, w tym OATP1B1 i OATP1B3; nie jest istotnym substratem OATP1B1 i OATP1B3, ale dostaje się do wątroby w drodze biernej dyfuzji. Ponadto nie jest inhibitorem pomp wątrobowych lub nerkowych, w tym P-gp/MDR-1 oraz MATE1 i MATE2-K; nie jest też substratem P-gp/MDR-1, a także nie reaguje z białkami wątrobowego transportu soli kwasów żółciowych – BSEP oraz NTCP. Induktory CYP3A4: silne induktory znacząco obniżają ekspozycję – ryfampicyna 600 mg raz na dobę ograniczała stałą ekspozycję na macytentan o 79%, nie wpływając na ekspozycję aktywnego metabolitu. Z uwagi na zmniejszoną skuteczność w obecności silnego induktora CYP3A4, takiego jak ryfampicyna, należy unikać skojarzeń z silnymi induktorami CYP3A4. Silne inhibitory CYP3A4 zwiększają ekspozycję: ketokonazol 400 mg raz na dobę zwiększał ekspozycję na macytentan średnio dwukrotnie, a wg modelowania PBPK wzrost przy ketokonazolu 200 mg dwa razy na dobę był w przybliżeniu trzykrotny (z uwzględnieniem niepewności modelowania), przy zmniejszeniu ekspozycji na aktywny metabolit o 26%. Zalecana ostrożność przy jednoczesnym podawaniu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Inhibitory umiarkowane: flukonazol 400 mg na dobę, umiarkowany podwójny inhibitor CYP3A4 i CYP2C9, może zwiększyć ekspozycję na macytentan około 3,8-krotnie (modelowanie PBPK, z niepewnością), bez istotnej klinicznie zmiany ekspozycji na aktywny metabolit. Ostrożność przy umiarkowanych podwójnych inhibitorach CYP3A4 i CYP2C9 (np. flukonazol, amiodaron), a także przy jednoczesnym stosowaniu umiarkowanego inhibitora CYP3A4 (np. cyprofloksacyna, cyklosporyna, diltiazem, erytromycyna, werapamil) łącznie z umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 (np. mikonazol, piperyna). Brak istotnych klinicznie interakcji: warfaryna – macytentan nie wpływał na działanie S- i R-warfaryny ani na INR, a farmakokinetyka macytentanu i jego metabolitu nie zmieniała się pod wpływem warfaryny. Syldenafil – ekspozycja na syldenafil rosła o 15%, ekspozycja na aktywny metabolit macytentanu malała o 15%; zmian tych nie uznaje się za istotne klinicznie, a w badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z PAH potwierdzono skuteczność i bezpieczeństwo skojarzenia z syldenafilem. Cyklosporyna A – w dawce 100 mg dwa razy na dobę (inhibitor CYP3A4 i OATP) nie zmieniała klinicznie istotnie ekspozycji na macytentan i jego aktywny metabolit. Doustne środki antykoncepcyjne – macytentan 10 mg raz na dobę nie wpływał na farmakokinetykę noretysteronu i etynyloestradiolu. Substraty BCRP – nie wpływał na farmakokinetykę riocyguatu ani rozuwastatyny. Dane pochodzą z badań u dorosłych – badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Najczęstsze: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, ból głowy oraz anemia. Bardzo często: zapalenie błon śluzowych nosa i gardła; zapalenie oskrzeli; anemia ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny; ból głowy; obrzęk i zatrzymanie płynów. Często: zapalenie gardła; grypa; infekcje dróg moczowych; leukopenia; trombocytopenia; niedociśnienie, zaczerwienienie zwłaszcza twarzy; obrzęk błony śluzowej nosa; zwiększenie aktywności aminotransferaz; zwiększone krwawienie z macicy. Zwiększone krwawienie z macicy obejmuje obfite krwawienia miesiączkowe, nieprawidłowe krwawienia z macicy, krwawienia międzymiesiączkowe, krwotoki z macicy/pochwy, polimenorrhea i nieregularne miesiączki. Niezbyt często: reakcje nadwrażliwości, np. obrzęk naczynioruchowy, świąd, wysypka. Niedociśnienie: powiązane ze stosowaniem antagonistów receptora endoteliny, w tym macytentanu; w badaniu SERAPHIN zgłoszono je u 7,0% pacjentów przyjmujących macytentan w dawce 10 mg oraz u 4,4% otrzymujących placebo. Obrzęki i zatrzymanie płynów: łączone ze stosowaniem antagonistów receptora endoteliny, w tym macytentanu; w badaniu SERAPHIN częstość obrzęków wynosiła 21,9% w grupie macytentanu w dawce 10 mg i 20,5% w grupie placebo. Aminotransferazy wątrobowe: aktywność aminotransferaz (AlAT/AspAT) >3-krotność górnej granicy normy wystąpiła u 3,4% pacjentów przyjmujących macytentan w dawce 10 mg i u 4,5% otrzymujących placebo; aktywność >5-krotność górnej granicy normy wystąpiła u 2,5% pacjentów przyjmujących macytentan wobec 2% w grupie placebo. Hemoglobina: macytentan w dawce 10 mg powodował zmniejszenie stężenia hemoglobiny średnio o 1 g/dl wobec placebo; obniżenie stężenia poniżej 10 g/dl odnotowano u 8,7% pacjentów leczonych macytentanem i u 3,4% otrzymujących placebo. Leukocyty: macytentan w dawce 10 mg powodował zmniejszenie liczby leukocytów średnio o 0,7 x 10⁹/l wobec braku zmian w grupie placebo. Płytki krwi: macytentan w dawce 10 mg powodował zmniejszenie liczby płytek średnio o 17 x 10⁹/l, wobec zmniejszenia średnio o 11 x 10⁹/l w grupie placebo. Dzieci i młodzież: profil bezpieczeństwa zgodny z obserwowanym u dorosłych; dodatkowo u dzieci zgłaszano zakażenie górnych dróg oddechowych (31,9%), nieżyt nosa (8,3%) i zapalenie żołądka i jelit (11,1%).

Bezwzględnie przeciwwskazany w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Brak danych o stosowaniu macytentanu u kobiet w ciąży; w badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję, a potencjalne ryzyko dla człowieka pozostaje nieznane. Leczenie u kobiet w wieku rozrodczym można rozpocząć wyłącznie po potwierdzeniu braku ciąży, z zaleceniem i stosowaniem skutecznej antykoncepcji. Zaleca się comiesięczne testy ciążowe w trakcie terapii dla wczesnego wykrycia ciąży, a ciąży należy unikać przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia. Karmienie piersią: przeciwwskazany. Nie wiadomo, czy macytentan przenika do mleka kobiecego; u szczurów macytentan i jego metabolity przenikają do mleka w czasie laktacji, a ryzyka dla karmionego dziecka nie można wykluczyć. Płodność mężczyzn: w badaniach na samcach zwierząt obserwowano rozwój atrofii kanalików nasiennych. U pacjentów przyjmujących antagonistów receptora endoteliny obserwowano zmniejszenie liczby plemników; macytentan, podobnie jak inne leki z tej grupy, może niekorzystnie wpływać na spermatogenezę.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mogą jednak wystąpić działania niepożądane (m.in. bóle głowy, niedociśnienie) potencjalnie ograniczające tę zdolność.

Farmakokinetyka liniowa (zależna od dawki) po podaniu wielokrotnym aż do dawki 30 mg włącznie. Maksymalne stężenie w osoczu po ok. 8–9 h od podania. Pokarm nie zmienia ekspozycji na macytentan i jego aktywny metabolit; można przyjmować z pokarmem lub bez. Dystrybucja: macytentan i aktywny metabolit (aprocytentan) w wysokim stopniu wiążą się z białkami osocza (>99%), głównie z albuminą, w mniejszym stopniu z alfa1-kwaśną glikoproteiną. Dobra dystrybucja tkankowa – pozorna objętość dystrybucji (Vss/F) ok. 50 l dla macytentanu i ok. 40 l dla aprocytentanu. Metabolizm: cztery główne szlaki metaboliczne; w wyniku oksydacyjnej depropylacji sulfamidu powstaje farmakologicznie czynny metabolit – aprocytentan; reakcja zależna od cytochromu P450, głównie CYP3A4 (ok. 99%), z nieznacznym udziałem CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19. Pozostałe szlaki dają produkty nieaktywne farmakologicznie; dominuje w nich CYP2C9, z niewielkim udziałem CYP2C8, CYP2C19 i CYP3A4. Aktywny metabolit ma ekspozycję ok. pięciokrotnie słabszą niż macytentan. Okres półtrwania: pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 16 h dla macytentanu i ok. 48 h dla aktywnego metabolitu. Eliminacja: wydalanie dopiero po intensywnym metabolizmie; głównie z moczem, co odpowiada za ok. 50% dawki. Szczególne grupy: brak klinicznie istotnego wpływu wieku, płci ani pochodzenia etnicznego na farmakokinetykę. Zaburzenia czynności nerek: ekspozycja na macytentan i aktywny metabolit zwiększa się odpowiednio 1,3 i 1,6 raza u dorosłych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek; nieuznawane za klinicznie istotne. Niewydolność wątroby: ekspozycja na macytentan zmniejsza się o 21%, 34% i 6%, a na aktywny metabolit o 20%, 25% i 25% u dorosłych, odpowiednio, z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby; spadek nieuznawany za klinicznie istotny. Dzieci i młodzież: dawkowanie oparte na masie ciała u dzieci od 2 do <18 lat daje ekspozycje porównywalne z dorosłymi z PAH i zdrowymi osobami otrzymującymi 10 mg raz na dobę; natomiast w grupie wiekowej ≥1 miesiąca do <2 lat nie osiągnięto ekspozycji porównywalnej z dorosłymi z PAH otrzymującymi 10 mg raz na dobę.