Maprotylina

Czteropierścieniowy lek przeciwdepresyjny; nieselektywny inhibitor wychwytu zwrotnego monoamin, dzielący wiele podstawowych właściwości z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi. Kod ATC N06AA21. Spektrum działania dobrze wyważone: poprawa nastroju, łagodzenie lęku, pobudzenia oraz zahamowania psychomotorycznego; w depresji maskowanej korzystny wpływ na objawy somatyczne. Mechanizm: silne, selektywne hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny w neuronach presynaptycznych struktur korowych OUN, bez hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny. Słabe lub umiarkowane powinowactwo do ośrodkowych receptorów adrenergicznych alfa1, znaczne działanie hamujące wobec receptorów histaminowych H1 oraz umiarkowane działanie antycholinergiczne. Należy do bardziej sedatywnych leków przeciwdepresyjnych, przy słabiej zaznaczonym działaniu przeciwmuskarynowym. Dodatkowy mechanizm: zmiany czynnościowej odpowiedzi wewnątrzwydzielniczej układu neurohormonalnego (hormon wzrostu, melatonina, układ endorfin) i (lub) neuroprzekaźników (noradrenalina, serotonina, GABA) podczas długotrwałego leczenia.

Epizody depresyjne, nawracające zaburzenia depresyjne oraz duża depresja (endogenna); u dorosłych w wieku 18 lat i powyżej.

Doustnie, w całości, popijając wystarczającą ilością płynu. Zakres dawkowania dobowego: 75–150 mg. W zależności od nasilenia objawów, odpowiedzi pacjenta i tolerancji na terapię leczenie można rozpocząć od 25 mg (jeden do trzech razy na dobę) lub 75 mg (raz na dobę), a następnie zwiększać dawkę do uzyskania dawki skutecznej. Nie zaleca się dawek dobowych większych niż 150 mg. Dawkowanie indywidualne, dostosowane do stanu i odpowiedzi na leczenie; np. zwiększanie dawki wieczornej przy jednoczesnym zmniejszeniu dawek dziennych lub podanie tylko jednej dawki dobowej. Dążenie do efektu terapeutycznego przy możliwie najmniejszych dawkach, zwłaszcza u pacjentów w okresie wzrostu lub u osób w podeszłym wieku z niestabilnym autonomicznym układem nerwowym, u których istnieje większe prawdopodobieństwo działań niepożądanych. Podeszły wiek (>60 lat): zaleca się mniejsze dawki, początkowo 25 mg raz na dobę. W razie konieczności stopniowe zwiększanie o niewielką dawkę do 25 mg trzy razy na dobę lub 75 mg raz na dobę, zależnie od tolerancji i odpowiedzi na leczenie. Dzieci i młodzież <18 lat: skuteczność i bezpieczeństwo nieustalone – nie stosować. Odstawienie: unikać nagłego przerwania lub nagłego zmniejszenia dawki ze względu na możliwe działania niepożądane.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość krzyżowa na trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne - drgawki lub obniżony próg drgawkowy (m.in. uszkodzenie mózgu, alkoholizm) - świeży zawał mięśnia sercowego - zaburzenia przewodnictwa, w tym wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT - ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub nerek - jaskra z wąskim kątem przesączania - zatrzymanie moczu (np. w przebiegu chorób gruczołu krokowego) - jednoczesne leczenie inhibitorami MAO - ostre zatrucie alkoholem, lekami nasennymi, psychotropowymi lub barbituranami Ostrożnie: - u pacjentów w wieku poniżej 25 lat (zwiększone ryzyko zachowań i myśli samobójczych) - u pacjentów w podeszłym wieku oraz z chorobą układu sercowo-naczyniowego, w tym z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie, arytmiami i (lub) chorobą niedokrwienną serca - u pacjentów podatnych na niedociśnienie ortostatyczne - u pacjentów ze schizofrenią (ryzyko aktywacji psychozy) - u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi (ryzyko epizodów hipomanii lub manii) - u pacjentów z cukrzycą (ryzyko hipoglikemii) - z podwyższonym ciśnieniem śródgałkowym, guzem chromochłonnym nadnerczy, przewlekłymi ciężkimi zaparciami lub zatrzymaniem moczu w wywiadzie, zwłaszcza z rozrostem gruczołu krokowego - u pacjentów z nadczynnością tarczycy oraz leczonych hormonami tarczycy - u pacjentów stosujących soczewki kontaktowe - u dzieci i młodzieży do 18 lat (nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności) - u pacjentów z nietolerancją galaktozy, ciężkim niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Inhibitory MAO: skojarzenie z inhibitorami MAO będącymi silnymi inhibitorami CYP2D6 (np. moklobemid) jest przeciwwskazane. Maprotyliny nie wolno podawać przed upływem co najmniej 14 dni po zaprzestaniu leczenia inhibitorami MAO, aby uniknąć ryzyka ciężkich interakcji, takich jak bardzo wysoka gorączka, drżenia, uogólnione drgawki kloniczne, majaczenie i możliwy zgon; to samo dotyczy podawania inhibitorów MAO po uprzednim leczeniu maprotyliną. Inhibitory i induktory CYP: jednoczesne podawanie inhibitorów CYP2D6 może spowodować nawet 3,5-krotne zwiększenie stężenia maprotyliny u pacjentów o fenotypie nasilonego metabolizmu debryzochiny, powodując ich przejście do grupy o fenotypie słabego metabolizowania debryzochiny. Maprotylina jest metabolizowana głównie przez CYP2D6, a także do pewnego stopnia przez CYP1A2. CYP2D6 nie jest podatny na indukcję, jednak jednoczesne podawanie substancji indukujących CYP1A2 może nasilić tworzenie się demetylomaprotyliny i zmniejszać skuteczność. Dostosowanie dawki może być konieczne przy jednoczesnym stosowaniu substancji indukujących wątrobowe enzymy cytochromu P450, zwłaszcza CYP3A4, CYP2C19 i (lub) CYP1A2, takich jak ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital i fenytoina. Leki przeciwarytmiczne: leków przeciwarytmicznych będących silnymi inhibitorami CYP2D6, takich jak chinidyna i propafenon, nie należy stosować w skojarzeniu z maprotyliną. Właściwości przeciwcholinergiczne chinidyny mogą powodować zależne od dawki działanie synergistyczne z maprotyliną. Leki przeciwpsychotyczne: jednoczesne podawanie leków przeciwpsychotycznych (np. pochodnych fenotiazyny, rysperydonu) może spowodować zwiększenie stężenia maprotyliny w osoczu, obniżenie progu drgawkowego i wystąpienie drgawek. Skojarzenie z inhibitorem CYP2D6 – tiorydazyną – może spowodować ciężką arytmię serca. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny: SSRI będące inhibitorami CYP2D6, takie jak fluoksetyna, fluwoksamina (także inhibitor CYP3A4, CYP2C19, CYP2C9 i CYP1A2), paroksetyna, sertralina lub cytalopram, mogą spowodować znaczne zwiększenie stężenia maprotyliny w surowicy i towarzyszące mu działania niepożądane. Z uwagi na długi okres półtrwania fluoksetyny i fluwoksaminy działanie to może utrzymywać się dłużej. Antagoniści receptora H2: cymetydyna (inhibitor kilku enzymów cytochromu P450, w tym CYP2D6 i CYP3A4) hamowała metabolizm kilku pierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, powodując zwiększenie ich stężenia w osoczu i nasilenie działań niepożądanych (suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia widzenia). Może zajść konieczność zmniejszenia dawki maprotyliny podczas jednoczesnego podawania cymetydyny. Terbinafina: jednoczesne stosowanie z doustnym lekiem przeciwgrzybiczym terbinafiną (silny inhibitor CYP2D6) może powodować zwiększenie stężenia maprotyliny. Metylfenidat: może zwiększać osoczowe stężenia pierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i w rezultacie nasilać ich działanie. Leki przeciwcukrzycowe: skojarzenie z doustnymi pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną może nasilać działanie hipoglikemizujące leków przeciwcukrzycowych. Chorzy na cukrzycę powinni monitorować stężenie glukozy we krwi po rozpoczęciu oraz po zaprzestaniu leczenia maprotyliną. Leki przeciwzakrzepowe: niektóre czteropierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą nasilać przeciwzakrzepowe działanie kumaryny, prawdopodobnie poprzez zahamowanie jej metabolizmu lub zmniejszoną perystaltykę jelit. Brak dowodów, by maprotylina hamowała metabolizm leków przeciwzakrzepowych, takich jak warfaryna (aktywny enancjomer S usuwany za pośrednictwem CYP2C9), jednak dla tej klasy substancji zaleca się uważne monitorowanie stężenia protrombiny w surowicy. Leki przeciwcholinergiczne: maprotylina może nasilać działanie leków przeciwcholinergicznych (np. pochodnych fenotiazyny, leków stosowanych w chorobie Parkinsona, atropiny, biperydenu, leków przeciwhistaminowych) na źrenice, ośrodkowy układ nerwowy, jelita i pęcherz moczowy. Leki przeciwnadciśnieniowe: beta-adrenolityki będące inhibitorami CYP2D6, takie jak propranolol, mogą spowodować zwiększenie stężenia maprotyliny w osoczu. Ponadto maprotylina może zmniejszać lub całkowicie znosić działanie przeciwnadciśnieniowe niektórych leków, np. guanetydyny, betanidyny, rezerpiny, klonidyny i alfa-metyldopy. Nagłe zaprzestanie podawania maprotyliny może również spowodować poważne niedociśnienie. Leki sympatykomimetyczne: maprotylina może nasilać działanie leków pobudzających układ współczulny, takich jak adrenalina, noradrenalina, izoprenalina, efedryna i fenylefryna, na układ sercowo-naczyniowy, jak również działanie kropli do nosa i leków miejscowo znieczulających (np. środków stosowanych w stomatologii); dlatego konieczna jest ścisła obserwacja pacjenta i uważne dostosowanie dawkowania. Środki hamujące OUN i alkohol: maprotylina może nasilać reakcję na alkohol, barbiturany i inne leki o działaniu hamującym na OUN (np. pochodne benzodiazepiny i środki znieczulające). Jednoczesne podawanie benzodiazepin może wywołać nasilone uspokojenie. Leki wydłużające odstęp QT: jednoczesne podawanie może zwiększyć ryzyko arytmii komorowych, w tym częstoskurczu komorowego i torsade de pointes; zaleca się ostrożność, zwłaszcza u pacjentów z czynnikami ryzyka. Pozostałe: możliwe interakcje z lekami przeciwretrowirusowymi, przeciwpierwotniakowymi (np. chinina), pochodnymi dihydroergotaminy, disulfiramem i lekami zwiotczającymi mięśnie (np. baklofen). Ekspozycja na maprotylinę może wzrosnąć przy jednoczesnym podawaniu leków przeciwretrowirusowych, gdyż mogą one hamować CYP2D6. Chinina, hamując CYP2D6, nie powinna być podawana jednocześnie z maprotyliną z uwagi na zwiększone ryzyko arytmii. Disulfiram może hamować metabolizm maprotyliny – należy wtedy monitorować jej stężenie. Maprotylina może nasilić działanie leków zwiotczających mięśnie.

Antymuskarynowo: bardzo często suchość błony śluzowej jamy ustnej; często nieostre widzenie, zaburzenia akomodacji; często zaburzenia mikcji, bardzo rzadko zatrzymanie oddawania moczu; często nudności, wymioty, dolegliwości brzuszne, zaparcia. U maprotyliny, tetracyklicznego leku przeciwdepresyjnego, działania niepożądane są zbliżone do trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, jednak efekty antymuskarynowe występują rzadziej. Układ nerwowy: bardzo często senność, zawroty głowy, bóle głowy, łagodne drżenie, drgawki kloniczne mięśni; często uspokojenie, upośledzenie pamięci, zespół zaburzeń uwagi, parestezje, zaburzenia wymowy; rzadko drgawki, akatyzja, ataksja; bardzo rzadko dyskinezy, rozwojowe zaburzenia koordynacji, patologiczne omdlenia, zaburzenia smaku, zaburzenia równowagi. Drgawki mają szczególne znaczenie: występowały u pacjentów bez wcześniejszych zaburzeń tego typu, jak i u osób z padaczką w wywiadzie, a ryzyko rośnie przy dużych dawkach maprotyliny. W retrospektywnej analizie 1313 przypadków przedawkowania cyklicznych leków przeciwdepresyjnych drgawki częściej występowały z amoksapiną (24,5%) i dezypraminą (17,9%), a tetracykliczna maprotylina powodowała je w 12,2%. Zaburzenia psychiczne: często niepokój ruchowy, niepokój, pobudzenie, mania, hipomania, zaburzenia libido, agresja, zaburzenia snu, bezsenność, koszmary senne, depresja; rzadko majaczenie, stan splątania, omamy (zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku), nerwowość; bardzo rzadko zaburzenia psychotyczne, depersonalizacja. Częstość nieznana: myśli i zachowania samobójcze, zgłaszane podczas leczenia maprotyliną lub krótko po jego zakończeniu. Serce i naczynia: często tachykardia zatokowa, kołatanie serca; rzadko arytmia; bardzo rzadko zaburzenia przewodzenia (poszerzenie zespołu QRS, blok odnogi pęczka Hisa, zmiany odstępu PQ), tachykardia komorowa, migotanie komór, torsade de pointes; często uderzenia gorąca, niedociśnienie ortostatyczne. Skóra: często alergiczne zapalenie skóry, wysypka, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, reakcja alergiczna, nadmierne pocenie się; bardzo rzadko świąd, zapalenie naczyń skórnych, łysienie, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczno-rozpływna martwica naskórka, plamica. Wysypki skórne wydają się częstsze niż przy trójpierścieniowych lekach przeciwdepresyjnych. Krew i układ chłonny: bardzo rzadko leukopenia, agranulocytoza, eozynofilia, trombocytopenia. Metabolizm i endokrynologia: często wzmożony apetyt, nadmierny przyrost masy ciała, bardzo rzadko hiponatremia; bardzo rzadko nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego (SIADH). Wątroba: bardzo rzadko zapalenie wątroby (z żółtaczką lub bez żółtaczki). Układ oddechowy: bardzo rzadko alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych (z eozynofilią lub bez), śródmiąższowe choroby płuc (np. podostre śródmiąższowe zapalenie płuc), skurcz oskrzeli, przekrwienie błony śluzowej nosa. Przewód pokarmowy dodatkowo: rzadko biegunka, bardzo rzadko zapalenie jamy ustnej, próchnica zębów. Układ rozrodczy: często zaburzenia erekcji; bardzo rzadko powiększenie piersi (ginekomastia), mlekotok; częstość nieznana zaburzenia funkcji seksualnych. Ucho: bardzo rzadko szumy uszne. Narząd mięśniowo-szkieletowy: często osłabienie mięśni. Stany ogólne: bardzo często uczucie zmęczenia; często gorączka, bardzo rzadko obrzęk (miejscowy lub uogólniony). Badania: często nieprawidłowe wyniki EKG (zmiany odstępu ST i załamka T), wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego; rzadko wzrost ciśnienia krwi, nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby; bardzo rzadko nieprawidłowe wyniki EEG, wydłużenie odstępu QT. Urazy: bardzo rzadko upadki. Badania epidemiologiczne, głównie u pacjentów w wieku 50 lat i starszych, wykazały zwiększone ryzyko złamań kości; mechanizm tego zjawiska jest nieznany. Przedawkowanie: poza częstszymi drgawkami obraz przedawkowania jest podobny do zatrucia trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, w tym pobudzenie i niepokój z nasilonymi objawami antymuskarynowymi (suchość jamy ustnej, gorąca sucha skóra, rozszerzenie źrenic, tachykardia, zatrzymanie moczu, zastój jelitowy), a w ciężkich postaciach utrata przytomności, drgawki i mioklonie, hiperrefleksja, hipotermia, niedociśnienie, kwasica metaboliczna oraz depresja oddechowa i krążeniowa z zagrażającymi życiu zaburzeniami rytmu serca, które mogą nawracać po kilku dniach od pozornego wyzdrowienia. Objawy odstawienne: sporadycznie po nagłym odstawieniu lub zmniejszeniu dawki obserwowano nudności, wymioty, ból brzucha, biegunkę, bezsenność, ból głowy, nerwowość, niepokój, nasilenie istniejącej depresji lub nawrót nastrojów depresyjnych, mimo że objawy te nie wskazują na uzależnienie. Wrażliwość populacji: pacjenci w podeszłym wieku są szczególnie wrażliwi na działania przeciwcholinergiczne, neurologiczne, psychiczne i sercowo-naczyniowe, a zmniejszona zdolność metabolizowania i wydalania substancji sprzyja większym stężeniom w osoczu.

Ciąża: badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego ani mutagennego, nie stwierdzono też zaburzeń płodności ani uszkodzenia płodu; bezpieczeństwo stosowania w ciąży u ludzi nie zostało ustalone. W pojedynczych przypadkach sugerowano możliwy związek z niekorzystnym wpływem na płód ludzki. Stosowanie w ciąży dopuszczalne tylko wtedy, gdy korzyść wyraźnie przewyższa ryzyko dla płodu. Jeśli stan pacjentki pozwala, odstawienie na co najmniej 7 tygodni przed spodziewanym porodem, w celu uniknięcia u noworodka: duszności, letargu, drażliwości, częstoskurczu, hipotonii, drgawek, drżączki i hipotermii. Laktacja: przeciwwskazany – przenika do mleka kobiecego – po dawce doustnej 150 mg/dobę przez 5 dni stężenie w mleku przewyższa stężenie w surowicy 1,3–1,5-krotnie. Mimo braku doniesień o działaniach niepożądanych u dziecka, karmienie piersią jest przeciwwskazane. Płodność: w badaniach na zwierzętach bez dowodów na zaburzenia płodności.

Istotnie upośledza zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może wywoływać niewyraźne widzenie, zawroty głowy, senność oraz inne objawy niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Po ich wystąpieniu należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów, obsługi urządzeń mechanicznych oraz innych potencjalnie niebezpiecznych czynności. Spożycie alkoholu lub przyjmowanie innych leków może nasilać te działania.

Wchłanianie po podaniu doustnym powolne, lecz całkowite; bezwzględna biodostępność 66–70%. Stężenie maksymalne we krwi osiągane w ciągu 8 godzin po dawce doustnej. Stężenia stacjonarne w surowicy uzyskiwane w drugim tygodniu leczenia, niezależnie od podania w dawce pojedynczej czy w trzech dawkach podzielonych, liniowo zależne od dawki, przy dużych różnicach międzyosobniczych. Dystrybucja: współczynnik podziału krew/osocze 1,7; średnia objętość dystrybucji 23–27 l/kg. Wiązanie z białkami osocza 88–90%, niezależnie od wieku i choroby. Stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym stanowi 2–13% stężenia w surowicy. Szeroka dystrybucja w organizmie. Metabolizm głównie wątrobowy; tylko 2–4% dawki wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Ulega intensywnej demetylacji w wątrobie do głównego czynnego metabolitu – demetylomaprotyliny (dezmetylomaprotyliny); szlaki przemian obejmują N-oksydację, hydroksylację alifatyczną i aromatyczną oraz tworzenie aromatycznych pochodnych metoksylowych. Aktywny jest również metabolit maprotylina-N-tlenek. Eliminacja odbywa się głównie poprzez hydroksylację, następnie sprzęganie metabolitów i wydalanie z moczem; hydroksylowane metabolity (izomeryczne fenole 2- i 3-hydroksymaprotylina oraz 2,3-dihydrodiol) stanowią 4–8% dawki wydalanej z moczem, a większość produktów to glukuroniany głównych metabolitów (75%). Demetylacja katalizowana głównie przez CYP2D6, z pewnym udziałem CYP1A2. Eliminacja: średni okres półtrwania 43–45 godzin; średni klirens 510–570 ml/min. Okres półtrwania czynnego metabolitu jeszcze dłuższy (60–90 godzin). W ciągu 21 dni około dwie trzecie dawki wydalane z moczem (głównie w postaci wolnych i sprzężonych metabolitów), a około jedna trzecia z kałem. Wydłużony okres półtrwania umożliwia podawanie całej dawki dobowej jednorazowo. Podeszły wiek: u pacjentów powyżej 60 lat stężenia stacjonarne większe niż u młodszych przy tych samych dawkach, okres półtrwania w fazie eliminacji dłuższy, a dawkę dobową należy zmniejszyć o połowę. Zaburzenia czynności nerek: przy klirensie kreatyniny 24–37 ml/min okres półtrwania i nerkowe wydalanie maprotyliny pozostają prawie niezmienione, o ile czynność wątroby jest prawidłowa; zmniejszone nerkowe wydalanie metabolitów jest kompensowane zwiększoną eliminacją z żółcią. Przeciwwskazana w ciężkich zaburzeniach czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: oczekiwany znaczący wpływ na klirens leku. Przeciwwskazana w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Fenotyp CYP2D6: dostosowanie dawki zalecane u osób z fenotypem powolnego lub bardzo szybkiego (ultraszybkiego) metabolizmu przez CYP2D6.