Marawirok

Antagonista receptora chemokinowego CCR5; należy do grupy antagonistów CCR5 i wiąże się wybiórczo z ludzkim receptorem chemokin CCR5, uniemożliwiając przedostanie się CCR5-tropowych HIV-1 do wnętrza komórek. W zakażeniu HIV wirus wiąże się z receptorem CD4 na powierzchni komórki gospodarza, a następnie oddziałuje z jednym z dwóch koreceptorów, CCR5 lub CXCR4, umożliwiając fuzję błon i wejście do komórki. Poprzez związanie CCR5 blokuje ten proces i zapobiega wnikaniu szczepów HIV-1 wykorzystujących CCR5 (wirusy CCR5-tropowe), które wydają się częstsze we wczesnej fazie zakażenia. Nie wykazuje działania przeciwwirusowego wobec wirusów wykorzystujących CXCR4 jako koreceptor wejścia (wirusy o podwójnym tropizmie lub CXCR4-tropowe). Nie badano działania przeciwwirusowego na HIV-2.

Zakażenie HIV-1 – w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, u chorych zakażonych HIV-1, o ustalonym powinowactwie tylko do koreceptora CCR5, którzy byli wcześniej leczeni lekami tego typu. Postać doustna (roztwór): dorosli, młodzież i dzieci w wieku 2 lat, i starsze, o masie ciała co najmniej 10 kg; postać tabletek powlekanych: dorośli, młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 30 kg.

Podanie doustne; niezależnie od posiłków. Leczenie powinien rozpocząć lekarz doświadczony w terapii zakażeń HIV. Warunek stosowania: przed rozpoczęciem terapii należy potwierdzić, że jedynym wykrywalnym wirusem jest HIV-1 CCR5-tropowy (tj. nie są wykrywalne wirus o tropizmie do CXCR4 ani wirus o tropizmie podwójnym lub mieszanym), przy użyciu odpowiednio zwalidowanej i czułej metody wykrywania w świeżo pobranej próbce krwi. Dorośli: 150 mg dwa razy na dobę (z silnym inhibitorem CYP3A, z induktorem CYP3A lub bez niego); 300 mg dwa razy na dobę (bez silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A); 600 mg dwa razy na dobę (z silnym induktorem CYP3A, bez silnego inhibitora CYP3A) – zależnie od interakcji z jednocześnie stosowanymi lekami przeciwretrowirusowymi i innymi produktami leczniczymi. Przykłady silnych inhibitorów CYP3A4 (wymagających dawki 150 mg 2×/dobę): inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem (z wyjątkiem typranawiru z rytonawirem), kobicystat, itrakonazol, worykonazol, klarytromycyna, telitromycyna, telaprewir i boceprewir. Dzieci: od 2. roku życia i masie ciała co najmniej 10 kg – dawka ustalana na podstawie masy ciała i nieprzekraczająca dawki dla dorosłych. Schemat pediatryczny wg masy ciała i jednocześnie stosowanych leków: - Odpowiednik dawki dorosłej 150 mg 2×/dobę (z silnymi inhibitorami CYP3A, z induktorem lub bez): 10 do <20 kg – 50 mg 2×/dobę; 20 do <30 kg – 75 mg 2×/dobę; 30 do <40 kg – 100 mg 2×/dobę; ≥40 kg – 150 mg 2×/dobę. - Odpowiednik dawki dorosłej 300 mg 2×/dobę (bez silnych inhibitorów ani induktorów CYP3A): brak danych dla mas <30 kg; 30 do <40 kg oraz ≥40 kg – 300 mg 2×/dobę. - Dla dawki odpowiadającej 600 mg 2×/dobę u dorosłych (z induktorami CYP3A bez silnego inhibitora) brak danych – nie zaleca się stosowania u dzieci jednocześnie przyjmujących leki wchodzące w interakcje, które u dorosłych wymagają dawki 600 mg 2×/dobę. Jeśli dziecko nie jest w stanie połknąć tabletki, stosuje się roztwór doustny (20 mg/ml). Szczególne grupy: - Podeszły wiek: doświadczenie u pacjentów w wieku >65 lat jest ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność. - Zaburzenia czynności nerek: ostrożnie u dorosłych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Uwagi: brak danych dotyczących ponownego zastosowania u pacjentów wcześniej zakażonych jedynie wykrywalnym HIV-1 CCR5-tropowym, u których niepowodzeniem zakończyła się terapia marawirokiem (lub innym antagonistą CCR5), z wykrywalnym wirusem o tropizmie do CXCR4 lub tropizmie podwójnym/mieszanym. Brak danych dotyczących zmiany leku z innej grupy przeciwretrowirusowej na marawirok u pacjentów z supresją wirologiczną – należy rozważyć inne metody leczenia.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na orzeszki ziemne lub soję Ostrożnie: - zaburzona czynność wątroby z uwagi na ograniczone doświadczenie - uprzednio występujące zaburzenie czynności wątroby, w tym przewlekłe czynne zapalenie wątroby (monitorowanie) - jednoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C - ryzyko ciężkich, potencjalnie zagrażających życiu reakcji nadwrażliwości, zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu innych leków mogących je wywołać - ciężka choroba sercowo-naczyniowa - jednoczesne stosowanie leków obniżających ciśnienie krwi - ciężka niewydolność nerek oraz czynniki ryzyka lub niedociśnienie ortostatyczne w wywiadzie - ciężka niewydolność nerek przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A lub wzmocnionych inhibitorów proteazy (ryzyko niedociśnienia ortostatycznego) - wyłącznie przy potwierdzonym wirusie HIV-1 CCR5-tropowym, bez wirusa o tropizmie do CXCR4 ani podwójnym/mieszanym - pacjenci wcześniej nieleczeni lekami przeciwretrowirusowymi (niezalecany) - osłabienie odpowiedzi immunologicznej – istotne w leczeniu czynnej gruźlicy i inwazyjnych zakażeń grzybiczych

Profil ogólny: substancja zwykle dobrze tolerowana. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to nudności, biegunka, zmęczenie i bóle głowy. Do niespecyficznych, obserwowanych w schematach zawierających marawirok, należą też osłabienie, kaszel i zakażenia górnych dróg oddechowych, zawroty głowy, ból i wzdęcie brzucha, zaparcie, niestrawność, wymioty, gorączka, bezsenność, senność, kurcze mięśni, ból pleców, świąd oraz wysypka. Często (≥1/100 do <1/10): niedokrwistość; jadłowstręt; depresja, bezsenność; ból brzucha, wzdęcia, nudności; zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej; wysypka; osłabienie. Niezbyt często: drgawki; niedociśnienie ortostatyczne; hiperbilirubinemia, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy; zapalenie mięśni, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej; niewydolność nerek, białkomocz. Rzadko: pancytopenia, granulocytopenia; dusznica bolesna; toksyczne zapalenie wątroby, niewydolność wątroby, marskość wątroby, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi; zanik mięśni. W tej kategorii również nowotwory (m.in. nowotwór przewodu żółciowego, rozlany chłoniak z dużych komórek B, choroba Hodgkina, przerzuty do kości, wątroby i otrzewnej, rak jamy nosowo-gardłowej, rak przełyku). Ciężkie reakcje skórne: zespół Stevensa-Johnsona / toksyczna martwica naskórka – rzadko / częstość nieznana. Bardzo rzadko: niewydolność wątroby z cechami alergii. Hepatotoksyczność i wątroba: notowano hepatotoksyczność oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny; zalecana ostrożność u pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby lub współzakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Reakcje nadwrażliwości: zgłaszano reakcje nadwrażliwości typu późnego, pojawiające się zwykle od 2 do 6 tygodni od rozpoczęcia terapii, obejmujące wysypkę, gorączkę, eozynofilię oraz reakcje ze strony wątroby; reakcje skórne i zaburzenia wątroby mogą występować jako pojedyncze, odrębne zdarzenia lub w skojarzeniu. Martwica kości: notowano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem HIV lub długotrwale poddawanych skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej; częstość nieznana. Rzadziej opisywano także zdarzenia sercowo-naczyniowe, takie jak niedokrwienie mięśnia sercowego i zawał, głównie u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą serca lub czynnikami ryzyka. Powikłania immunologiczne: u pacjentów ze znacznym niedoborem immunologicznym w chwili rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe zakażenie oportunistyczne. Ponadto obserwowano choroby autoimmunologiczne (m.in. choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), o zmiennym czasie wystąpienia, mogące pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Inne: zgłaszano omdlenia spowodowane niedociśnieniem ortostatycznym.

Ciąża: dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży ograniczone, wpływ na ciążę u ludzi nieznany; w badaniach na zwierzętach toksyczny wpływ na reprodukcję przy dużych ekspozycjach. Dopuszczalny w ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Laktacja: przeciwwskazany – przenikanie do mleka ludzkiego nieznane; w badaniach toksykologicznych u zwierząt zwiększone przenikanie do mleka; nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i (lub) niemowląt. Kobiety zakażone HIV nie powinny karmić piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa. Płodność: brak danych u ludzi; w badaniach na szczurach bez niepożądanego wpływu na płodność samic i samców.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. W trakcie terapii obserwowano zawroty głowy. Ocena zdolności do prowadzenia pojazdów, jazdy na rowerze lub obsługi maszyn wymaga uwzględnienia stanu klinicznego oraz profilu działań niepożądanych.

Wchłanianie po podaniu doustnym zmienne, z wieloma szczytami stężeń; stężenie maksymalne w osoczu osiągane w ciągu ok. 2 h (zakres 0,5–4 h) po pojedynczej dawce doustnej 300 mg w tabletce. Farmakokinetyka postaci doustnej nie jest proporcjonalna do dawki w całym zakresie dawek. Biodostępność całkowita dawki 100 mg wynosi 23%, a przewidywana dla dawki 300 mg – 33%. Substrat glikoproteiny P. Wpływ pokarmu: tłusty posiłek zmniejszał Cmax i AUC tabletki 300 mg o 33%, a AUC roztworu doustnego 75 mg o 73%; wpływ pokarmu mniejszy przy większych dawkach w postaci tabletek. Warunki podania (po posiłku lub na czczo) nie wpływają istotnie na skuteczność i bezpieczeństwo, dlatego może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza ok. 76%, z umiarkowanym powinowactwem do albumin i kwaśnej α1-glikoproteiny. Objętość dystrybucji ok. 194 l. Metabolizm: metabolizowany głównie przez układ cytochromu P450 do metabolitów zasadniczo nieaktywnych wobec HIV-1; najważniejszym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm jest CYP3A4. Polimorficzne CYP2C9, CYP2D6 i CYP2C19 nie biorą znaczącego udziału w metabolizmie. Związek macierzysty stanowi główną frakcję w krążeniu (ok. 42% radioaktywności); głównym krążącym metabolitem jest amina drugorzędowa (ok. 22%) powstająca w wyniku N-dealkilacji. Metabolit ten (polarny) nie wykazuje znaczącej aktywności farmakologicznej; pozostałe metabolity to produkty monooksydacji o nieznacznym udziale. Wydalanie: w ciągu 168 h ok. 20% dawki wykrywane w moczu i 76% w kale, przy czym związek niezmieniony stanowił średnio 8% dawki w moczu i 25% w kale, a pozostałą część wydalano w postaci metabolitów. Po podaniu dożylnym (30 mg) okres półtrwania wynosił 13,2 h, 22% dawki wydalane w moczu w postaci niezmienionej, a klirens całkowity i nerkowy wynosiły odpowiednio 44,0 l/h i 10,17 l/h. Zaburzenia czynności nerek: klirens nerkowy odpowiada zwykle za niewielki odsetek dawki, jednak należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 80 ml/min) przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A4, gdyż stężenia marawiroku mogą znacząco wzrosnąć. Odstępy między dawkami dłuższe niż 24 h mogą prowadzić do niedostatecznego narażenia w przedziale 24–48 h. Dostosowanie dawki jest konieczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek otrzymujących marawirok z silnymi inhibitorami CYP3A4. Schemat modyfikacji odstępów dawkowania w zależności od klirensu kreatyniny: u osób jednocześnie przyjmujących silne inhibitory CYP3A4 (np. rytonawirem wzmacniane inhibitory proteazy HIV – inne niż fozamprenawir, typranawir lub sakwinawir, ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, telitromycyna) i mających klirens kreatyniny poniżej 80 ml/min: 150 mg co 24 h; przy rytonawirem wzmacnianym sakwinawirze – 150 mg co 24 h dla klirensu 50–80 ml/min, 150 mg co 48 h dla 30–49 ml/min oraz 150 mg co 72 h dla ≤29 ml/min; bez silnego inhibitora CYP3A4 lub z fozamprenawirem/typranawirem dostosowanie nie jest konieczne. Zaburzenia czynności wątroby: marawirok jest metabolizowany i eliminowany przede wszystkim przez wątrobę. Cmax i AUClast były wyższe odpowiednio o 11% i 25% przy lekkich zaburzeniach (klasa A wg Child-Pugh) oraz o 32% i 46% przy umiarkowanych (klasa B) w porównaniu z prawidłową czynnością wątroby. Farmakokinetyki nie badano u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ostrożność zalecana u pacjentów z wcześniejszą dysfunkcją wątroby lub współzakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Szczególne grupy: nie określono farmakokinetyki u dzieci w wieku poniżej 2 lat. W analizie populacyjnej (wiek 16–65 lat) nie stwierdzono wpływu wieku na wyniki. Nie obserwowano znamiennych różnic między osobami rasy białej, Azjatami i osobami rasy czarnej ani różnic zależnych od płci. Farmakogenomika: farmakokinetyka zależy od aktywności i ekspresji CYP3A5; u osób z czynnym CYP3A5 (allel CYP3A5*1) ekspozycja jest mniejsza niż u osób z upośledzoną aktywnością CYP3A5. Wpływu genotypu CYP3A5 na ekspozycję nie uważa się jednak za klinicznie istotny i nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od genotypu CYP3A5, rasy ani pochodzenia etnicznego.