Marybawir

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym; kod ATC: J05AX10. Mechanizm: maribawir jest konkurencyjnym inhibitorem kinazy białkowej UL97. Hamowanie UL97 zachodzi w fazie replikacji wirusowego DNA – poprzez konkurencyjne blokowanie wiązania ATP z miejscem wiązania ATP kinazy serynowo-treoninowej UL97, bez wpływu na dojrzewanie konkatemeru, znosi aktywność fosfotransferazy, hamując replikację i dojrzewanie DNA CMV, enkapsydację DNA CMV oraz wydostawanie się DNA CMV z jądra komórkowego. Aktywność przeciwwirusowa: hamuje replikację ludzkiego CMV w testach redukcji namnażania wirusa, hybrydyzacji DNA i redukcji łysinek w ludzkich liniach komórkowych fibroblastów płuc (MRC-5), embrionalnych komórkach nerek (HEK) i fibroblastach napletka (MRHF). Wartości EC50 mieściły się w zakresie 0,03–2,2 µM w zależności od linii komórkowej i punktu końcowego. Wobec izolatów klinicznych mediany EC50 wynosiły 0,1 μM (test hybrydyzacji DNA) i 0,28 μM (test redukcji łysinek). Nie stwierdzono istotnej różnicy EC50 dla czterech genotypów glikoproteiny B ludzkiego CMV (gB1, gB2, gB3, gB4). Działanie skojarzone: w warunkach in vitro w skojarzeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi obserwowano silny antagonizm z gancyklowirem; nie stwierdzono antagonizmu w skojarzeniu z cydofowirem, foskarnetem i letermowirem. Selektywność wobec polimerazy: maribawir nie wpływa na polimerazę DNA kodowaną przez UL54, która przy pewnych mutacjach warunkuje oporność na gancyklowir/walgancyklowir, foskarnet lub cydofowir.

Leczenie zakażenia i (lub) choroby wywołanej wirusem cytomegalii (CMV), niereagującej – z opornością lub bez – na jedną lub więcej wcześniejszych terapii, w tym gancyklowir, walgancyklowir, cydofowir lub foskarnet, u dorosłych po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT) lub przeszczepieniu narządu litego (SOT).

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w opiece nad pacjentami po przeszczepieniu narządu litego lub krwiotwórczych komórek macierzystych. Dawka standardowa u dorosłych: 400 mg (dwie tabletki 200 mg) dwa razy na dobę, tj. 800 mg/dobę, przez 8 tygodni. Czas leczenia można indywidualnie modyfikować w zależności od obrazu klinicznego. Modyfikacja przy induktorach CYP3A: jeśli nie da się uniknąć jednoczesnego stosowania z innymi silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. karbamazepiną, efawirenzem, fenobarbitalem, fenytoiną), dawkę zwiększa się do 1200 mg dwa razy na dobę. Pominięcie dawki: przy pominiętej dawce, gdy do kolejnej pozostają ≤3 godziny, opuszcza się pominiętą dawkę i kontynuuje wg normalnego harmonogramu. Nie należy podwajać kolejnej dawki ani przyjmować dawki większej niż przepisana. Szczególne grupy: powyżej 65 lat modyfikacja dawki nie jest konieczna. Nie wymaga korekty dawki przy łagodnych, umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach czynności nerek. Nie badano stosowania w schyłkowej niewydolności nerek, w tym u dializowanych; korekty dawki u dializowanych nie przewiduje się ze względu na silne wiązanie maribawiru z białkami osocza. Nie wymaga korekty przy łagodnych (Child-Pugh A) lub umiarkowanych (Child-Pugh B) zaburzeniach czynności wątroby. W ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (Child-Pugh C) brak badań i nie wiadomo, czy ekspozycja znacząco nie wzrośnie – zaleca się ostrożność. Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności poniżej 18 lat – brak danych. Sposób podania: wyłącznie doustnie, niezależnie od posiłku. Tabletkę powlekaną można przyjmować w całości lub po rozkruszeniu, także przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub ustno-żołądkowy.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne stosowanie z gancyklowirem lub walgancyklowirem Ostrożnie: - możliwy brak eliminacji wiremii w trakcie i po leczeniu, z nawrotem zwykle w ciągu 4–8 tygodni po przerwaniu - ryzyko oporności krzyżowej na gancyklowir i walgancyklowir przy niektórych podstawieniach w pUL97 - konieczność monitorowania DNA CMV i mutacji oporności oraz przerwania leczenia po wykryciu mutacji oporności na maribawir - brak oczekiwanej skuteczności w zakażeniach CMV ośrodkowego układu nerwowego z uwagi na małe przenikanie do OUN - możliwość zwiększenia stężeń leków immunosupresyjnych będących substratami CYP3A/P-gp o wąskim marginesie terapeutycznym (takrolimus, cyklosporyna, sirolimus, ewerolimus), wymagających częstej kontroli stężeń

Maribawir jest metabolizowany głównie przez CYP3A; produkty lecznicze indukujące lub hamujące CYP3A wpływają na jego klirens. Induktory CYP3A: silne lub umiarkowane induktory CYP3A (ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, efawirenz, ziele dziurawca) znacznie obniżają stężenia maribawiru w osoczu, co może doprowadzić do zmniejszenia skuteczności. Nie zaleca się jednoczesnego podawania z silnymi induktorami CYP3A – ryfampicyną, ryfabutyną i zielem dziurawca. Odradzane jest również skojarzenie z nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy – newirapiną i etrawiryną – przy których zaleca się modyfikację dawki maribawiru do 1200 mg dwa razy na dobę. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania z innymi silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. karbamazepiną, efawirenzem, fenobarbitalem i fenytoiną), dawkę maribawiru należy zwiększyć do 1200 mg dwa razy na dobę. Inhibitory CYP3A: jednoczesne podawanie z inhibitorami CYP3A może zwiększać stężenie maribawiru w osoczu, jednak nie ma konieczności modyfikacji dawki. Dotyczy to m.in. klarytromycyny (oczekiwany wzrost stężenia maribawiru wskutek hamowania CYP3A, bez konieczności modyfikacji dawki), ketokonazolu (wzrost AUC maribawiru 1,53 wskutek hamowania CYP3A i P-gp, bez modyfikacji dawki), worykonazolu (oczekiwany wzrost stężenia maribawiru, bez modyfikacji dawki), diltiazemu (oczekiwany wzrost stężenia maribawiru, bez modyfikacji dawki) oraz inhibitorów proteazy podawanych z rytonawirem (atazanawir, darunawir, lopinawir; oczekiwany wzrost stężenia maribawiru wskutek hamowania CYP3A, bez modyfikacji dawki). Antagonizm przeciwwirusowy: jednoczesne stosowanie z walgancyklowirem i gancyklowirem jest przeciwwskazane. Maribawir może antagonizować przeciwwirusowe działanie gancyklowiru i walgancyklowiru poprzez hamowanie kinazy serynowo-treoninowej UL97 ludzkiego CMV, niezbędnej do aktywacji/fosforylacji tych leków. Substraty CYP1A2: maribawir pełnił funkcję induktora enzymu CYP1A2 w warunkach in vitro. Wobec braku danych klinicznych pozwalających wykluczyć indukcję CYP1A2 in vivo należy unikać jednoczesnego podawania z wrażliwymi substratami CYP1A2 o wąskim oknie terapeutycznym (np. tyzanidyną, teofiliną) ze względu na ryzyko ich nieskuteczności. Leki immunosupresyjne: maribawir zwiększa stężenie takrolimusu w osoczu. Przy jednoczesnym podawaniu takrolimusu, cyklosporyny, ewerolimusu lub sirolimusu należy często monitorować ich stężenia, zwłaszcza po rozpoczęciu i po odstawieniu maribawiru, i w razie potrzeby dostosować dawkę. Substraty P-gp: maribawir hamował aktywność transportera P-gp w warunkach in vitro w klinicznie istotnych stężeniach. W badaniu klinicznym zwiększał stężenie digoksyny w osoczu. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym podawaniu z wrażliwymi substratami P-gp (np. digoksyną, dabigatranem); należy obserwować stężenie digoksyny w surowicy, a w razie potrzeby zmniejszyć jej dawkę. Substraty BCRP: maribawir hamował aktywność transportera BCRP w warunkach in vitro w klinicznie istotnych stężeniach. Jednoczesne podawanie z wrażliwymi substratami BCRP, takimi jak rozuwastatyna, zwiększa ekspozycję na nie i może prowadzić do działań niepożądanych. Zaleca się ścisłe monitorowanie pod kątem zdarzeń związanych z rozuwastatyną, zwłaszcza występowania miopatii i rabdomiolizy. Substraty OAT3: maribawir hamuje aktywność OAT3 in vitro, przez co może wystąpić zwiększone stężenie w osoczu leków transportowanych przez OAT3 (np. cyprofloksacyny, imipenemu i cylastatyny). Substraty MATE1: maribawir hamuje aktywność MATE1 in vitro; brak danych klinicznych, czy skojarzenie z wrażliwymi substratami MATE1 (np. metforminą) może prowadzić do istotnych klinicznie interakcji. Bez konieczności modyfikacji dawki pozostają skojarzenia z lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy, famotydyną, pantoprazolem oraz omeprazolem; midazolamem; warfaryną; doustnymi steroidowymi środkami antykoncepcyjnymi; dolutegrawirem; nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (tenofowir, abakawir, lamiwudyna, emtrycytabina) oraz statynami (atorwastatyna, fluwastatyna, simwastatyna). Uwaga ogólna: jeżeli dawkę leku towarzyszącego zmodyfikowano w związku z leczeniem maribawirem, po jego zakończeniu dawkę należy ponownie skorygować.

Bardzo często: zaburzenia smaku (46%), nudności (21%), biegunka (19%), wymioty (14%) i zmęczenie (12%). Zaburzenia smaku obejmują brak smaku, zaburzenia smaku, osłabiony smak i zmieniony smak; wystąpiły u 46% pacjentów. Zdarzenia te rzadko prowadziły do przerwania leczenia (0,9%) i u większości pacjentów ustępowały w trakcie leczenia (37%) lub w ciągu mediany 7 dni (95% CI: 4–8 dni) po przerwaniu leczenia. Często: zmniejszenie apetytu; zwiększenie poziomu leków immunosupresyjnych, zmniejszenie masy ciała. Zwiększenie poziomu leku immunosupresyjnego wystąpiło u 9% pacjentów; dotyczy leków immunosupresyjnych będących substratami CYP3A i/lub P-gp o wąskim zakresie terapeutycznym, w tym takrolimusu, cyklosporyny, sirolimusu i ewerolimusu. Ciężkie działania niepożądane: biegunka (2%) oraz nudności, zmniejszenie masy ciała, zmęczenie, zwiększenie stężenia leków immunosupresyjnych i wymioty.

Brak danych o stosowaniu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie zalecany w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Nie przewiduje się wpływu na stężenia w osoczu ogólnoustrojowo działających doustnych sterydowych środków antykoncepcyjnych. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy maribawir lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego; nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. W trakcie leczenia należy przerwać karmienie piersią. Płodność: nie prowadzono badań płodności u ludzi. W połączonym badaniu płodności oraz rozwoju zarodka i płodu u szczurów nie wykazano wpływu na płodność ani zdolności reprodukcyjne, jednak po dawkach ≥100 mg/kg mc./dobę (<1-krotność ekspozycji u ludzi przy zalecanej dawce) obserwowano zmniejszenie prędkości plemników poruszających się w linii prostej. W badaniach nieklinicznych u szczurów i małp nie stwierdzono wpływu na narządy rozrodcze samców i samic.

Brak wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym szybko się wchłania, osiągając maksymalne stężenia w osoczu w ciągu 1,0–3,0 h. Ekspozycja zwiększa się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki. Stan stacjonarny osiągany w ciągu 2 dni; współczynnik akumulacji 1,47 dla AUC i 1,37 dla Cmin. Na ekspozycję nie wpływają: rozkruszenie tabletki, podanie rozkruszonej tabletki przez zgłębnik nosowo-żołądkowy/ustno-żołądkowy ani jednoczesne podanie z inhibitorami pompy protonowej, antagonistami receptora H2 lub lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy. Pokarm: posiłek wysokotłuszczowy i wysokokaloryczny nie zmienia całkowitej ekspozycji (AUC), obniża Cmax o 28%, co nie jest klinicznie istotne. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ok. 24,9 l; wiązanie z białkami osocza in vitro 98,0% (zakres 0,05–200 μg/ml). Przenika przez barierę krew-mózg, ale penetracja do OUN jest niska w porównaniu ze stężeniami w osoczu. Substrat transporterów P-gp, BCRP i OCT1; hamowanie tych transporterów nie wpływa istotnie klinicznie na stężenia w osoczu. Metabolizm: eliminowany głównie na drodze metabolizmu wątrobowego z udziałem CYP3A4 (główny szlak, frakcja metabolizowana co najmniej 35%) i drugorzędnie CYP1A2 (nie więcej niż 25%). Główny metabolit powstaje w wyniku N-dealkilacji grupy izopropylowej, uznawany za nieaktywny farmakologicznie; współczynnik metaboliczny w osoczu 0,15–0,20. W glukuronidacji uczestniczą UGT1A1, UGT1A3, UGT2B7 i prawdopodobnie UGT1A9, jednak jej udział w całkowitym klirensie jest niewielki. Eliminacja: okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 4,3 h, klirens doustny ok. 2,67 l/h u pacjentów po przeszczepieniu. Po podaniu znakowanej dawki w moczu wykrywano ok. 61%, a w kale ok. 14% radioaktywności, głównie w postaci nieaktywnego metabolitu; wydalanie w postaci niezmienionej z moczem jest minimalne. Zaburzenia czynności nerek: brak klinicznie istotnego wpływu łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeń (klirens kreatyniny 12–70 ml/min) na parametry farmakokinetyczne po dawce 400 mg; różnica względem prawidłowej czynności nerek <9%. Ze względu na silne wiązanie z białkami osocza usunięcie w hemodializie lub dializie otrzewnowej w znacznym stopniu jest mało prawdopodobne. Zaburzenia czynności wątroby: brak klinicznie istotnego wpływu umiarkowanych zaburzeń (klasa B Child-Pugh, 7–9 pkt) po dawce 200 mg; AUC i Cmax wyższe odpowiednio o 26% i 35% względem osób zdrowych. Nie wiadomo, czy przy ciężkich zaburzeniach czynności wątroby dochodzi do zwiększenia ekspozycji ustrojowej. Inne populacje: wiek (18–79 lat), płeć, rasa, pochodzenie etniczne oraz masa ciała (36–141 kg) nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę. Rodzaj przeszczepu (HSCT vs SOT), typ SOT (wątroba, płuca, nerki, serce) ani obecność GvHD w przewodzie pokarmowym nie wpływają istotnie klinicznie na farmakokinetykę.