Medazepam

Długo działająca pochodna 1,4-benzodiazepiny; właściwości zbliżone do diazepamu. Wpływa na liczne struktury OUN, głównie układ limbiczny i podwzgórze, odpowiedzialne za regulację czynności emocjonalnych. Nasila hamujące działanie neuronów GABA-ergicznych w korze mózgowej, hipokampie, móżdżku, wzgórzu i podwzgórzu. Mechanizm receptorowy: istnieją swoiste benzodiazepinowe miejsca wiązania (błonowe struktury białkowe) powiązane z kompleksem receptora GABA-A i kanału chlorkowego. Zmienia „czułość” receptora GABA-ergicznego, zwiększając jego powinowactwo do endogennego neuroprzekaźnika hamującego – kwasu gamma-aminomasłowego (GABA). Aktywacja receptora benzodiazepinowego/GABA-A zwiększa napływ jonów chlorkowych do wnętrza neuronu przez kanał chlorkowy, prowadząc do hiperpolaryzacji błony komórkowej i zahamowania czynności neuronów. Profil kliniczny działania: przeciwlękowe, umiarkowane rozluźnienie napięcia mięśni szkieletowych; słabe działanie nasenne i przeciwdrgawkowe.

Doraźnie i krótkotrwale w stanach lękowych różnego pochodzenia, zwłaszcza w przebiegu nerwic, w szczególności nerwic narządowych; w stanach wzmożonego napięcia psychicznego i pobudzenia.

Dobierane indywidualnie; dawkowanie i czas leczenia ustala się indywidualnie dla każdego pacjenta. Dorośli: w stanach lękowych oraz w stanach wzmożonego napięcia i pobudzenia zwykle 10–30 mg/dobę w 2 lub 3 dawkach podzielonych. W razie potrzeby dawkę można zwiększać stopniowo, rozpoczynając od zwiększenia dawki wieczornej. Maks. do 60 mg/dobę. Zaleca się stosowanie najmniejszych skutecznych dawek do opanowania objawów lęku, zwiększając je stopniowo. Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby: ostrożnie; może być konieczne zmniejszenie dawki, ustalanej indywidualnie w zależności od stopnia niewydolności narządu. Podeszły wiek: możliwie najmniejsza skuteczna dawka. Dzieci: nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności poniżej 18 lat. Droga podania: doustnie, przed posiłkiem, popijając niewielką ilością wody. Odstawianie: nie odstawiać nagle – zawsze stopniowe zmniejszanie dawki.

Metabolizm zależny od cytochromu P450, głównie CYP3A. Leki modyfikujące aktywność tych enzymów zmieniają działanie medazepamu. Interakcje farmakokinetyczne: inhibitory cytochromu P450 (cymetydyna, disulfiram, fluwoksamina, fluoksetyna, omeprazol, erytromycyna, ketokonazol) hamują biotransformację medazepamu i innych benzodiazepin, nasilając ich działanie. Induktory (ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina) przyspieszają biotransformację i mogą osłabiać działanie. Doustne środki antykoncepcyjne przyspieszają metabolizm medazepamu, co może osłabiać jego działanie. Interakcje farmakodynamiczne: nasilenie działania uspokajającego oraz wpływu na oddychanie i parametry hemodynamiczne przy łącznym stosowaniu z lekami hamującymi OUN – neuroleptykami, lekami przeciwpsychotycznymi, przeciwlękowymi/uspokajającymi, przeciwdepresyjnymi, nasennymi, przeciwpadaczkowymi, narkotycznymi lekami przeciwbólowymi, znieczulającymi i środkami do znieczulenia ogólnego, przeciwhistaminowymi o działaniu uspokajającym oraz zwiotczającymi mięśnie szkieletowe. Narkotyczne leki przeciwbólowe mogą nasilać euforię, sprzyjając szybszemu uzależnieniu psychicznemu. Opioidy: skojarzenie z opioidami zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu w mechanizmie sumującego się hamowania OUN; dawkę i czas jednoczesnego stosowania należy ograniczyć. Alkohol nasila hamujący wpływ medazepamu na OUN; w trakcie leczenia należy go unikać.

Liczba i nasilenie zależą od indywidualnej wrażliwości oraz wielkości dawki; konieczność odstawienia z powodu ciężkich działań niepożądanych zdarza się rzadko. Często: senność, spowolnienie reakcji, ból i zawroty głowy, stany splątania i dezorientacji, ataksja. Niezbyt często: nudności, dolegliwości żołądkowe, uczucie suchości w jamie ustnej; drżenie mięśni, osłabienie siły mięśniowej; zaburzenia miesiączkowania, ginekomastia; alergiczne reakcje skórne – wysypka, świąd, pokrzywka; nietrzymanie lub zatrzymanie moczu. Rzadko: zaburzenia w składzie morfologicznym krwi (agranulocytoza); reakcje paradoksalne – niepokój psychoruchowy, bezsenność, zwiększona pobudliwość i agresywność, drżenie mięśniowe, drgawki, uzależnienie psychiczne; zespół odstawienia po nagłym przerwaniu stosowania; podczas leczenia może ujawnić się wcześniej istniejąca, niezdiagnozowana depresja; dyzartria z mową zamazaną i nieprawidłowym wymawianiem, zaburzenia pamięci, zaburzenia libido; zaburzenia widzenia (niewyraźne, podwójne widzenie), podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe; zaburzenia oddechowe; zaburzenia czynności wątroby z wystąpieniem żółtaczki. Bardzo rzadko: reakcje anafilaktyczne; dystonia, zmęczenie, zaburzenia motoryki, objawy depersonalizacji; ogólne osłabienie, omdlenia. Częstość nieznana: hiperprolaktynemia; brak apetytu; nieznaczne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi. Ryzyko uzależnienia jest większe u pacjentów nadużywających alkoholu lub leków. Ataksja i inne działania najczęściej występują po spożyciu alkoholu, u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów z chorobami psychicznymi. Objawy ze strony układu nerwowego występują najczęściej na początku leczenia i z reguły ustępują w czasie dalszej kuracji; w razie ich nasilenia zmniejszenie dawki zwykle redukuje nasilenie i częstość ich występowania.

Dane przedkliniczne i epidemiologiczne wskazują na teratogenne działanie medazepamu. Stosowanie w ciąży, szczególnie w I i III trymestrze, dopuszczalne tylko przy bezwzględnej konieczności u matki, gdy zastosowanie bezpieczniejszego odpowiednika jest niemożliwe lub przeciwwskazane. Podanie w ostatnim trymestrze lub okresie okołoporodowym może wywołać u płodu i noworodka obniżenie temperatury ciała, spadek ciśnienia krwi, zaburzenia rytmu serca, zaburzenia oddychania oraz osłabienie odruchu ssania. Przewlekłe przyjmowanie benzodiazepin w późnym okresie ciąży prowadzi do rozwoju uzależnienia fizycznego u dziecka oraz grozi wystąpieniem objawów zespołu odstawiennego po urodzeniu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny zgłosić się do lekarza w razie planowania ciąży lub jej podejrzenia. Laktacja: przeciwwskazany – karmienie piersią w trakcie terapii jest przeciwwskazane; przy konieczności podania leku matce karmiącej należy zaprzestać karmienia piersią.

Może ograniczać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych z powodu prawdopodobieństwa wystąpienia senności, niepamięci oraz zaburzeń czujności. W okresie terapii nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. Ryzyko zaburzeń czujności może być zwiększone przy niewystarczającym czasie trwania snu.

Wchłanianie: po podaniu doustnym dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Przenika przez barierę krew–płyn mózgowo-rdzeniowy oraz przez łożysko. Metabolizm: szybka przemiana wątrobowa do czynnych metabolitów o długim czasie działania – diazepamu i desmetylodiazepamu. Długo działająca benzodiazepina o właściwościach zbliżonych do diazepamu. Eliminacja: wydalany głównie z moczem.